1. Mengapa absorpsi oral pada bayi dan anak tidak jauh berbeda dengan orang dewasa ?

berikan contoh ! Laju dan besarnya absorpsi obat dipengaruhi oleh beberapa faktor fisikokimia dan faktor terkait penderita. Agar efektif obat harus diabsopsi dari temapt pemberiannya ke sirkulasi sistemik darimana obat didistribusikan ke tempat kerjanya dan dieliminasi dari tubuh. Bioavailabilitas adalah ukuran jumlah obat yang diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik dalam jangka waktu tertentu. Dengan beberapa pengecualian misalnya pro drug, Bioavailabilitas obat sering digambarkan sebagai fraksi jumlah yang diabsorpsi setelah pemberian obat. Secara matematis bioavailabilitas sebaiknya dihitung sebagai rasio daerah di bawah kurva waktu kadar obat (AUC) yang ditentukan setelah pemberian obat. Profil absorpsi obat merupakan suatu keterpaduan yang tergantung baik pada bioavailabilitas maupun laju absorpsi ke sirkulasi sistemik. Laju dan besarnya absorpsi obat dipengaruhi oleh berbagai faktor fisikokimia dan faktor yang terkait dengan penderita. Variabel variabel ini dan yang lainnya dapat mempengaruhi kecaepatan absorpsi tetapi tidak mempengaruhi bioavailabilitas. Misalnya ada makanan dalam labung dan duodenum dapat menurunkan kecepatan absorpsi tetapi biasanya tidak mempengaruhi jumlah keseluruhan absoprsi banyak obat yang diberiukan per oral. Oleh karena itulah absorpsi oral anak digamabrkan tidak jauh berbeda dariapada dewasa karena yang dilijhat adalah bioavailabilitas obat tersebut (Kliegman, 1996)

Faktor Fisikokimia Obat Berat Molekul Derajat Ionisasi pada kondisi fisiologis Karakterisktik formula produk

Faktor Penderita Luas permukaan yang tersedia untuk absorpsi pH lambung dan duodenum Waktu pengosongan lambung

-Laju penghancuran dan disolusi untuk obat Jumlah cadangan garam empedu bentuk padat. Kolonisasi bakteri saluran cerna dan beratnya penyakit yang

-Sifat pelepasan obat untuk sediaan lepas Keadaan terkendali Solut lain dan pembentukan kompleks mendasari

Ada atau tidak adanya jalur metabolism atau enzim yang diperlukan untuk biotransformasi.

(Kliegman, 1996)

Contoh : Waktu Pengosongan Lambung Absorpsi (proses penyerapan obat dari tempat pemberian) obat yang diberikan peroral (melalui mulut) dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu waktu transit obat secara per oral di dalam lambung dan usus, pH lambung dan usus serta waktu pengosongan lambung yang kesemuanya berbeda antara bayi baru lahir (bayi < 1 bulan) dengan bayi. Waktu pengosongan lambung akan menyamai orang dewasa pada usia 6 8 bulan bulan dan baru setelah mencapai usia 2 tahun produksi asam lambung akan menyamai orang dewasa. Inilah yang menyebabkan absorpsi oral pada bayi dan anak tidak jauh berbeda dengan orang dewasa. ( BPOM,2008) Motolitias Usus Kebanyakan obat yang dimasukkan melalui jalur per oral diabsorpsi di usus halus Motilitas usus halus pada masa perinatal juga sangat bervariasi dan dipengaruhi oleh ada tidaknya makanan. Kontraksi duodenum neonatus cukup bulan terjadi dengan kecepatan yang sama dengan kecepatan pada orang dewasa yang puasa. Meskipun jumlah kontraksi lebih sedikit (Kliegman, 1996) Proses lain Perekembangan prose fisiologis lain juga mempengaruhi absoprsi obat dan senyawa lain pada saluran cerna. Metabolisme asam empedu selama umur beberapa bulan pertama dipengaruhi oleh oleh maturasi progresif pengosongan kantung empedu, motilitas dan absorpsi intertinum serta ambilan hati. Begitu pula kolonisasi saluran cerna oleh flora bakteri, suatu proses yang mempengaruhi metabolisme garam empedu dan obat serta motilitas usus, bervariasi terhadap umur, jenis pemberian makanan dan terapi obat yang diberikan bersama sama. Saluran cerna bayi cukup bulan yang diberi makan formula dan dilahirkan pervaginam akan dikolonisasi dengan bakteri anaerob pada umur 4 -6 hari pascanatal. Kemampuan dan aktivitas metabolik mikroflora saluran cerna sangat bervariasi. Pada subjek yang sehat aktivitas metabolik lengkap flora bakteri saluran cerna mendekati nilai dewasa untuk asam empedu dan sterol netral pada usia 4 tahun (Kliegman, 1996).

2. Mengapa kecepatan metabolisme obat pada bayi dan masa awal anak-anak jauh lebih besar daripada orang dewasa ? Jawab : Metabolisme obat adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini, obat diubah menjadi bentuk inaktif untuk mengakhiri kerja obat dan mudah dikeluarkan dari tubuh. Pada saat lahir, sebagian besar sistem enzim yang terlibat dalam metabolisme obat belum terbentuk atau sudah ada namun dalam jumlah yang sangat sedikit, sehingga kapasitas metabolismenya belum optimal. Namun ukuran hati dibandingkan dengan berat badan total anak yang sedang berkembang, lebih besar 50% dibandingkan orang dewasa. Oleh karena itu, pada bayi yang lebih tua dan anak terdapat peningkatan kecepatan metabolisme. Sehingga untuk obat-obat tertentu dosis yang lebih besar mungkin diperlukan untuk anak-anak dibanding orang dewasa. Contohnya adalah dosis teofilin pada anak usia 1 9 tahun adalah 24 mg/kg/hari, sedangkan pada orang dewasa 13 mg/kg/hari. Setelah itu, obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dimana ginjal merup akan salah satu organ ekskresi terpenting. Saat bayi baru lahir, ginjalnya relatif belum berkembang dengan baik. Fungsi ginjalnya baru mencapai sekitar 30 40% dibandingkan orang dewasa. Kemampuan mengeliminasi obat-obat pada bayi baru lahir dan bayi yang sangat belia tentu belum optimal dan mungkin diperlukan penurunan dosis. Tetapi fungsi ginjal akan meningkat setelah minggu-minggu pertama kelahiran dan mencapai sebanding dengan orang dewasa pada usia 1 tahun (BPOM , 2008). Laju keseluruhan pembuangan obat digambarkan dengan parameter klirens ( Cl ) farmakokinetik atau klirens tubuh. Klirens tubuh suatu obat merupakan sumasi semua mekanisme klirens yang terlibat dalam pembuangan senyawa tersebut dari tubuh. Organ utama untuk memetabolisme obat adalah hati , meskipun ginjal , usus , paru paru , adrenal dan kulit juga dapat membiotransformasikan senyawa tertentu. Pada kebanyakan obat ( asam lemah atau basa lemah lipofilik ) Biotransformasi ke senyawa yang lebih polar dan larut air memudahkan eliminasi dari tubuh melalui empedu, ginjal atau paru paru. Meskipun biotransformasi kebanyakan obat menghasilkan senyawa yang secara farmakologis lebih lemah atau tidak aktif. Senyawa induk dapat ditransformasikan ke metabolit atau senyawa antara yang aktif ( misalnya prokainamid menjadi N asetilprokainamid atau contoh lain yaitu karbamazepin menjadi 10,11 karbamazepin epoksid). Sebaliknya senyawa induk secara farmakologis tidak aktif atau prodrug dapat diubah

menjadi gugus aktif ( kloramfenikol suksinat menjadi basa kloramfenikol aktif atau sefuroksim aksetil menjadi sefuroksim aktif) sebelum sebelum terjadi biotransformasi dan eliminasi dari tubuh berikutnya ( Kliegman, 1996) Metabolisme obat pada hepatosit melibatkan dua proses enzimatik utama yaitu fase I atau bukan reaksi sintesis dan fase II atau reaksi sintesis . Reaksi fase I meliputi reaksi oksidasi , reduksi , hidrosilasi, sedangkan reaksi fase II terutama meliputi konjugasi dengan glisisn, glukoronida atau sulfat. Kebanyakan enzim yang memetabolisme obat terletak di reticulum endoplasmic halus dari sel yang merupakan mikrosom pada homogenasi. Dari sistem oksidase berfungsi campuran ini, sistem sitokrom P-450 merupakan sistem yang telah paling terperinci diteliti. Luasnya metabolism obat pada hati janin dapat dipengaruhi oleh kadar ligadin hepatosit. Ligadin , atau protein Y merupakan protein dasar yang bertanggung jawab terhadap pengambilan substrat dari sel yang memetabolisme. Ligadin mengikat bilirubin dan anion organic, termasuk obat. Meskipun kadar ligadin saat lahir rendah , nilai yang setara dengan nilai dewasa dapat dijumpai pada umur 5 -10 hari pertama pascarenatal. Pada saat lahir kadar enzim pengoksidasi obat dalam hati janin ( dikoreksi terhadap berat hati ) serupa pada hati dewasa. Namun aktivasi sistem enzim pengoksidasi ini turun seperti yang ditunjukkan dengan lamanya eliminasi obat yang tergantung pada jalur oksidasi, pada bayi baru. Pasca natal sistem sitokrom hati P 450 mono oksigenase tampak menjadi matur dengan cepat. Aktivitas metabolic setingkat atau melebihi nilai dewasa dicapai pada usia sekitar 6 bulan. Jika dilihat dari pernyataan ini maka laju metabolism pada bayi lebih besar dari dewasa karena sistem sitokrom P 450 yang terbentuk lebih cepat matur pada bayi. Reaksi enzimatik fase II terutama bertanggung jawab terhadap sintesis senyawa yang lebih larut dalam air, untuk meningkatkan eliminasinya melalui ginjal dan saluran empedu. Reaksi fase II ini juga dikatalisis oleh sistem enzim sikrosom hati yang terletak pada reticulum endoplasmic halus. Glukoronidase merupakan reaksi konjugasi yang paling sering terjadi karena relative tersedianya UDP asam glokoronat dan variasi gugus fungsionalnya yang dapat diikatnya. Disamping perbedaan fase I dan II jalur metabolik hati , metabolism hati terhadap obat tertentu berbeda anatara pada neonates pada anak dan dewasa. ( Kliegman, 1996) Anak-anak memiliki kecepatan metabolisme lebih cepat serta perbandingan antara berat badan dan BSA ( body surface area ) yang lebih besar dibandingkan orang dewasa. Bayi dan masa awal anak anak memilki kecepatan metabolisme yang jauh lebih besar daripada dewasa karena bayi dan anak anak yang sedang tumbuh mengalami pergantian cairan yang lebih banyak

dibandingkan orang dewasa. Jika dilihat persentase air dari berat badan maka pada bayi presentase airnya lebih banyak yaitu 70 80 % . Ini sangat berhubunan dengan laju metabolisme mereka yang tinggi yang kaitannya dengan peningkatan pengeluaran cairan. Pada bayi dan masa awal anak anak lebih banyak mengeluarkan cairan melalui ginjal karena ginjal yang belum matur kurang mampu menahan cairan dibandingkan ginjal individu dewasa.

Persentase Air dari Berat Badan Umur Bayi Anak Wanita Dewasa Pria Dewasa Lansia Persentase Berat Badan 70 80 60 77 50 60 45-50 (Kliegman,1996)

3. Apa hubungan klirens inulin (mL/menit) dengan konstanta laju eliminasi (/menit) ? Untuk mengetahui hubungan antara klirens inulin dan konstanta laju eliminasi maka kita harus mengetahui terlebih dahulu fungsi utama ginjal yaitu sebagai ekskresi air dan sisa sisa metabolism tubuh ( waste product ) melalui pembentukkan urin. Konstanta laju eliminasi adalah kecepatan obat untuk dieliminasi . Karena eliminasi dikerjakan terutama oleh ginjal maka sangat berguna untuk mempertimbangkan eliminasi obat menurut konsep bersihan atau klirens pada ginjal dengan mengabaikan beberapa banyak obat yang dipindahkan melalui filtrasi , sekresi, reabsorpsi. Hasil bersihannya adalah pengurangan konsentrasi obat dikurangi dinyatakan sebagai rasio ekstraksi atau E yang merupakan konstanta selama terjadi eliminasi first order E = Ca Cv / Ca Dimana : Ca : konsentrasi plsma arteri Cv : konsentrasi plasma vena Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya Klirens obat adalah volume cairan (yang mengandung obat) yang dibersihkan dari obat per satuan waktu Klirens = laju eliminasi / konsentrasi plasma .

Laju filtrasi glomerolus diukur dengan menggunakan suatu obat yang dieliminasi hanya dengan filtrasi, contoh inulin, Laju fitrasi glomerolus berbanding lurus dengan luas permukaan tubuh, konsentrasi obat bebas yang berkaitan dengan konstanta laju eliminasi. Bersihan ginjal ( CL ) didefinisikan sebagai jumlah plasma ( volume ) yang dari obat atau substansi oleh kerja ginjal secara komplet dalam satuan waktu. Bersihan ginjal dapat dihitung dengan menggunakan rumus berikut : Cl = Cu . V / Cp Dimana : Cp : Konsentrasi obat dalam plasma Cu : Konsentrasi obat dalam urin V : Kecepatan terbentuknya urine Untuk itulah untuk mengetahui bersihan suatu obat tentu saja bergantung pada cara bagaimana obat itu melewati proses proses filtrasi glomeruli, sekresi aktif dan difusi pasif pada ginjal. Untuk itulah digunakan inulin. Obat obatan seperti inulin tidak terikat pada protein sehingga difiltrasi di glomeruli secara komplet tetapi tidak direabsorpsi maupun disekresikan oleh tubuli

ginjal. Oleh karena itulah , bersihan obat adalah sama dengan besar kecepatan filtrasi glomerulus ( 120 ml / menit ) . Inulin adalah polisakarida fruktosa dimana inulin adalah substansi yang ideal untuk memperkirakan GFR Rumus : GFR = Uin x V / Pin Dimana : Uin : Konsentrasi urin inulin Pin : Konsentrasi plasma inulin Klirens suatu obat adalah faktor yg memprediksi laju eliminasi yg berhubungan dg konsentrasi obat dalam plasma . Klirens juga dapat dinyatakan Rumus : CL = Laju Eliminasi / Cp Klirens renal ialah volume melaui ginjal yg dibersihkan dari obat selama 1 menit untuk senyawa yg hanya disaring oleh glomerulus, klirens renal = GFR. Jika disekresi dan direabsorbsi maka clearance = clearance of inulin = 120 ml/min Jika sepenuhnya diekskresikan dengan sekresi maka clearance = clearance of p-hippuric acid = renal blood flow = 700 ml/min.

Perbandingan klirens obat terhadap klirens obat pembanding : Cl Obat < 1 Cl inulin maka ini menunjukkan mekanisme sekresinya dimana menyatakan obat direabsorpsi sebagian Cl Obat = 1 Cl inulin maka ini menunjukkan mekanisme sekresinya dimana menyatakan obat hanya difiltrasi Cl Obat >1 Cl inulin maka ini menunjukkan mekanisme sekresinya dimana menyatakan obat disekresi aktif .

Jika menggunakan inulin maka individu yang bersangkutan harus di infuse selama rentang waktu tertentu karena dalam keadaan normal inulin tidak terdapat dalam tubuh. Cara pengukuran GFR dengan metode ini sangat akurat tetapi tidak praktis (Kliegman, 1996) Dengan melihat hal ini maka hubungan antara klirens inulin dengan konstanta laju eliminasi adalah pada klirens suatu obat dimana ini meruapakn faktor yg memprediksi laju eliminasi yg berhubungan dg konsentrasi obat dalam plasma dengan menggunakan klirens dari inulin maka bersihan ginjal dapat diketahui dalam hal laju eliminasi ginjal terhadap obat obat yang di metabolism oleh ginjal yang dikeluarkan melalui urin. Jadi secara teoritis bersihan ginjal untuk obat obatan dapat sangat bervariasi. Selain dapat bervariasi kecepatan bersihan ginjal dari satu obat ke obat lainjnya , terdapat pula variasi bersihan pada individu 0- individu yang berbeda serta dapat pula variasi bersihan pada waktu waktu yang berlainana pada individu yang sama. Kecepatan eliminasi ginjal merupakan faktor utama yang menentukan masa kerja obat yang ada hubungannya dengan konstanta laju eliminasi. Hubungan klirens dan t adalah sebagai berikut

4. Jika waktu paruh obat hingga 6 jam maka bagaimana durasi pemberiannya ? Waktu-paruh eliminasi obai (t 1/2) adalali waktu yang diperlukan kadar tertentu obat dalam darah (atau cairan biologis lain) untuk turun sampai setengah nilai awalnya atau waklu yang diperlukan unluk klirens setengah jumlah obat dalam cairan. T 1/2 dapat ditentukan dengan t 1/2 = 0,693/Kd dimana Kd sama dcngan kemiringan bagian terminal log alamiah kadar serum linier (terrhadap kurva waktu. T 1/2 tergantung pada klirens obat (CI) dan Vd. Formula t 1/2 yang lebih bcrguna, yang lebih menggambarkan hubungan penting ini. adalah t 1/2 = (0,693 Vd)/Cl. Dengan demikian. perubahan dalam t 1/2 tidak selalu berani perubahan eliminasi tubuh (CI tubuh) suatu obat. Ketergantungan t 1/2 pada Vd ini dapat dilihat pada pengaruh oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) pada pembuangan obat (Kliegman,1996). Untuk kebanyakan obat perubahan akibat-ECMO disebabkan oleh peningkalan Vd daripada suatu perubahan pada CI obat. Walaupun demikian. meskipun perbedaan ini penting. T 1/2 sering digunakan secara klinis untuk menyesuaikan interval dosis, terutama karena dapat dengan mudah dilakukan di klinik , t 1/2 obat juga dapat digunakan untuk menentukan waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar kcadaan-mantap; yaitu tilik di mana jumlah obat yang diberilean setara dengan jumlah obat yang di-klirens dari tubuh. Sc-lelah tiga waktu paruh. dicapai 87,5% kadar keadaan-mantap obat setelah empat waktu paruh, nilainya menjadi 93,8%, sedangkan setelah lima waktu paruh, dapat mencapai 100%. Bila diintegrasikan dcngan strategi kadar sasaran. T 1/2 (Kliegman,1996). Contoh : T1/2 obat = 6 jam durasi obat dari mulai onset awal hingga efek menurun adalah 12 jam , untuk mendapatkan efek yang diingingkan maka obat diberikan 8 jam sebelum terjadi penurunan efek sehingga akan tercapai efek terapi yang berkesinambungan selama 1 hari tersebut . Dengan melihat ini maka durasi pemberian obat yang dapat dianjurkan adalah 3 x 1 obat sering digunakan untuk menentukan interval pemberian obat

DAFTAR PUSTAKA

Audrey Berman, Shirlee J. Snyder, Barbara Kozier & Glenora Erb.2002. Buku Ajar Praktik keperawatan Klinis Kozier Erb. Jakarta : Buku Kedokteran EGC Kliegman , Behrman Arvin. 1996. Ilmu Kesehatan Anak Nelson. Vol.1. Edisi 15. Jakarta : Buku kedokteran EGC BPOM.2008.InfoPOM : Melanin Dalam Produk Pangan. Vol 9 No. 6. November 2008. Jakarta : Badan POM RI.