REFERAT PATOLOGI ANATOMI BLOK RESPIRATORY Adenokarsinoma

Disusun oleh : KELOMPOK D.1

Karina Adistiarini Dera Fakhrunnisa Gita Ika Irsatika Sukma Setya Nurjati Purindri Maharani S Bunga Wiharning S.P Saddam Husein S

G1A009010 G1A009020 G1A009030 G1A009040 G1A009050 G1A009060 G1A009070

KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONAL FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN PURWOKERTO 2011

BAB I PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG Adenokarsinoma merupakan kanker yang berasal dari jaringan kelenjar. Kanker merupakan penyakit penyebab kematian terbesar kedua di dunia. Dalam laporan yang dikeluarkan oleh The American Cancer Society pada tahun 2002, terdapat 1,3 juta penderita kanker baru di Amerika dan hampir 50% dari seluruh kasus mengalami kematian karena kanker 1. Data kejadian kanker di Indonesia menunjukkan bahwa terdapat 100 orang yang didiagnosis terkena kanker untuk setiap 100 ribu orang indonesia setiap tahunnya2. Sedangkan menurut Suvei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) tahun 2002, kanker merupakan penyebab kematian nomor tiga di Indonesia setelah penyakit jantung dan stroke 3 (Bryant, 2007). Pada sistem repirasi, adenokarsinoma yang sering ditemukan adalah adenokarsinoma paru dan adenokarsinoma bronkioalveolar. Adenokarsinoma paru tercatat terjadi sekitar 30%- 45% dan nampaknya akan terus mengalami peningkatan. Kasus adenokarsinoma paru biasanya terjadi pada organ paru dan lebih sering terjadi pada wanita daripada pada pria, dengan kecenderungan metastasis pada area awal di

sekitar nodus limfa dan otak. Penderita adenokarsinoma paru biasanya memiliki riwayat penyakit paru interstitial kronis, seperti skleroderma, penyakit reumatoid, sarkoidosis, pneumonitis interstitial, tuberkolosis, infeksi paru berulang atau penyakit paru yang disertai nekrosis. Hal ini menyebabkan adenokarsinoma sering disebut scar carcinoma (Bryant, 2007). Adenokarsinoma bronkioalveolar, yang merupakan sebuah subtipe adenokarsinoma paru dengan tingkat kejadian sekitar 2% - 4% dari total kejadian kanker paru, sering dikaitkan dengan beberapa penyakit paru yang berakibat pada fibrosis paru, seperti pneumonia, fibrosis fibrosis,

paru idiopatik, granulomata, asbestosis, alveolitis dengan

skleroderma, dan penyakit Hodgkin. Tempat terjadinya kanker ini masih 1

menjadi perdebatan, namun kemungkinan telah diperkecil antara populasi sel Clara atau pneumosit tipe II yang merambat

sepanjang alveolar septa (Bryant, 2007). Adenokarsinoma dapat menyerang paru, kolon, serviks, protat, vagina, pankreas, esofagus, payudara, abdomen, dan banyak organ-organ vital lainnya. Sering kali adenokarsinoma ini memiliki prognosis yang buruk. Karena itu, kami membuat referat ini untuk meningkatkan pemahaman mengenai Adenokarsinoma yang dikhawatirkan berbahaya. (Subramanian, 2007)

B. TUJUAN a. Tujuan Umum Tujuan dari pembuatan referat ini adalah untuk mengetahui dan memperdalam mengenai Adenokarsinoma. b. Tujuan Khusus 1. Memahami definisi Adenokarsinoma 2. Memahami epidemiologi Adenokarsinoma 3. Memahami etiologi Adenokarsinoma 4. Memahami patogenesis dan patofsiologis Adenokarsinoma 5. Memahami klasifikasi Adenokarsinoma 6. Memahami gambaran patologi anatomi Adenokarsinoma 7. Memahami penegakkan diagnosis Adenokarsinoma 8. Memahami terapi lama dan terapi baru Adenokarsinoma 9. Memahami komplikasi dari Adenokarsinoma 10. Memahami prognosis Adenokarsinoma

BAB II PEMBAHASAN

A. DEFINISI Adenokarsinoma adalah kanker yang berasal dari jaringan kelenjar. jaringan ini juga bagian dari kategori jaringan yang lebih besar dikenal sebagai epitel. Jaringan epitel termasuk, namun tidak terbatas pada, kulit, kelenjar dan berbagai jaringan lainnya yang melapisi rongga dan organ tubuh (Subramanian, 2007). Embryo epitel berasal dari ektoderm, endoderm dan mesoderm. Harus diklasifikasikan sebagai adenokarsinoma, sel-sel tidak selalu perlu menjadi bagian dari suatu kelenjar, asalkan mereka memiliki sifat sekresi (Subramanian, 2007). Bentuk karsinoma dapat terjadi dalam beberapa mamalia yang lebih tinggi, termasuk manusia. Yah adenocarcinoma dibedakan cenderung menyerupai jaringan kelenjar bahwa mereka berasal dari, sedangkan diferensiasi buruk tidak mungkin. Dengan pewarnaan sel-sel dari biopsi, ahli patologi akan menentukan apakah tumor merupakan adenokarsinoma atau beberapa jenis kanker lainnya (Subramanian, 2007). Adenokarsinoma dapat timbul dalam banyak jaringan tubuh karena sifat mana-mana kelenjar dalam tubuh. Meskipun setiap kelenjar mungkin tidak mensekresi substansi yang sama, selama ada fungsi eksokrin ke sel, itu dianggap kelenjar dan bentuk ganas yang karenanya bernama adenokarsinoma (Subramanian, 2007). Tumor kelenjar endokrin, seperti VIPoma, insulinoma sebuah, pheochromocytoma, dll, biasanya tidak disebut tumor neuroendokrin sebagai adenocarcinoma, tetapi, sering disebut. Jika jaringan kelenjar tidak normal, tapi jinak, dikatakan menjadi suatu adenoma (Subramanian, 2007). Adenoma jinak biasanya tidak menyerang jaringan lain dan jarang bermetastasis. adenocarcinoma ganas menyerang jaringan lain dan sering

bermetastasis diberikan cukup waktu untuk melakukannya (Subramanian, 2007). Istilah ini adenokarsinoma berasal dari makna 'adeno' 'mengenai kelenjar' dan 'karsinoma', yang menggambarkan suatu kanker yang dikembangkan dalam sel epitel (Subramanian, 2007).

B. EPIDEMIOLOGI Adenokarsinoma merupakan penyebab kematian terbesar kedua di dunia disebabkan oleh kanker. Dalam laporan yang dikeluarkan oleh The American Cancer Society pada tahun 2002, terdapat 1,3 juta penderita kanker baru di Amerika dan hampir 50 % dari seluruh kasus mengalami kematiaan karena kanker. Data kejadian kanker di Indonesia menunjukkan bahwa terdapat 100 orang yang terdiagnosis terkena kanker untuk setiap 100 ribu orang Indonesia pada setiap tahunnya. Berdasarkan Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) tahun 2002, kanker merupakan penyebab kematian nomor tiga di Indonesia setelah jantung dan stroke (Bryant, 2007). World Health Organization (WHO) tahun 2007 melaporkan bahwa insidens penyakit kanker di dunia mencapai 12 juta penduduk dengan PMR 13 %. Di negara maju seperti Amerika dan Inggris, kematian akibat kanker menduduki peringkat kedua setelah penyakit kardiovaskuler. Salah satu kanker yang menyebabkan kematian tertinggi di dunia adalah kanker paru. WHO World Report 2000 melaporkan, PMR kanker paru pada tahun 1999 di dunia 2,1%. Menurut WHO, Cause Spesific Death Rate (CSDR) kanker trakea, bronkus, dan paru di dunia 13,2 per 100.000 penduduk dengan PMR 2,3% (WHO, 2004).

C. ETIOLOGI Beberapa etiologi dari karsinoma paru adalah sebagai berikut. 1. Kebiasaan merokok Rokok selain sebagai inisiator juga merupakan promoter dan progresor,dan rokok diketahui mempunyai pengaruh terbesar

terjadinya kanker paru. Tidak hanya pada perokok aktif yang berisiko terhadap kanker paru, namun perokok pasif pun akan berisiko terkena kanker paru. Diperkirakan 25% kanker paru dari bukan perokok adalah berasal dari perokok pasif. Anak-anak yang terpapar asap rokok selama 25 tahun pada usia dewasa akan terkena risiko kanker paru dua kali lipat dibandingkan dengan yang tidak terpapar (Amin, 2009). 2. Bahan Berbahaya Industri Resiko kanker meningkat pada penderita asbestosis. Dapat terjadi peningkatan resiko pada asbestosis dengan kombinasi merokok. Laten period sebelum terjadinya kanker adalah selama 1030 tahun. Resiko asbestosis untuk terkena kanker paru adalah 5 kali lipat orang bukanperokok. Perokokberat yang terpajan asbestos memperlihatkan peningkatan risiko kanker paru sekitar 55 kali lipat dibandingkan dengan bukan perokok yang tidak terpajan asbestos (Kumar et al, 2007). Selain itu radiasi ion pada pekerja tambang uranium, radon, arsen, kromium, nikel, polisklik hidrokarbon serta vinil klorida juga merupakan etiologi dari kanker paru (Amin, 2009). 3. Genetik Terdapat perubahan atau mutasi beberapa gen yang berperan dalam kanker paru, yakni : Proto oncogene, Tumor suppressor gene, Gene encoding enzyme (Amin, 2009). 4. Usia Frekuensi kanker meningkat seiring pertambahan usia. Sebagian besar mortalitas akibat kanker terjadi pada usia antara 55

dan 75 tahun. Angka ini menurun seiring dengan penurunan jumlah populasinya (Kumar et al, 2007). 5. Diet Beberapa penelitian melaporkan bahwa rendahnya konsumsi terhadap betakarotene, selenium dan vitamin A menyebabkan tingginya risiko terkena kanker paru (Amin, 2009).

D. KLASIFIKASI DAN GAMBARAN PATOLOGI ANATOMI Adenocarcinoma diklasifikasikan menjadi beberapa macam, yaitu sebagai berikut : 1. Acinar Adenocarcinoma Merupakan bentuk yang paling umum. Didefinisikan oleh WHO yaitu, memiliki bentuk dominasi struktur kelenjar yaitu dengan asinus dan tubulus dengan atau tanpa daerah papiler atau solid. Tumor dibedakan baik dari kelenjar dimana dilapisi oleh sel columnar tinggi (Amin, 2009). 2. Papillary Adenocarcinoma Papiler adenocarcinoma memiliki susunan yang di dominasi struktur papiler. Struktur Papillary dengan tonjolan sel ke kelenjar lumen. Umumnya tipe papiler ini menunjukkan inti dari jaringan ikat fibrosa yang ditutupi oleh lapisan tunggal cuboid (Amin, 2009). 3. Karsinoma bronchioalveolar Merupakan adenokarsinoma di mana sel-sel tumor silindris tumbuh pada dinding alveoli yang sudah ada sebelumnya (Amin, 2009). 4. Solid adenokarsinoma Permukaannya berlendir dan padat merupakan salah satu ciri khas dari solid adenokarsinoma Karena jenisnya padat sehingga sulit untuk melihat pembentukan kelenjar (Amin, 2009).

Berikut adalah gambaran patologi anatomi untuk adenokarsinoma :

Gambar 1. Adenokarsinoma

Tampak sel tunggal berbentuk morula, asini, dan papiler. Inti sel terletak di tepi dengan bentuk bulat/oval, tampak kromatin halus dan tampak anak inti yang menonjol cukup besar. Pada adenokarsinoma ini sitoplasma tampak lebar. Khas pada adenokarsinoma tampak bentuk formasi glandular dan kecenderungan kearah pembentukan konfigurasi papilari. Biasanya membentuk musin dan seringtumbuh dari bekas kerusakan jaringan paru (scar) (Amin, 2009).

E. PATOGENESIS Sel epitel pernafasan (EFGR) membutuhkan banyak perubahan genetik menjadi invasif dan metastasis kanker. Kita dapat mendeteksi beberapa perubahan sel pada perokok dan mantan perokok. Ketidak stabilan genetik pada kanker terdapat 2 tingkat, yaitu pada tingkat kromosom dan tingkat nuklotida. Pusat kanker paru menyebabkan kelainan pada angka kromosom dan kelainan sitogenik structural termasuk selesi dan dan translokasi nonreciprocal. Ketidakseimbangan kromosom berhubungan dengan hilangnya fungsi mitosis. (Tang, 2005). Sebenarnya bagaimana hal ini terjadi pada kanker paru-paru tidak diketahui secara pasti. Tumor menyalin nomer DNA dapat lebih terstruktur dan dengan cara baru teknik sitogenetika molekuler seperti perbandingan

genom hibridisasi, yang juga menunjukkan beberapa kelainan pada kanker paru. Setidaknya tiga kelas gen selular yang terlibat, proto-onkogen, gen penekan tumor (TSGs), dan perbaikan DNA gen. Aktivitas onkogenik sering terjadi melalui mutasi point, amplifikasi gen, atau perbaikan dimana TSGs dinonaktifkan secara baik dengan pengurangan 1 alel induk yang dikombinasikan dengan point atau mutasi kecil, atau inaktivasi metilasi dari target TSG di alel yang tersisa, disregulasi dari ekspresi gen (Fong, 1999). Penelitian saat ini belum dapat memastikan peran kelainan gen yang menonjol dari perbaikan DNA pada kanker paru termasuk perbaikan gen DNA yang tidak cocok. Namun, perubahan dalam urutan pengulangan sudah terlihat. Fenotipe yang terlihat dalam kanker paru muncul berbeda dari fenotipe replication error repair (RER+) khusus yang terlihat pada tumor dengan mutasi pada perbaikan gen DNA yang tidakcocok. Pada kanker paru, pengaruh ketidakstabilan terhadap proporsi dari markers relative kecil dan menyebabkan perubahan tunggal dari ikatan alel individu yang berlawanan dengan RER+laddering. Kami mengacu pada fenotip yang terlihat di kanker paru sebagai perubahan mikrosatelit. Ada laporan yang melibatkan jalur perbaikan DNA lain dalam kanker paru.

Ini termasuk mutasi tidak berkala dalam gen yang terlibat dalam perbaikan kerusakan DNA oksidatif (OGG1) dan inaktivasi gen DNA perbaikan O6-metilguanin-DNA methyltransferase (MGMT) oleh

mekanisme epigenetik dari promotor hypermethylation (Fong, 1999).

F. PATOFISIOLOGI Tumor yang terjadi pada permulaannya dimulai dengan adanya zat yang bersifat initiation yang merangsang terjadinya perubahan sel. Perangsangan yang lama diperlukan dan berkesinambungan untuk memici timbulnya penyakit tumor. Inisiasi agen biasanya berupa biologis, kimia atau fisik yang berkemampuan bereaksi langsung dan merubah struktur

dasar dari komponen (DNA). Dari akibat keterpaparan yang lama ditandai dengan berkembangnya neoplasma dengan terbentuknya formasi tumor. Proses ini berlangsung lama, hingga minggu bahkan sampai tahunan. Penyerangan percabangan segmen / sub bronkus menyebabkan silia hilang dan deskuamasi sehingga terjadi pengendapan karsinogen dari etiologinya. Akibat dari adanya pengedapan karsinogen maka menyebabkan

metaplasia, hiperplasia dan displasia. (Price & Wilson, 2005) Lesi yang terletak pada sentral berasal dari salah satu cabang bronkus yang terbesar. Lesi ini menyebabkan obstruksi dan ulserasi bronkus dengan diikuti supurasi di bagian distal. Gejala-gejala yang timbul bisa berupa batuk, dispneu, demam, hemoptysis, dan dingin. Pada auskultasi terdengar suara wheezing unilateral. Kebanyakan jenis tumor ini timbul di daerah perifer segmen bronkus dan kadang-kadang dapat dikaitkan dengan jaringan parut lokal pada paru dan fibrosis interstisial kronik. Seringkali lesi juga meluas ke pembuluh darah dan limfe pada stadium dini, dan sering bermetastatis jauh sebelum lesi primer menyebabkan gejala-gejala. (Price & Wilson, 2005).

G. PENEGAKAN DIAGNOSIS Berikut adalah langkah langkah dalam penegakan diagnosis adenokarsinoma : 1. Anamnesis Sebagian besar adenokarsinoma adalaha simptomatik sampai penyakit menunjukkan perkembangan berarti. Tumor yang membesar akan merusak jaringan sekitarnya dan memberikan gejala. Sedangkan jika dilihat dari faktor risiko, merokok meningkatkan risiko untuk hamper semua jenis kanker. Mungkin ada factor risiko lain untuk adenokarsinoma di lokasi organ yang berbeda. Setiap tempat mungkin memiliki faktor yang berbeda (Patrick, 2006).

2. Pemeriksaan Fisik Adenokarsinoma sangat sulit dideteksi. Dari pemeriksaan fisik bisa ditemukan benjolan. Untuk adenokarsinoma paru biasanya terdeteksi nodul dengan ukuran 20mm-50mm (Patrick, 2006). 3. Pemeriksaan Penunjang a) Pemeriksaan radiologis Dilakukan sebagai pemeriksaan awal untuk mendeteksi adanya kanker paru. Biasanya dengan menggunakan foto rontgen toraks, tetapi jika ingin hasilnya lebih baik bisa digunakan CT Scan ataupun MRI (Amin, 2009). b) Pemeriksaan sitologi Pemeriksaan ini tidak selalu memberikan hasil positif karena tergantung dari beberapa hal, diantaranya letak tumor terhadap bronkus dan jenis dari tumor itu sendiri ( Amin, 2009). c) Pemeriksaan histopatologi Merupakan gold standar untuk diagnosis kanker paru, termasuk adenokarsinoma. Untuk mendapatkan spesimen yang akan

digunakan pada pemeriksaan ini dilakukan dengan cara biopsi (Amin, 2009).

H. TERAPI LAMA Pengobatan kanker bergantung pada jenis atau tipe kanker yang diderita, darimana asal kanker tersebut atau pola penyebarannya. Umur, kondisi kesehatan umum serta sistem pengobatan juga mempengaruhi proses pengobatan kanker. Pengobatan yang umumnya diberikan adalah melalui : 1. Pembedahan atau operasi, di mana tumor diambil bila memungkinkan 2. Kemoterapi dengan obat-obatan sitostatika (obat membunuh sel kanker). 3. Radioterapi (menggunakan sinar radiasi). 4. Terapi hormonal

10

5. Terapi biologik (molekuler atau menggunakan obat non-sitstatika khusus). Secara umum biasanya digunakan lebih dari satu macam cara pengobatan di atas, misalnya pembedahan yang diikuti oleh kemoterapi, bahkan seringkali ketiga cara pengobatan tersebut di atas digunakan. Tujuan utama operasi adalah mengangkat kanker secara

keseluruhan, karenanya hanya dapat sembuh kalau yang belum menjalar ketempat lain. Sedangkan kemoterapi dan radiasi bertujuan untuk membunuh sel kanker atau menghentikan pertumbuhan sel kanker atau paling tidak memperlambat perkembangan sel kanker baru.

I. TERAPI BARU Beberapa tahun terakhir dengan berkembang pemahaman biologi kanker melahirkan beberapa terapi target yang menghambat proses biologi perkembangan NSCLC, yaitu antibodi monoklonal dan molekul kecil penghambat tyrosin kinase (TKI) (Giaccone, 2007). Monoklonal antibodi anti EGFR seperti Cetuximab berikatan dengan ektraselluler domain yang menginaktifkan konfigurasi EGFR yang berkompetisi dengan ikatan reseptor dengan demikian menghambat

aktifasi ligand tyrosin kinase EGFR. Molekul kecil penghambat tyrosin kinase EGFR seperti Erlotinib dan Gefitinib secara timbal balik dengan ATP mengikat domain intraselluler katalis EGFR tyrosin kinase sehingga menghambat autophosphorylation dan signaling. Antibody monoclonal anti EGFR hanya mengenal EGFR semata oleh karena itu sangat selektif terhadap reseptor tersebut, beberapa macam molekul kecil penghambat tyrosin kinase EGFR menghambat growth factor reseptor tyrosin kinase termasuk beberapa anggota family EGFR, ataupun reseptor vascular endothel growth factor (VEGF) (Ciardiello, 2008). Uji klinis terapi dengan anti bodi monoklonal kini mengalami kemajuan pada hampir semua jenis kanker. FDA sejauh ini telah

menyetujui beberapa terapi target untuk kanker tertentu antara lain seperti

11

rituximab (rituxan),trantuzumab (Hercepin), Cetuzimab (erbitux) Bevacizumab (Avastin) (Noda, 2002).

dan

Gambar 2. Mekanisme kerja obat antibodi monoklonal anti-EGFR pada sel kanker (Ciardiello, 2008).

J. KOMPLIKASI 1. Pnemonitis Gangguan faal bronchus danretensi lender umumnya menimbulkan pneumonitis yang berulang. Dalam keadaan yang lebih berat lagi dapat menimbulkan abses paru, pada keadaan lebih lanjut akan menyebabkan obstruksi bronchus dengan segala akibatnya seperti atelektasis (Sjamsuhidajat et al, 2005). 2. Gangguan pada Nervus Adanya gangguan pada n. recurens akan menyebabkan disfoniaparalisis pita suara. Sedangkan gangguan pada n. frenicus akan menyebabkan kelumpuhan pada diafragma yang sering tidak disadari. Infiltrasi plexus brachialis menyebabkan sindrom pleksus brakialis yang sangat nyeri (Sjamsuhidajat et al, 2005).

12

3. Metastasis Metastasis melalui saluran getah bening menimbulkan pembesaran kelenjar getah bening di hilus dan mediastinum sampai supraklavikula dan paraskalenus. Pada wanita adenokarsinoma dapat bermetastasis ke ginjal, lambung, usus besar, dan peritoneum (Kostakou, et al, 2007).

K. PROGNOSIS Yang terpenting dalam prognosis kanker paru adalah penentuan stadium dari penyakit. Pasien yang telah dilakukan tindakan bedah, kemungkinan hidup setelah operasi adalah 30%. 40% penderita adenokarsinoma meninggal akibat komplikasi torakal, 55% karena ekstratorakal. 15% adenokarsinoma bermetastasis ke otak dan 8-9% meninggal karena kelainan system saraf sentral. Kemungkinan hidup rata-rata pasien tumor metastasis bervariasi, dari 6 bulan hingga 1 tahun. Hali ini sangat bergantung pada performance status menurut skala Karnofsky, luasnya penyakit, adanya penurunan berat badan dalam 6 bulan terakhir. (Sudoyo, 2006).

13

BAB III KESIMPULAN

1. Adenokarsinoma merupakan kanker yang berasal dari jaringan kelenjar. 2. Adenokarsinoma merupakan penyebab kematian terbesar kedua di dunia disebabkan oleh kanker. 3. Etiologi dari adenokarsinoma diantaranya adalah kebiasaan merokok bahan berbahaya industri, genetik, usia, dan diet. 4. Adenokarsinoma papillary diklasifikasikan menjadi acinar adenocarcinoma, dan solid

adenocarcinoma,

karsinoma

bronchioalveolar,

adenocarcinoma. 5. Penegakan diagnosis adenokarsinoma yaitu dengan anamnesis,

pemeriksaan fisik serta pemeriksaan penunjang yang terdiri dari pemeriksaan histopatologi. 6. Terapi untuk kanker, termasuk adenokarsinoma secara umum biasanya digunakan lebih dari satu macam cara terapi, misalnya pembedahan yang diikuti oleh kemoterapi. 7. Pada beberapa tahun terakhir dikembangkan monoklonal antibodi anti EGFR untuk pengobatan kanker termasuk adenokarsinoma. 8. Komplikasi dari adenokarsinoma diantaranya adalah pneumonitis, gangguan pada nervus dan metastasis. 9. Prognosis adenokarsinoma adalah buruk. radiologis, pemeriksaan sitologi dan pemeriksaan

14

DAFTAR PUSTAKA

Amin, Zulkifli. 2009. KankerParu dalam Buku Ajar IlmuPenyakit Dalam, Jilid III EdisiV. Jakarta: FK UI, hal. 2255-2256.

Bhattacharjee, Arindam et all. 2001. Classification of human lung carcinomas by mRNA Expression Profiling Reveals Distinct Adenocarcinoma Subclasses. PNAS Journal. Vol. 98 No. 24: 1379013795. Bryant, A.2007. Differences in Epidemiology, Histology, and Survival Between Cigarette Smokers and Never-Smokers Who Develop Non-Small Cell Lung Cancer. Chest Journal .132 (1): 198192. Davey, Patrick. 2006. Medicine at a Glance. Surabaya : Penerbit Erlangga. Fong, Kwun M & Yoshitaka Sekido and John D. Minna, Pathogenesis of Lung Cancer. Vol 118:1136-1152. Giaccone, Giuseppe. 2007. The Potencial of Antiangiogenic Therapy in Non Small Cell Lung Cancer. Amerian Association for Cancer Research Journal. Vol. 13 (7). Kostakou, Chrysoula., Khaldi, Lubna., Kapsoritakis, Andreas. 2007. Melaena: A Rare Complication Of Duodenal Metastases From Primary Carcinoma Of The Lung. The Internet Journal of Gastroenterology.,vol. 5 : 2. Kumar V, Cotran RS, & Robbins SL. 2007. Buku Ajar Patologi, Volume 2. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal. 561-562. 1999. Molecular

Noda, Kazumasa et all. 2002. Irinotecan Plus Cisplatin Compared with Etoposide Plus Cisplatin for Extensive Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. Vol. 346 No. 2. 85 91.

Price, S. A., & Wilson, L. M. (2005). Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC.

15

Sjamsuhidajat R, Jong W. 2005. Buku Ajar Ilmu Bedah. Jakarta: EGC. hal. 433. Subramanian J, Govindan R. 2007. Lung Cancer in Never Smokers: a Review. Journal of Clinical Oncology. Vol. 25 (5): 56170. Sudoyo, Aru W. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV. Jakarta. FKUI. Tang X, Shigematsu H, Bekele BN, et al. 2005. Role of EGFR mutations in the pathogenesis of lung adenocarcinomas. THORAX an International Journal of Respiratory Medicine. Vol 65: 756872.

Zain, Hamdani et all. 2007. Karakterisasi Sifat Autofluoresensi Jaringan Adenokarsinoma Menggunakan Metode Analisis Multieksitasi. Jurnal Makara Kesehatan. Vol. 11 No. 2: 69 75.

16