Anda di halaman 1dari 4

Agen Antihepatitis Beberapa obat efektif melawan HBV dan HCV tersedia saat ini (Tabel 49-6).

Pengobatan saat ini lebih menekan jumlah virus daripada kuratif dan tingginya prevalensi infeksi ini di seluruh dunia, dengan morbiditas dan mortalitas, mencerminkan kebutuhan kritis untuk terapi yang lebih baik.

Pengobatan Hepatitis B kronik Tujuan terapi HBV kronis adalah untuk mempertahankan penekanan replikasi HBV, sehingga memperlambat perkembangan penyakit hati, mencegah komplikasi (yaitu, sirosis, gagal hati, dan karsinoma hepatoseluler), dan penurunan kebutuhan transplantasi hati. Oleh karena itu, tujuan terapi antivirus pada pasien dengan HBV kronis adalah untuk menekan HBV DNA untuk tingkat tidak terdeteksi, serokonversi dari HBeAg (atau lebih jarang, HBsAg) dari positif ke negatif, dan penurunan tingkat transaminase hati. Tujuan akhir ini berkorelasi dengan perbaikan penyakit necroinflammatory, penurunan risiko karsinoma hepatoseluler dan sirosis, dan penurunan kebutuhan untuk transplantasi hati. Namun, karena terapi saat ini hanya menekan replikasi HBV daripada mengeradikasi virus, respon awal mungkin tidak akan bertahan lama. DNA rantai ganda sirkular (cccDNA) yang tetap berada dalam sel secara stabil menjadi reservoar bagi HBV sepanjang hidup sel dan mempunyai kemampuan untuk direaktivasi. Relaps lebih sering terjadi pada pasien dengan co-infeksi HBV dengan virus Hepatitis-D. Pada tahun 2008, tujuh obat telah diterima sebagai terapi untuk hepatitis B kronis di Amerika Serikat yaitu lima analog nukleoside/nukleotida oral (lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir, entecavir, telbivudine) dan dua jenis obat interferon injeksi (interferon alfa-2b, pegylated interferon alfa-2a). Penggunaan interferon telah digantikan oleh longacting pegylated interferon, karena dapat digunakan seminggu sekali. Secara umum, terapi dengan analog nukleosid/nukleotida mempunyai tingkat toleransi yang lebih baik dan memberikan tingkat respon yang lebih baik (walaupun lebih lambat); namun, respon tidak bertahan lama setelah penghentian terapi nukleosida / nukleotida, dan munculnya resistensi menjadi masalah baru. Agen oral dapat digunakan pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi, dan terapi pada kasus kronis.

Beberapa anti-HBV juag mempunyai aktivitas sebagai anti-HIV, misalnya lamivudine, adefovir dipivoxil, dan tenofovir. Emtricitabine, sebuah antiretroviral NRTI, dalam evaluasi klnis untuk pengobatan HBV. Oleh karena NRTI dapat digunakan pada pasien dengan co-infeksi dengan HBV dan HIV, adalah penting untuk menandai bahwa eksaserbasi akut hepatitis mungkin bisa timbul akibat pemutusan atau interupsi penggunaan obat ini. Adefovir Dipivoxil Meskipun pada awalnya dikembangkan sebagai pengobatan infeksi HIB, adefovir dipivoxil telah disetujui (pada dosis toxic rendah) sebagai pengobatan infeksi HBV. Adefovir dipivoxil merupakan prodrug diester dari adefovir, sebuah analog asiklik phosphonated adenine nucleotide. Obat ini difosforilasi oleh cellular kinase untuk menjadi metabolit difosfat aktif dan kemudian secara kompetitif menghambat DNA polimerasi HBV sehingga mengakibatkan pemutusan rantai setelah penggabungan ke dalam DNA virus. Adefovir aktif secara in vitro melawan berbagai DNA dan RNA virus, termasuk HBV, HIV dan herpes virus. Bioavailbilitas per oral adefovir dipivoxil 59% dan tidak dipengaruhi oleh makanan, obat ini secara cepat dan sempurna dihidrolisis menjadi senyawa asalnya oleh esterase usus dan darah. Protein binding obat rendah (< 5%). Waktu paruh intraseluler difosfat panjang, berkisar dari 5 hingga 18 jam. Hal ini memungkinkan pemberian dosis satu kali sehari. Eksresi Adefovir melalui kombinasi filtrasi glomerulus dan sekresi tubular secara aktif. Pada pasien dengan disfungsi ginjal perlu penyesuaian dosis. Namun, obat ini dapat diberikan pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi Dari semua obat oral, adefovir mungkin lebih lambat menekan jumlah HBV DNA dan paling mungkin untuk menginduksi serokonversi HbeAg. Meskipun kasus resistensi jarang terjadi pada tahun pertama terapi, namun dapat mencapai 30% pada akhir tahun ke empat. Adefovir-resistan rt233 HBV mutan dapat timbul secara alami. Tidak ada reaksi silang antara adefovir dan lamivudine. Adefovir dipivoxil ditoleransi dengan baik. Dose-dependent nefrotoksik telah diobeservasi pada uji klinis, ditandai dengan peningkatan serum kreatinin dan penurunan serum fosfor. Kondisi ini lebih umum terjadi pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan menerima obat dalam dosis tinggi (60 mg/d). Efek samping potensial lain adalah sakit kepala, diare, asthenia dan nyeri abdomen. Seperti agen NRTI lain, asidosis laktat dan steatosis hati dianggap sebagai resiko akibat disfungsi mitokondria. Tidak ada interaksi klinis obat-obatan. Asam pivalic, sebuah produk sampingan adefovir-dipivoxil, dapat mengesterifikasi karnitin bebas dan menyebabkan menurunnya level karnitin. Namun, tidak perlu untuk memberikan suplementasi karnitin pada pasien HBV yang diobati dengan dosis rendah (10 mg/d). Adefovir bersifat embriotoksik pada tikus yang diberi obat dosis tinggi dan genotoksik pada uji preklinis. Entecavir Entecavir adalah analog nukleosida guanosine oral yang secara kompetitif menghambat kerja fungsi DNA polimerase HBV, termasuk base priming, reverse transcriptase dari untai negatif, dan sintesis untai positif DNA HBV. Bioavaibilitas peroral

mencapai 100%, namun menurun dengan adanya makanan. Sehingga, entecavir diberikan pada perut kosong. Waktu paruh intrasel untuk mencapai senyawa fosforilasi aktif 15 jam. Obat dieksresikan melalui ginjal. Perbandingan dengan lamivudine menunjukan tingkat serkonversi HbeAg yang sama namun secara signifikan lebih tinggi menekan HBV DNA pada penggunaan entecavir, selain itu juga terjadi normalisasi level alanine aminotransferase dan perbaikan histologik pada hati. Entecavir tampaknya lebih sulit menimbulkan resistansi dibandingkan lamivudine. Meskipun pemilihan isolat resisten dengan mutasi S202G telah didokumentasikan selama terapi, resistensi klinis jarang (<1% pada usia 4 tahun). Juga, penurunan kerentanan terhadap entecavir mungkin berhubungan dengan resistensi lamivudine. Entecavir ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala, kelelahan, pusing, dan mual. Adenoma paru-paru dan karsinoma pada tikus, adenoma hati dan karsinoma pada tikus dan mencit, tumor pembuluh darah pada tikus, dan glioma otak dan fibromas kulit pada tikus telah diamati di berbagai eksposur. Co-administrasi entecavir dengan obat yang mengurangi fungsi ginjal atau bersaing untuk sekresi tubular aktif dapat meningkatkan konsentrasi serum baik entecavir atau obat co-administered. Lamivudine Lamivudine menghambat HBV DNA polimerase dan reverse transcriptase HIV dengan bersaing dengan trifosfat deoxycytidine untuk penggabungan ke dalam DNA virus, sehingga menimbulkan pemutusan rantai. Lamivudine mencapai 3-4 log penurunan replikasi virus pada kebanyakan pasien dan penekanan HBV DNA untuk tingkat tidak terdeteksi pada sekitar 44% pasien. Serokonversi HBeAg dari positif ke negatif terjadi pada sekitar 17% pasien dan tahan lama pada 3 tahun di sekitar 70% dari responden. Kelanjutan pengobatan selama 4-8 bulan setelah serokonversi dapat meningkatkan daya tahan respon. Respon pada pasien HBeAg-negatif awalnya tinggi tapi kurang tahan lama. Walaupun hasil lamivudine dalam penekanan virus yang cepat dan kuat, terapi penggunaan jangka panjang pada akhirnya harus dibatasi oleh munculnya isolat resistenlamivudine HBV (misalnya, L180M atau M204I / V), diperkirakan 15-30% pada 1 tahun dan 70% pada 5 tahun terapi. Resistensi dikaitkan dengan flare hepatitis dan penyakit hati yang progresif. Resistansi silang antara lamivudine dan emtricitabine atau entecavir mungkin terjadi, namun, Adefovir mempertahankan aktivitas terhadap strain lamivudine-tahan HBV. Dalam dosis yang digunakan untuk infeksi HBV, lamivudine memiliki profil keamanan yang sangat baik. Sakit kepala, mual, dan pusing yang langka. Koinfeksi dengan HIV dapat meningkatkan risiko pankreatitis. Tidak ada bukti toksisitas mitokondria telah dilaporkan. Telbivudine Telbivudine merupakan analog nukleosid timidin dengan aktivtas melawan DNA polimerasi HBV. Obat ini difosforilasi oleh kinase sel menjadi bentuk trifosfat aktif yang mempunyai waktu paruh hingga 14 jam. Senyawa yang terforforilasi tersebut secara kompetitif menghambat polimerasi DNA HBV, sehingga menganggu pengabungan pada DNA virus dan terjadi pemutusan rantai. Secara in vitro, obat ini tidak aktif melawan HIV-1.

Bioavaibilitas oral tidak dipengaruhi oleh makanan. Protein terikat pada plasma rendah (3%) dan distribusi obat luas. Waktu paruh hampir 15 jam dan ekresi obat melalui ginjal. Tidak diketahui metabolit dan interaksi dengan sistem CYP450 dan dengan obatobatan lainnya. Dalam uji coba perbandingan terhadap lamivudine pada pasien dengan infeksi HBV kronis, secara signifikan lebih banyak pasien yang menerima telbivudine mencapai titik akhir gabungan penekanan HBV DNA untuk kurang dari 5 salinan log / mL ditambah hilangnya HBeAg serum. Penurunan rata-rata di HBV DNA dari awal, proporsi dengan normalisasi ALT, serokonversi HBeAg dan semua yang lebih besar pada mereka yang menerima telbivudine. Biopsi hati dilakukan 1 tahun kemudian menunjukkan kurang jaringan parut. Namun, munculnya perlawanan, biasanya karena mutasi M204I, dapat terjadi pada sampai dengan 22% dengan jangka waktu terapi melebihi 1 tahun, dan dapat mengakibatkan peningkatan virologi. Pada uji klinis efek samping yang terjadi ringan seperti lelah, sakit kepala, nyeri abdomen, infeksi saluran napas atas, peningkatan level kreatinin fosfokinase, mual dan muntah. Potensi yang berhubungan dengan neuropati perifer sedang dalam tahap evaluasi. Seperti analog nukleosida lain, asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis mungkin dapat timbul selama terapi berlangsung atau setelah terapi dihentikan. Tenofovir Tenofovir, sebuah analog nukleotida adenosin yang digunakan sebagai agen antiretroviral, baru-baru ini mendapat lisensi sebagai pengobatan bagi pasien dengan infeksi HBV kronis. Tenofovir mempertahankan aktivitas terhadap isolat lamivudine-resisten dan entecavir-resisten tetapi aktivitas berkurang terhadap strain adefovir-resisten. Meskipun secara struktur mirip adefovir dipivoxil, uji komparatif baru-baru ini menunjukan respon yang lebih tinggi secara signifikan, yang ditandai dengan level serum HBV DNA kurang dari 400 kopi/mL, perbaikan histologi, pada pasien dengan infeksi kronis HBV yang menerima terapi tenofovir dibandingkan dengan adefovir dipivoxil. Munculnya kasus resistensi lebih jarang selama terapi dengan tenofovir dibandungkan dengan adefovir Agen dalam penelitian Senyawa dalam pengembangan klinis untuk pengobatan pasien dengan infeksi HBV termasuk nukleosida analog emtricitabine, clevudine, valtorcitabine, pradefovir, dan alamifovir, serta modulator imunologi thymosin alpha-1, agen yang memfasilitasi penyerapan oleh hati menggunakan konjugasi pada ligan, dan senyawa yang menginterferensi RNA