Anda di halaman 1dari 5

PROCALCITONIN PADA SEPSIS PENDAHULUAN Sepsis didefinisikan sebagai respon sistemik tubuh terhadap infeksi.

Infeksi yang disebabkan mikroorganisme atau germ (umumnya bakteri) masuk dalam tubuh, dan terbatas di bagian tubuh (misal: abses gigi) atau menyebar keseluruh peredaran darah (disebut septikemia) atau keracunan darah. (1,2) Semua orang dapat berisiko sepsis karena infeksi ringan (misal influenza, infeksi saluran kencing, gastroenteritis dll). Sepsis dapat terjadi pula pada orang termuda (bayi premature) atau orang tua, sistem kekebalan (system immune) lemah (compromised), pengobatan kemoterapi, steroid untuk keadaan peradangan (inflamasi), mempunyai kebiasaan peminum alkohol atau obat, mendapat pengobatan atau pemeriksaan (kateter iv, tirisan/drain luka, kateter kemih (urin), kemudahan menderita sepsis karena faktor genetik. Sepsis sering terjadi di rumah sakit sebab kemajuan teknik kedokteran berkaitan dengan pengobatan. Jumlah penderita tua atau lemah dan penderita dengan penyakit lain yang menyertai kanker dan memerlukan pengobatan. Pemakaian antibiotika yang luas, yang mengakibatkan pertumbuhan mikroorganisme yang menjadi rentan (resisten) obat.(1) Sepsis dibedakan atas tiga bentuk yaitu: 1. Sepsis tanpa penyulit (komplikasi) yaitu sepsis akibat influenza atau infeksi virus lain, gastroenteritis biasanya penderita tidak perlu rawat inap. 2. Sepsis berat, perkiraan 750.000 perorang menderita sepsis berat di Amerika utara tiap tahun, hampir sama di Eropa. Semua memerlukan perawatan di rumah sakit. Sepsis berat bila terdapat gabungan dengan satu atau lebih organ penting (vital) misal jantung, paru, ginjal atau hati (kematian sekitar 30 sampai 35%). 3. Renjatan sepsis (Shock). Terjadi renjatan sepsis bila komplikasi dengan tekanan darah tinggi tidak tanggap terhadap pengobatan standar (pemberian cairan) dan menyebabkan masalah dari organ vitalnya. Sehingga tubuh tidak cukup menerima oksigen, penderita perlu perawatan intensif, kematian mencapai 50%. Diagnosis infeksi bakteri pada penderita berpenyakit kritis masih sulit, karena keadaan non infeksi lain yang dapat menurunkan tanggap inflamasi (contohnya: trauma, pembedahan besar dan luka bakar). Parameter klinis dan laboratorium yang lazimnya (konvensional) untuk diagnosis infeksi kurang sensitif dan spesifik padahal diagnosis harus sejalan dengan parameter biologis. Selama beberapa tahun terakhir pada banyak literatur, beberapa petanda pemeriksaan telah diuji sebagai suatu tanda yang sesuai dengan infeksi dan sepsis, tetapi tidak satupun petunjuk (indikator) yang dapat menentukan infeksi bakteri akut atau proses inflamasi bukan karena infeksi. Indikator itu di antaranya C-reactive protein, Procalcitonin(PCT), Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10,dan Tumor Necrosis Factor. Di antara beberapa parameter tersebut, yang paling bermakna dalam menggambarkan perburukan penyakit, syok septic dan gagal multi organ adalah IL-6, IL-8 dan PCT. (1,2,3) Sejak awal tahun 1990-an procalcitonin (PCT) pertama kali digambarkan sebagai tanda spesifik infeksi bakteri. Kepekatan serum procalcitonin meningkat saat inflamasi sistemik, khususnya ketika hal tersebut disebabkan oleh infeksi bakteri. Procalcitonin ialah prohormon calcitonin, kadarnya meningkat saat sepsis dan sudah dikenali sebagai petanda penyakit infeksi sebab penyakit berat. Kepekatan PCT dapat mencapai 1000 ng/ml saat sepsis berat dan syok sepsis. Namun demikian, sumber asal PCT selama sepsis belum jelas, apakah nilai kadar PCT dapat membedakan antara penyakit infeksi dan non infeksi. Pada keadaan fisiologis, kadar procalcitonin rendah bahkan tidak terdapati (dalam ng/ml), tetapi akan meningkat bila terjadi bakteremia atau fungimia yang timbul sesuai dengan berat infeksi. Tetapi pada temuan beberapa peneliti peningkatan procalcitonin terdapat juga pada keadaan bukan infeksi, selain itu juga merupakan pengukuran yang lebih sensitif dibandingkan dengan beberapa uji laboratorik lain. Misalnya laju endap darah (LED), perhitungan lekosit dan C reactive protein sebagai sarana bantu diagnosis sepsis bakteri . Pada telaah pustaka ini akan dibahas manfaat procalcitonin dan pemeriksaan untuk kepentingan diagnostik penyakit.(1,3) SINTESIS DAN STRUKTUR BIOKIMIAWI Procalcitonin (PCT) adalah peptide yang terdiri dari 116 asam amino protein. PCT secara enzimatis didegradasi menadi peptide berat molekul rendah dengan produk akhir terdiri dari 32 asam amino dan disebut Calcitonin. Sintesis PCT diatur oleh gen Calc-1 terletak pada kromosom 11. Pada individu sehat produksi PCT dan kemudian calcitonin terjadi dalam sel-C tiroid. Dalam kondisi inflamasi sistemik, yang memicu produksi mediator inflamasi di mana-mana termasuk PCT oleh sel nonneuroendocrine seluruh tubuh. Induksi Calc-1 transkripsi dan ekspresi mRNA calcitonin telah ditunjukkan dalam jaringan ekstra-thyroidal, termasuk hati, ginjal, pankreas, adiposa dan sel darah putih. Stimulus untuk transkripsi gen dan sekresi PCT tampaknya baik secara langsung melalui racun mikroba dan secara tidak langsung melalui mediator inflamasi, seperti IL-1, IL-6 dan TNF. Dalam keadaan normal, PCT didegradasi dan tidak ada yang dilepaskan ke dalam aliran darah, oleh karena itu, tingkat PCT yang tidak terdeteksi ( <0,05 ng / ml) pada individu sehat. Namun, peningkatan yang signifikan pada konsentrasi plasma PCT telah terdeteksi selama infeksi berat dengan manifestasi sistemik. (1,4,5,6)

Molekul PCT sangat stabil baik dalam kondisi in vivo maupun in vitro,berbeda dengan waktu paruh calcitonin yang pendek (10 menit), PCT memiliki waktu paruh yang panjang yaitu 25 - 30 jam dalam serum. Salah satu keunggulan utama dari PCT dibandingkan dengan parameter lainnya adalah meningkat pada awal infeksi dan sangat spesifik yang dapat diamati 3-6 jam setelah terkena infeksi.(5,7) Di bawah kondisi metabolisme yang normal, hormon aktif calcitonin diproduksi dan disekresi pada sel C glandula thyroid,proses proteolitik spesifik intrasel dari prohormon PCT. Ekspresi CT mRNA hanya terjadi di sel neuroendokrin. Hormon ini memegang peranan penting pada jalur regulasi dari calcium dan fosfat dalam proses metabolisme tulang. (4) Berbeda dengan peran PCT dalam rangka endokrin, proses yang ada kemungkinan menjadi alternatif sintesis sehubungan dengan infeksi mikroba. Induktor untuk sintesis adalah sitokin inflamasi seperti IL-1 dan TNF- tetapi juga elemen membran atau dinding sel mikroba seperti LPS atau peptidoglycanes. Jalur ini pertama kali dideskripsikan oleh Mller dkk. 2001. Setelah induksi sepsis adalah mungkin untuk mendeteksi mRNA untuk PCT di semua jaringan diselidiki. Linscheid et al. 2004 menggambarkan mekanisme jalur biokimia dan situs sintesis PCT setelah infeksi bakteri. Mereka meneliti faktor-faktor yang mempengaruhi sintesis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam kasus infeksi bakteri dua mekanisme sintesis sedang bekerja. Pada awalnya sitokinpemeluk monosit distimulasi PCT dirilis dalam jumlah yang rendah (<2h). Sintesis ini dibatasi, tetapi memainkan peran penting dalam inisiasi sintesis PCT pada jaringan penyimpanan manusia. Ledakan PCT ini dimulai di seluruh jaringan penyimpanan (> 18h). jaringan parenkim adalah tipe yang paling umum jaringan dalam organisme manusia. Hal ini menjelaskan mengapa konsentrasi ekstrim PCT dapat dihasilkan (100,000 meningkat beberapa kali lipat dalam kontras dengan konsentrasi fisiologis). Ledakan PCT berlanjut terus selama stimulus untuk sintesis ada. Dalam percobaan tambahan itu dijelaskan mengapa PCT hanya disintesis selama bakteri tapi tidak di infeksi virus. Sel diinkubasi di satu sisi dengan IL- 1 dan di sisi lain dengan IL-1 dan INF-. (4) Hasil penelitian menunjukkan bahwa sel-sel diperlakukan dengan baik, sitokin tidak mensintesis PCT. Kesimpulannya adalah bahwa sel yang terinfeksi oleh virus dirilis INF-. Sitokin ini memiliki pengaruh langsung terhadap sintesis PCT. Temuan ini mengarah pada penjelasan fakta bahwa PCT merupakan alat yang sempurna untuk membedakan antara infeksi virus dan bakteri.(4) INDUKSI PLASMA PCT PCT diimbas (induksi) oleh endotoksin yang dihasilkan bakteri selama infeksi sistemik. Infeksi yang disebabkan protozoa, infeksi non-bakteri(virus), neoplasma dan penyakit autoimun tidak menginduksi PCT. Namun, selain infeksi bakteri, PCT juga meningkat pada karsinoma medullare tiroid, SCLC. Kadar PCT juga dapat meningkat pada gagal ginjal, trauma, interaksi farmakologik dan operasi. Kadar PCT muncul cepat dalam 2 jam setelah rangsangan, puncaknya setelah 12 sampai 48 jam dan secara perlahan menurun dalam 48 sampai 72 jam, sedangkan CRP tidak terdapat dalam 6 jam. Seperti halnya CRP, IL-6 juga tidak dapat membedakan secara jelas sumber inflamasi. Pada keadaan inflamasi akibat bakteri kadar PCT selalu > 2 ng/ml. Pada kasus akibat infeksi virus kadar PCT > 0,05 ng/ml tetapi biasanya < 1 ng/ml.(1,7) Pada percobaan orang sehat, yang diberi dosis rendah secara intravenus endotoksin Escherichia coli, setelah 1 jam injeksi ia merasa sakit. Kemudian dalam 1 sampai 2 jam demam dan berkembang menggigil, kaku dan mialgia dalam waktu 1 sampai 3 jam. PCT tidak dapat ditemukan dalam plasma pada 2 jam pertama, tetapi secara tetap tertemukan setelah 4 jam, meningkat tajam pada 6 jam dan tetap tinggi selama 8 sampai 24 jam. Kadar plasma TNF- meningkat secara tajam setelah 1 jam, puncaknya setelah 2 jam dan menurun ke garis dasar sesudah 6 jam. Kadar plasma IL-6 mencapai puncak pada 3 jam dan kembali ke garis dasar setelah 8 jam. Peningkatan plasma PCT terjadi secara singkat sesudah kadar sitokin mencapai puncak. Penelitian lain pada pemberian rhTNF- dan melphalan melalui isolasi perfusi tungkai menunjukkan hasil yang hampir sama, tetapi melphalan menunjukkan perubahan kecil. (1,8) Lebih lanjut, kadar IL-6 dan IL-8 meningkat sesudah perfusi rhTNF- dan mencapai puncak beberapa jam sesudah PCT. Dapat disimpulkan bahwa peningkatan kadar serum PCT secara langsung atau tidak langsung dibantu oleh sitokin rhTNF- dan rhIL-6. C-reactive protein dan Serum Amiloid A Protein (SAA) tanggap terhadap rangsangan yang sama walaupun lebih lambat.(1,8) FUNGSI Pola produksi procalcitonin tampak mirip dengan beberapa komponen tangga sitokin, dan petanda aktivasi imunitas seluler yang menunjukkan bahwa ini merupakan pereaksi fase akut. Kadar procalcitonin dalam serum yang ditemukan sangat berhubungan dengan keparahan infeksi bakteri dan SIRS. Infeksi yang terjadi terbatas di organ tunggal tanpa ada tanggapan reaksi inflamasi sistemik, kadar procalcitonin rendah atau sedang. Tampaknya proses inflammasi selain infeksi mendukung sekresi procalcitonin, tetapi menempati tangga sitokin yang terjadi pada sepsis dan proses inflamasi lain yang tidak diketahui.(2) IV.1 Procalcitonin penanda sepsis PCT menghambat prostaglandin dan sintesis tromboksan pada limfosit in vitro dan mengurangi hubungan

stimulasi LPS terhadap produksi TNF pada kultur whole blood. Menurut Whicher et al pemberian rekombinan human PCT terhadap sepsis pada tupai menghasilkan peningkatan mortalitas yang berbanding terbalik dengan pemberian netralisasi antibodi. Kemungkinan PCT peran dalam fisiologi sepsis yang didukung oleh untaian (sequensing homolog) antara PCT dan sitokin seperti TNF, IL-6 dan granulocyte colony-stimulating factor. PCT merupakan petanda diagnostik infeksi bakteri. (9,10, 11) PCT tingkat rendah biasanya disebabkan infeksi virus, gangguan peradangan kronis atau proses autoimun. tingkat PCT pada sepsis pada umumnya lebih besar dari 1-2 ng / mL dan sering mencapai nilai antara 10 dan 100 ng / mL, atau jauh lebih tinggi dalam kasus-kasus individu, sehingga memungkinkan diferensiasi diagnostik antara berbagai kondisi klinis dan infeksi bakteri berat.(5, 10, 11) Kadar PCT dapat menurun bila ada tanggapan terapi antibiotika. Mengikuti kerja terdahulu kelompok Assicot, data lain yang dipublikasikan mendukung catatan bahwa kadar serum PCT secara dramatis memuncak di penderita yang terinfeksi bakteri dan malaria, sedangkan pada sepsis akibat jamur hasilnya kurang meyakinkan. Namun demikian, ada juga laporan lain yang menyatakan sedikit atau tidak adanya peningkatan PCT pada penderita dengan penyebaran sepsis akibat jamur. Berbeda dengan infeksi bakteri dan parasit, peningkatan PCT yang ringan terlihat pada infeksi virus. Kadar serum PCT dapat dikatakan sebagai suatu tanda untuk membedakan antara sepsis virus dan sepsis bakteri, khususnya di penderita dengan meningitis. Didasari data yang telah dipublikasikan, terbukti bahwa baik infeksi bakteri maupun virus disertai dengan SIRS berkaitan dengan kadar PCT yang tinggi dibandingkan dengan infeksi virus dan infeksi bakteri yang bersifat lokal. Namun demikian, penderita yang mengalami infeksi lokal tanpa tanggap sistemik tidak menampakkan kadar serum PCT yang tinggi. Sebagai pembanding, penderita yang tidak mengalami perkembangan tanda Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) seperti penderita lanjut usia atau penderita malgizi (malnustrisi) kemungkinan tidak menurunkan tanggap PCT yang bermakna, meskipun hal ini belum diuji. Ada juga data yang menunjukkan pada pengamatan bahwa puncak PCT lebih tinggi di meningitis bakteri positif Gram dari pada negatif Gram. Procalcitonin dibandingkan dengan petanda inflamasi lain Pada beberapa kajian dinyatakan bahwa PCT lebih sensitif dan spesifik untuk diagnosis infeksi dibandingkan dengan C reactive protein, IL-6 dan IL-8 pada berbagai situasi klinis.OConnor et al meneliti penderita dewasa yang dirawat di unit perawatan intensif dengan suatu prediksi lama perawatan lebih 24 jam dan dibagi menurut diagnosisnya: tanpa infeksi (SIRS dan infeksi), SIRS dan tanpa infeksi, sepsis, sepsis berat, dan syok sepsis. Pada penghalangan (cut off) 1,0 ng/ml, kadar PCT secara bermakna meningkat di penderita dengan sepsis, sepsis berat dan syok sepsis dibandingkan dengan penderita tanpa SIRS atau infeksi. PCT merupakan variabel uji laboratorium yang paling tepat betul untuk diagnosis infeksi dengan sensitifitas 89%, spesifisitas 94%, nilai peramalan negatif 90% dan nilai peramalan positif 94%. Penurunan yang lambat atau tidak adanya penurunan kadar PCT selama 48 jam sesudah rawat inap berkaitan dengan hasil pemeriksaan yang buruk. Pada kasus dengan kematian, kadar serum PCT tidak pernah < 1,1 ng/ml. Namun demikian, jelas bahwa SIRS oleh sebab apapun, berhubungan dengan peningkatan kadar PCT yang berkaitan dengan keparahan tanggapan sistemik(13, 14, 15). Pemeriksaan serum procalcitonin PCT diukur pada serum dengan menggunakan pemeriksaan imunoluminometrik. Pemeriksaan menggunakan dua antibodi monoklonal antigenspesifik, satu diarahkan ke calcitonin (menggunakan label luminescence) dan lainnya ke katacalcin. Batas untuk mengetahui pemeriksaan adalah 0,1 ng/ml dan koefisien variasinya 5 sampai 10% dengan rentang 1 sampai 1000 ng/ml. Pemeriksaan juga tidak dipengaruhi antibiotika, sedatif dan agen vasoaktif yang secara umum digunakan di dalam unit perawatan intensif.(2) Pengukuran dapat menggunakan kit yang dibuat untuk Roche Elecsys. Pengukuran ini menggunakan Imuneassay electrochemiluminescence sandwich 2 langkah 2 tempat (ECLIA) menggunakan biotin yang ditandai oleh antibodi PCT-spesifik dan antibodi monoklonal PCT spesifik yang ditandai oleh kompleks ruthenium. (16) Sampel (30 L) diinkubasi pada suhu 37oC dengan biotin dan ruthenium yang ditandai dengan antibodi antiPCT untuk membentuk kompleks sandwich. Pada inkubasi kedua, streptavidin-coated Samicroparticles ditambahkan oleh yang mengkikat kompleks dengan interaksi biotin-streptavidin. Camapuran reaksi diaspirasi pada cell yang diukur dimana mikropartikelnya ditangkap secara magnetis ke permukaan elektroda. Substansi yang tidak berikatan dihilangkan dengan mencuci dan aplikasi listrik ke elektroda, chemiluminescence diinduksi saat terukur oleh sebuah photomultiplier. (16) Trauma mekanis menyebabkan peningkatan kadar PCT trauma, derajat yang tergantung pada beratnya cedera. Tingkat puncak pada 1-3 hari dan setelah itu menurun. konsentrasi yang tinggi beredar PCT selama 3 hari pertama setelah cedera membedakan antara pasien yang beresiko untuk SIRS, sepsis dan disfungsi beberapa organ pada awal dan program pasca-traumatik akhir .(9) IV.2 PCT untuk mengetahui efektifitas terapi Untuk mengatasi infeksi septik, Procalcitonin (PCT) kembali ke nilai di bawah 0,5 ng / mL, dengan waktu paruh 24 jam. Akibatnya, penentuan PCT secara in vitro yang dapat digunakan untuk memonitor program dan

prognosis mengancam kehidupan infeksi bakteri sistemik dan untuk menyesuaikan lebih efisiennya intervensi terapeutik. Misalnya telah ditunjukkan untuk pemantauan pasien dengan ventilator-associated pneumonia (VAP). ASPEK PRAKTIS PENENTUAN PCT DI LABORATORIUM Tingkat mutlak peningkatan konsentrasi PCT dengan peningkatan keparahan penyakit. Namun, sebagai ekspresi individual respon imun yang berbeda dan situasi klinis yang berbeda, fokus infeksi yang sama dapat dikaitkan dengan berbagai peningkatan konsentrasi individu dalam PCT.(2,4) Bahan sample: serum atau plasma Stabilitas in vitro:pada suhu kamar (mengalami penguraian/ dekomposisi setelah 24 jam 10 %), pada suhu -20o C stabil selama 1 bulan, pada keadaan beku atau cair, siklus 3 kali PCT sample menurun 3 %. Waktu paruh in vivo: kira-kira 24 jam Pengukuran PCT untuk memantau penderita: minimum satu kali sehari. Penafsiran (Interpretasi) PCT (pascabedah, bebas sepsis dan pasca-awal pengobatan antibiotika): bila 50% PCT menurun menunjukkan keberhasilan pengobatan, tetapi bila tetap atau kadar PCT meningkat tidak ada perubahan dengan pengobatan berarti penyakit memburuk. Penafsiran (Interpretasi) PCT sesudah pemantauan penyakit infeksi dengan risiko tinggi (pascatransplantasi atau politrauma): bukan komplikasi infeksi kadar PCT rendah atau menurun dari kadar yang tinggi (sesudah beberapa hari pascabedah). Bila kadar PCT tetap tinggi atau kadar PCT meningkat merupakan petunjuk ada komplikasi. (2,4) OConnor et al1 mendemonstrasikan bahwa pembekuan (freezing) dan pencairan (thawing cycles) tidak berpengaruh pada kepekatan PCT. Sesudah penyimpanan plasma selama 24 jam pada suhu ruang, akan kehilangan kepekatan PCT sampai 12,4% dan 6,3% pada suhu 4C. Untuk pemeriksaan ini hanya dibutuhkan 20 ul sampel serum atau plasma. Kepekatan PCT yang berasal sampel dari darah arteri atau vena tidak berbeda, paling baik menggunakan plasma EDTA. Sampel disimpan pada suhu ruang dan harus diperiksa dalam waktu 4 jam pasca pengumpulan. Penggunaan antikoagulan litium heparin akan menghasilkan perbedaan serum (7,6% ) lebih tinggi). Pada penelitian lain ketelitian yang baik ditemukan koefisien variasi (CV) antar pemeriksaan bervariasi antara 7,2% pada kepekatan serum PCT 1,2 ng/ml dan 3,2% pada kepekatan 52 ng/ml].(5) Diagnosis Infeksi bakteri sistemik/sepsis(17,18) SIRS, sepsis, sepsis berat dan syok septik dikategorikan berdasarkan kriteria konferensi konsensus American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. PCT <0,5 ng / ml infeksi sistemik (sepsis) tidak mungkin

infeksi bakteri mungkin Lokal Risiko rendah untuk perkembangan pada infeksi sistemik yang parah (sepsis berat) Perhatian: PCT tingkat di bawah 0,5 ng / ml tidak mengecualikan infeksi, karena infeksi lokal (tanpa tanda sistemik) dapat dikaitkan dengan tingkat rendah seperti itu. Juga jika pengukuran PCT dilakukan sangat awal setelah infeksi bakteri (biasanya <6 jam), nilai-nilai ini mungkin masih rendah. Dalam hal ini, PCT harus dinilai kembali 6-24 jam kemudian. Risiko rendah untuk perkembangan pada infeksi sistemik yang parah (sepsis berat). PCT> 0,5 dan <2 ng / ml infeksi sistemik (sepsis) adalah mungkin, tapi berbagai kondisi diketahui menginduksi PCT juga Risiko sedang untuk perkembangan pada infeksi sistemik yang berat (sepsis berat). Pasien harus dimonitor baik secara klinis dan dinilai kembali PCT dalam 6-24 jam. PCT> 2 dan <10 ng / ml infeksi sistemik (sepsis) adalah mungkin, kecuali penyebab lainnya sudah diketahui Risiko tinggi untuk perkembangan pada infeksi sistemik yang parah (sepsis berat) PCT> 10 ng / ml Penting respons inflamasi sistemik inflamasi, hampir secara eksklusif karena bakteri sepsis berat atau syok septik Tinggi kemungkinan sepsis parah atau septik syok Sepsis berat atau sepsis syok Pada pengamatan kepekatan PCT tidak dipengaruhi oleh haemoglobin, bilirubin ataupun trigliserida (kecuali pada kasus haemolisis berat). Kadar PCT kemungkinan juga meningkat selama 24 jam pertama kehidupan. Penderita dengan carcinoma C-cell tiroid dan sel kecil kanker paru juga dilaporkan mempunyai peningkatan kepekatan serum PCT. (2,10) Nilai optimal cut-off kisaran Procalcitonin (PCT) adalah variabel dan tergantung pada : * Pengaturan klinis (misalnya, darurat kamar, ICU, pasca-operasi atau trauma penderita) * Situs dan tingkat infeksi (misalnya, meningitis, infeksi perut)

* *

Implikasi

Co-morbiditas klinis diambil

(misalnya

(misalnya, diagnosis, prognosis,

pekerjaan

imunosupresi) antibiotik).