Anda di halaman 1dari 31

BAB 1 PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Trombosit sangat penting untuk menjaga integritas endotel pembuluh darah dan mengendalikan perdarahan yang berasal dari cedera pembuluh darah kecil melalui pembentukan sumbatan trombosit (hemostasis primer). Cedera yang lebih luas dan keterlibatan pembuluh darah yang lebih besar memerlukan, selain trombosit, partisipasi dari system koagulasi untuk menciptakan sumbatan fibrin yang lebih kuat dan stabil (hemostasis sekunder). Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit pada darah yang kurang dari 150 x 103/L atau 150 x 109/L, dan merupakan penyebab utama dalam gangguan hemostasis primer yang dapat menyebabkan perdarahan signifikan pada anak-anak. Trombositopenia harus dicurigai ketika seorang anak datang dengan riwayat mudah memar dan berdarah, terutama pada mukosa atau kulit. Namun, yang paling umum terjadi dalam pasien anak dengan trombositopenia adalah penemuan tak terduga trombosit rendah pada hitung darah lengkap (complete blood count) tanpa alasan yang jelas. Trombositopenia dapat disebabkan oleh satu dari dua mekanisme, yaitu penurunan produksi trombosit atau peningkatan penghancuran trombosit di dalam sirkulasi. Manajemen pada trombositopenia harus disertai dengan pemahaman terhadap penyebab dan perjalanan klinisnya. Tujuan utama manajemen pasien dengan trombositopenia adalah untuk mempertahankan jumlah trombosit berada pada level yang aman untuk mencegah perdarahan yang signifikan. Hal-hal yang menentukan berapakah level aman trombosit pada pasien tertentu bervariasi, tergantung dari penyebab trombositopenia itu sendiri dan pertimbangan dari semua aspek lain dalam hemostasis, dan tentu pula tingkat aktivitas pasien itu sendiri. 1.2 Batasan Masalah Referat ini membahas mengenai trombositopenia pada anak. 1.3 Tujuan Penelitian Referat ini bertujuan untuk menambah pengetahuan pembaca pada umumnya dan penulis pada khusunya mengenai penatalaksanaan perdarahan saluran cerna pada anak.

1.4 Metode Penulisan Referat ini ditulis dengan menggunakan metode tinjauan pustaka yang merujuk dari berbagai literatur. 1.5 Manfaat Penulisan Referat ini diharapkan dapat bermanfaat dalam memberikan informasi dan pengetahuan tentang penatalaksanaan perdarahan saluran cerna pada anak.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Fisiologi Tombosit Trombosit adalah fragmen-fragmen sel tak berinti yang diproduksi dari megakariosit oleh sumsum tulang. Ketika megakariosit tersebut matur, sejumlah besar trombosit dilepaskan ke dalam sirkulasi. Setelah dilepaskan, usia trombosit itu sendiri berkisar antara 7 sampai dengan 10 hari, setelah itu mereka dihapus dari peredaran oleh sistem monosit dan makrofag.

Trombosit yang beredar melakukan banyak fungsi hemostasis penting. Ketika ada pembuluh darah kecil terbelah, trombosit berakumulasi pada lokasi cedera dan membentuk sumbatan hemostatik. Adhesi platelet diawali oleh kontak dengan komponen ekstravaskular seperti kolagen, dan difasilitasi dengan adanya faktor Von Willebrand. Sekresi mediatormediator hemostasis seperti tromboksan, adenosine 5 difosfat, serotonin, dan histamine menyebabkan terjadinya agregasi yang kuat melalui ikatan fibrinogen dan peningkatan vasokonstriksi lokal. Trombosit juga berperan dalam penghancuran kembali bekuan darah. Risiko perdarahan meningkat dengan rendahnya jumlah trombosit. Rentang hitung jumlah trombosit normal berkisar antara 150 - 450 x 10 3/L. Risiko perdarahan tidak akan meningkat sampai penurunan jumlah trombosit yang signifikan hingga dibawah 100 x 103/L (Gambar 1). Jumlah trombosit lebih besar dari 50 x 10 3/L cukup untuk kelangsungan hemostasis dalam sebagian besar situasi, dan pasien dengan trombositopenia ringan kemungkinan besar tidak akan diketahui kecuali jika hitung trombosit dilakukan atas alasan yang lain. Pasien dengan trombositopenia sedang, dengan jumlah trombosit antara 30 sampai 50 x 10 3/L jarang mengalami gejala (seperti mudah lecet atau berdarah), bahkan dengan trauma yang signifikan. Pasien yang secara persisten hitung trombositnya antara 10 - 30 x 103/L kadangkala juga tanpa gejala dengan aktivitas keseharian yang normal namun memiliki risiko perdarahan berlebihan pada trauma yang signifikan. Perdarahan spontan tidak akan terjadi kecuali hitung trombositnya kurang dari 10 x 103/L. Pasien seperti ini biasanya mengalami ptekie dan lecet, namun bahkan kadangkala juga asimptomatik. Pada sebagian besar kasus, terlihat bahwa jumlah trombosit harus kurang dari 5 x 103/L untuk menyebabkan perdarahan kritis spontan (seperti perdarahan intracranial tanpa disebabkan trauma).

Gambar 1. Hubungan antara perdarahan mayor dengan jumlah trombosit. Disadur dari Slichter SJ. Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients. Transfus Med Rev. 2004;18:153167

Trombosit muda memiliki ukuran yang lebih besar dan lebih aktif secara hemostasis. Maka dari itu, pasien dengan trombositopenia destruktif dengan produksi normal tidak akan mengalami perdarahan hebat karena banyaknya trombosit muda, jika dibandingkan dengan pasien yang memiliki gangguan fungsi trombosit yang mengakibatkan trombosit tua lebih banyak di sirkulasi. 2.3 Definisi Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit pada darah yang kurang dari 150 x 103/L atau 150 x 109/L, dan merupakan penyebab utama dalam gangguan hemostasis primer yang dapat menyebabkan perdarahan signifikan pada anak-anak. Jika jumlah trombosit berkurang manifestasi klinisnya ditandai dengan timbulnya ptekie, purpura, perdarahan pada mukosa, biasanya sering pada mukosa hidung dan mulut. 2.4 Epidemiologi

ITP diperkirakan merupakan salah satu penyebab kelainan perdarahan didapat yang banyak ditemukan, insiden penyakit simtomatik berkisar 3 sampai 8 per 100.000 anak pertahun. 80-90% anak dengan ITP menderita episode perdarahan akut yang akan sembuh dalam 6 bulan. Pada ITP akut tidak ada perbedaan insiden laki-laki maupun perempuan dan akan mencapai puncak pada usia 2-5 tahun. ITP kronis terjadi pada anak usia > 7 tahun, sering terjadi pada anak perempuan. ITP rekuren didefinisikan sebagai adanya episode trombositopenia > 3 bulan dan terjadi pada 1-4 % dengan ITP. 2.5 Etiologi Trombositopenia dapat disebabkan karena 1. Produksi trombosit yang berkurang Pansitopenia Pansitopenia bisa disebabkan karena keganasan (leukemia) , infiltrasi pada sumsum tulang (neuroblastoma), kegagalan pada sumsum tulang (anemia aplastik), infeksi virus (HIV) , obat-obatan yang toksik, dan radiasi.

Trombopoesis yang tidak efektif Dapat ditemukan pada kelainan kongenital yang jarang,yaitu thrombocytopenia absent radius (TAR) syndrom , Wiskott Aldrich syndrom, trombosistopenia amegakariosit kongenital, penyakit platelet raksasa (Bernand-soulier Syndrom) Infeksi virus, contonhya EBV, CMV, parvovirus

2. Peningkatan konsumsi trombosit Imun Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Penyakit autoimun dan kolagen-vaskuler (SLE)

Disebabkan virus HIV Trombositpenia diinduksi obat,contohnya heparin

Nonimun Disseminated intravascular coagulation (DIC) Hemolytic Uremic syndrom (HUS) Sepsis Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

3. Destruksi trombosit Keadaan ini dapat ditemukan pada hipersplenisme, yaitu aktivitas lien yang berlebihan dapat disebabkan karean infeksi, inflamasi, kongesti, kelainan sel darah merah. 4.Dilusi dari trombosit 2.5 Patofisiologi Penyebab Trombositopenia Sistem yang digunakan untuk mengklasifikasikan trombositopenia didasarkan oleh mekanisme penyebab trombositopenia, yaitu peningkatan destruksi trombosit dan pengurangan produksi trombosit (Tabel 1). A. Penurunan Produksi Gangguan produksi trombosit mungkin karena kehilangan infiltrasi dari sumsum tulang, penghancuran atau kegagalan elemen selular, atau kelainan dalam pembentukan megakariosit dan diferensiasi sel. Dalam pengaturan ini, pemeriksaan sumsum tulang umumnya menunjukkan penurunan jumlah megakariosit. Penyebab disfungsi sumsum tulang meliputi: Penyakit jantung sianotik

Kegagalan Sumsum tulang kegagalan atau infiltrasi sel Kekurangan gizi Gangguan Aktivasi trombosit sistemik dan penggunaan trombosit A.1 Penyakit Jantung sianotik Penyakit jantung bawaan sianotic berhubungan dengan trombositopenia. Penyebabnya tidak jelas, tetapi mekanisme tampaknya melibatkan penurunan produksi megakaryoctes. Sehingga mengakibatkan tejadinya trombositopenia.

A.2 Kegagalan Sumsum Tulang atau infiltrasi Trombositopenia terkait dengan anemia dan leukopenia (yaitu, pansitopenia) menunjukkan disfungsi sumsum tulang umum atau infiltrasi. Gangguan serius seperti leukemia atau kanker lainnya, lymphohistiocytosis hemophagocytic, anemia aplastik yang didapat, myelodysplasia, dan sindrom kegagalan sumsum tulang yang diturunkan seperti Fanconi pansitopenia sindrom dan dyskeratosis congenita dapat hadir dengan pansitopenia. Disfungsi sumsum tulang juga dapat disebabkan oleh paparan agen kemoterapi atau radiasi. Lymphoblastic leukemia akut adalah leukimia yang paling umum. Anak yang terkena biasanya memiliki temuan klinis dan laboratorium lain selain trombositopenia. Manifestasi meliputi gejala sistemik seperti demam, nyeri tulang, dan penurunan berat badan serta hepatosplenomegali, limfadenopati, leukositosis, dan anemia. Anemia aplastik didapat adalah kelainan langka yang disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang. Gejala spesifik yang terkait dengan anemia aplastik didapat bisa bervariasi, seperti demam, kelelahan, pusing, lemah, sakit kepala, dan episode perdarahan yang berlebihan. Pansitopenia merupakan gejala yang sering muncul. Berdasarkan respon, sekitar 50% dari pasien yang diberikan obat imunosupresif, termasuk globulin antithymocyte, siklosporin, kortikosteroid dosis tinggi, dan cyclophosphamide, kebanyakan kasus sekarang diyakini disebabkan oleh kerusakan kekebalan yang dimediasi dengan sel-sel induk hematopoietik. Sindrom Fanconi pansitopenia merupakan gangguan resesif autosomal yang jarang terjadi. Usia rata-rata saat diagnosis pansitopenia adalah sekitar 6 sampai 9 tahun, namun

gejala dapat ditemui lebih awal berupa cacat bawaan yang hadir dalam 60% sampai 70% dari pasien yang terkena. Yang paling umum adalah malformasi makula hipopigmentasi, caf-aulait makula, kelainan jempol, microcephaly, dan kelainan urogenital. Perawakan pendek pada prenatal juga dapat dilihat. A.3 Defisiensi Nutrisi Kekurangan Folat, vitamin B12, dan besi dikaitkan dengan trombositopenia. kekurangan Folat dan vitamin B12 dapat mengganggu produksi sumsum tulang untuk menghasilkan trombosit sehingga bisa terjadi trombositopenia yang akhirnya menjadi pansitopenia. Sedangkan kekurangan zat besi dapat menyebabkan trombositosis atau trombositopenia dikarenakan mengganggu tahap akhir dari pembentukan trombosit.

A.4 Penyebab Genetik Gangguan pembentukan trombosit Sejumlah besar penyakit langka yang diturunkan sering dengan keadaan jumlah trombosit yang berkurang, dan terganggunya fungsi trombosit. Kondisi ini timbul dari cacat genetik megakariosit yang menghasilkan gangguan thrombopoiesis. Pertimbangan trombositopenia bawaan lebih besar dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat trombositopenia berkepanjangan tanpa gejala dengan jumlah trombosit normal atau riwayat keluarga trombositopenia. Beberapa pasien dengan trombositopenia bawaan dan diagnosis dugaan ITP hingga ditemukan anggota keluarga lain yang memiliki jumlah trombosit yang rendah. Tabel 1 menguraikan penyebab genetik thrombopoiesis gangguan. Penyebab ganguan trombopoiesis Diagnosis Cara penurunan trombosit poenia dengan kehilanga n radii syndrome genetik variable inheritan ce penyebab genetik yang belum jelas kemungkin an defek Penyebab manifestasi klinis trombositope ni parah. Kehilangan radii bilateral yang gambaran laboratoriu m Tidak ada Angka atau menurunn megakario sit infant intrakranial. pasien prognosis tatalak sana kematian Transf akibat platelet

banyak terjadi pada usi

ya jumlah perdarahan yang jika

kematanga n

Ibu normal Kelainan skeletal,

jari

nyata. Pematanga dan mieloid yang normal

bertahan,trombositope nia sering terjadi pada tahun berikutnya.

megakarios it. tidak melibatkan trombopoie tin dan reseptor trombopoie amegakar autosoma iosit trombosit penia kongenita l l resesif

n Eritroid beberapa

genitourinar y, jantung . dan

tin mutasi pada severe gen reseptor isolated trombopoieti n, mengakibatk an hilangnya atau reseptor trombopoieti n tidak berfungsinya

but

Tidak ada sering atau menurunn megakario sit nyata. Pematanga n Eritroid dan mieloid yang yang menjadi dan

berkembang Plate pansitopenia transformasi let tran sfusi Tran spla ntasi sums um tula ng

trombositopenia

ya jumlah leukemic.

Sindrom kelainan WiskottAldrich x-linked resesif

gen abnorman

Dermatitis atopik Trombositope ni purpura Peningkatan kerentanan terhadap infeksi

normal small (3-5 angka bertahan hidup splenek fl) defective platelet gambaran normal megakario sit jarang pada remaja. merupakan 12% merupakan keganasan tomi infeksi dan perdarahan dapat penyebab mening katkan kasus platelet namun sering mangki kejadian jumlah utama kematian

pada lengan proksimal kromosom X yang mengode pengaturan protein limfosit dan

fungsi platelet

batkan kompli kasi sepsis dan kemati an untuk dsoulier, MYH9 rd desmop resin asetat dapat mempe rpende k waktu perdar ahan,tr ansfusi platelet untuk kepenti ngan bedah/ perdar ahan hebat. Pasien dengan

penyakit platelet raksasa Be rn an dso uli er Sy nd ro m

autosoma l resesif

disfungsi atau kehilangan reseptor platelet untuk faktor Von willebrand (GP-Ib-IX-V)

mudah hebat bedah

memar makrotromb karena disfungsi berat

kecenderungan hayat

atau perdarahan ositopeni, trauma/tindakan platelet

perdarahan sepanjang bernar

Bernar dSoulier dapat membe ntuk antibod i antipla telet karena adanya GP-IbIX-v pada platelet yang ditranf usikan. MYH9Related Disease (MYH9 RD) aotosomi nal dominan Mutasi pada perdarahan, nonmuscle chain (MYH9) nefritis, myosin heavy katarak,Epstein gene fechtner,sebastia May-Hegglin anomali didiagnosi berdasarkan pada manifestasi klinis spesifik yang makrotromb tuli, ositopenia, inklusi leukosit,hem nuria, tuli yang glomeronefritis katarak bisa sensori neural tinggi, dan timbul dengan progresifitas

n sindrom atau aturia,protei

kapan saja saat bayi sampai dewasa

B. Peningkatan Destruksi Trombosit

Gangguan yang menyebabkan peningkatan destruksi atau hilangnya trombosit dari sirkulasi biasanya menghasilkan gambaran pembesaran trombosit dalam sediaan apus darah tepi, hal ini menandakan bahwa sumsum tulang memproduksi trombosit baru sebagai kompensasi atas hancurnya trombosit. Dalam keadaan ini, pemeriksaan sumsum tulang biasanya menunjukkan megakariosit yang normal atau meningkat. Mekanisme destruksi yang menyebabkan trombositopenia antara lain : Destruksi melalui respons imun Aktivasi dan konsumsi trombosit Destruksi trombosit secara mekanik Mengumpul dan terjebaknya trombosit.

Destruksi melalui respons imun Adalah penyebab utama trombositopenia akibat peningkatan hancurnya trombosit pada bayi dan anak-anak yang disebabkan oleh mekanisme imunitas. Autoantibodi, antibodi drug-dependent, atau alloantibodi dapat menyebabkan destruksi trombosit melalui interaksi dengan antigen membrane pada trombosit, yang meningkatkan klirens trombosit dari sirkulasi. ITP (Immune Thrombocytopenic Purpura) primer adalah penyakit autoimun yang ditandai oleh trombositopenia terisolasi tanpa adanya penyebab yang jelas. Sebelumnya ITP berarti Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Terminologi baru mencerminkan pengetahuan baru akan sifat autoimun pada penyakit ini dan tidak adanya tanda-tanda perdarahan pada sebagian besar kasus. Jumlah trombosit yang menggambarkan ITP pada saat ini adalah kurang dari 100 x 103/L. Terminologi ITP sekunder merujuk pada trombositopenia immunemediated akibat penyakit tertentu atau obat-obatan . perbedaan pada ITP primer dan sekunder sangat mempengaruhi prognosis dan terapi. ITP adalah penyebab paling banyak trombositopenia imun pada anak-anak, dengan tingkat insidens kasus simptomatik antara 3 sampai 8 per 100.000 anak tiap tahun. Pasien pediatrik yang mengalami ITP biasanya berumur 2 sampai 10 tahun, dengan insidens tertinggi antara usia 2 sampai 5 tahun. Tidak terdapat bias gender yang signifikan terhadap insidens ITP pada anak-anak. Merupakan penyebab tersering trombositopenia tanpa anemia atau neutropenia.

Kasus tipikal ITP simptomatik pada anak-anak ditandai oleh munculnya lecet atau perdarahan mukokutan tiba-tiba pada anak yang kelihatannya sehat, seringkali diawali oleh penyakit infeksi virus. Peningkatan risiko ITP juga dihubungkan oleh imunisasi measles, mumps, dan rubella (MMR) yang berkontribusi sekitar 50% kejadian ITP pada tahun kedua setelah lahir. Bentuk ITP ini biasanya sementara dan jarang menyebabkan perdarahan yang parah. ITP sekarang diklasifikasikan oleh durasi, mulai dari baru didiagnosis, persisten (durasi 3-12 bulan) dan kronik (lebih dari 12 bulan).Sedangkan ITP pada dewasa biasanya memiliki onset yang tiba-tiba dan diikuti oleh fase kronik. ITP pada anak biasanya berlangsung singkat dan sekitar dua pertiga pasien mengalami sembuh total dalam 6 bulan, dengan atau tanpa pengobatan. ITP Kronis Anak yang mengalami ITP persisten ataupun kronik yang mengalami gejala atipikal sebaiknya dirujuk atau dikonsulkan kepada hematologis yang berpengalaman dalam menangani dan merawat pasien dengan ITP.

Patogenesis ITP Kronis adalah : Sindrom ITP disebabkan oleh trombosit yang diselimuti oleh autoantibodi trombosit spesifik (IgG) yang kemudian akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh makrofag jaringan. Faktor yang memicu produksi autoantibodi belum diketahui, namun kebanyakan pasien mempunyai antibodi terhadap glikoprotein pada permukaan trombosit. Autoantibodi terbentuk karena adanya antigen yang berupa kompleks glikoprotein IIb/IIIa.

Sel penyaji antigen (makrofag) akan merusak glikoprotein IIb/IIIa dan memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein dari trombosit lain. Sel penyaji antigen yang teraktifasi mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel dengan bantuan konstimulasi dan sitokin yang berfungsi memfasilitasi proliferasi inisiasi CD4-positif antiglikoprotein Ib/IX antibodi dan meningkatkan produksi antiglikoprotein IIb/IIIa antibodi oleh B-cell clone Sensitisasi trombosit oleh autoantibodi (biasanya IgG) menyebabkan disingkirkannya trombosit tersebut secara prematur dari sirkulasi oleh makrofag sistem retikuloendotelial, khususnya limpa. Biasanya pada tempat-tempat khusus yaitu di Iib-IIIa atau kompleks Ib. Masa hidup trombosit pun akan menurun menjadi beberapa jam yang seharusnya 7 hari. Massa megakariosit total dan perputaran trombosit meningkat secara sejajar menjadi sekitar lima kali normal. Penyakit Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik) dapat ditemukan berkaitan dengan penyakit autoimun seperti Systemic Lupus Eritematosus (SLE), infeksi Virus imunodefisiensi manusia (HIV), leukemia limfositik kronis (CLL), penyakit Hodgkin atau

nemia hemolitik autoimun. Sindrom Evans ditandai oleh uji Coombs yang positif pada anemia hemolitik yang dihubungkan dengan trombositopenia imun. Immune-mediated Trombositopenia juga terjadi pada sindrom antibody antiphospolipid dan sindrom autoimun lymphoproliferatif. Penyakit autoimun lebih sering terjadi pada anak yang lebih tua dan memiliki onset tiba-tiba dan trombositopenia persisten dalam 6 bulan setelah pasien datang. -ITP akut Sering terjadi pada anak-anak. Sekitar 75% pasien, episode tersebut terjadi setelah vaksinasi atau infeksi seperti cacar air atau mononukleosis infeksiosa. Kelainan yang swasirna ini paling sering terlihat pada anak-anak sesudah terinfeksi virus (misalnya infeksi virus rubela, sitomegalovirus, virus hepatitis, monontikleosis infeksiosa). Penghancuran trombosit disebabkan oleh auto antibodi anti trombosit yang transien. Sebagian besar kasus terjadi akibat perlekatan kompleks imun non spesifik. Remisi spontan lazim terjadi tetapi 510% kasus penyakit tersebut menjadi kronis (berlangsung > 6 bulan).

a. Infeksi Trombositopenia akibat infeksi tidak terkait dengan DIC biasanya disebabkan oleh supresi sumsum tulang. Dalam beberapa kasus, peningkatan kerusakan akibat proses infeksi yang disebabkan sistem imun atau splenomegali dan hiperaktif retikuloendotelial dapat menambah masalah pada supresi sumsum tulang. Agen menular yang paling umum yang terkait dengan trombositopenia karena penekanan sumsum tulang adalah Epstein-Barr virus,

cytomegalovirus, parvovirus, virus varicella, dan rickettsiae.Pada kebanyakan kasus, trombositopenia bersifat sementara, dengan pemulihan dalam waktu hitungan minggu. Trombositopenia paling sering ditemukan pada pasien yang terinfeksi immunodeficiency virus (HIV) yang sepertinya memainkan peran dalam menurunkan jumlah trombosit. Trombositopenia akibat infeksi pada beberapa keadaan mempunyai hubungan dengan produksi berkurang dan meningkatnya penghancuran trombosit. Peningkatan penghancuran trombosit pada penyakit infeksi, secara keseluruhan tergantung penyebabnya dan diketahui akibat pengaruh imun dengan mekanisme yang belum jelas. b. Drug induced trombositopenia human

penghancuran platelet dan gangguan produksi

Mekanisme Penyebab Drug Induced Trombocytopenia Klasifikasi Haptendependent antibody Mekanisme Hapten secara membrane Kejadian menyambungSangat cepat kovalen protein pada dan Contoh obat Penisilin, Kemungkinan beberapa sefalosporin antibiotic

menginduksi obat dengan respon imun spesifik Kuinin Obat menginduksi antibodi26 yang mengikat dari satu jutaKuinin, sulfonamide,

kepengguna kuinin peranti-inflamasi sedikit kasusnya pada obat lainnya

membrane protein dalamminggu, mungkin lebihnonsteroid (AINS) keadaan obat terlarut

Obat tipe Fiban

Obat bereaksi dengan GP0,2-0,5 % IIb/IIIa untuk menginduksi adanya perubahan bentuk (neoepitop) obat

Tirofiban, eftifibatide

Obat-antibodi spesifik

Antibody komponen fragmen Fab

mengenali0,5-1,0 murin daripaparan,

setelahAbciximab 10-14%

untuksetelah paparan kedua

membrane trombosit GP

IIIa Autoantibodi Obat menginduksi antibody1,0% yang bereaksi dengansangat lainnya. dengan emas,Garam cepatprokainamida emas,

trombosit autologi dalamprokainamida dan obat kehilangan obat Kompleks imun

Obat mengikat pada platelet3-6 % diantara pasienHeparin factor 4 (PF4),diterapi dengan heparin kompleksselama 7 hari, cepat imunmolekul rendah memproduksi

imun untuk antibody yangdengan heparin berat spesifik, kompleks mengaktifkan melalui reseptor Fc Kriteria Diagnosis Drug Induced Trombocytopenia: 1. Terapi dengan obat kandidat mendahului terjadinya trombositopenia dan setelah trombosit

terapi dihentikan, jumlah trombosit menjadi normal dan hal ini menetap. 2. Obat kadidat adalah satu-satunya obat yang diberikan sebelum onset

trombositopenia, atau jika obat lain terus diberikan setelah penghentian obat kandidat jumlah trombosit tetap normal. 3. 4. Penyebab trombositopenia lain sudah disingkirkan. Trombositopenia akan kembali terjadi jika obat kandidat diberikan lagi.

Tingkatan Bukti I (Definite) Pasti II (Probable) III (Possible) IV (Unlikely) = jika kriteria 1,2,3,4 terpenuhi = jika kriteria 1,2,3 terpenuhi = jika hanya kriteria 1 terpenuhi = jika kriteria 1 pun tidak terpenuhi.

(George, et al. 1998, 2007; Rahajuningsih D Setiabudy, 2007). Kuinin

Kuinin merupakan obat yang digunakan untuk mengobati penyakit malaria dan kram otot. Sedangkan kuinidin digunakan sebagai pengobatan terhadap cardiac arrhythmia. DIT akibat kuinin terjadi bukan pada pemberian pertama, tetapi setelah pemakaian berulangulang. Epitop dari sel target dari antibodi sering di glikoprotein The IIb/IIIa or Ib/V/IX complexes,the major platelet receptors for fibrinogen and von Willebrand factor. Antagonis Glikoprotein (GP) IIb/IIIa GP II b/IIIa merupakan reseptor fibrinogen dalam proses agregasi trombosit maka obat ini antagonis terhadap reseptor tersebut sehingga menghambat proses agregasi trombosit sehingga dapat mencegah terjadinya thrombosis. Obat ini bekerja secara kompetitif dalam menghambat ikatan antara fibrinogen ke GP IIb/IIIa. Ada tiga macam obat jenis ini yang sedang dikembangkan di Amerika Serikat, yaitu abciximab, tirofiban, dan eptifibatide. Obat tirofiban dan eptifibatide diduga mengakibatkan perubahan pada glikoprotein begitu berikatan dengan GP IIb/IIIa. Perubahan yang terjadi menyebabkan ekspresi dan antigen baru yang dinamakan ligand-induced binding sites (LIBS) yang kemudian merangsang pembentukan antibodi. Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) Heparin mempunyai efek antikoagulan karena meningkatkan aktivitas antitrombin untuk menetralkan thrombin dan protease serin lainnya. Pada HIT terjadi kompleks antara antibodi dengan heparin-platelet factor 4 (PF4) akan mengikat trombosit melalui reseptor Fc sehingga mirip dengan hipotesis innocent bystander. Hipotesis Hapten- Ackroyd Obat dianggap sebagai hapten di mana hapten tersebut akan membentuk ikatan kovalen dengan trombosit sehingga terbentuk kompleks antigen yang terdiri dari obattrombosit. Selanjutnya kompleks ini akan merangsang pembentukan antibodi yang dapat mengenali dan mengikat tombosit dan akan didestruksi oleh RES sehingga terjadi trombositopenia. Teori Innocent Bystander oleh Miescher dan Schulman Teori ini merupakan teori bantahan dari hipotesis hapten Ackroyd setelah Miescher dan Schulman melakukan penelitian padaquinine-induced thrombocytopenia. Menurut Schulman ikatan antara obat dengan trombosit bersifat lemah

dan mudah terlepas dengan permbersihan darah. Selain obat tersebut yang bebas yang berlebih tidak dapat menghambat pengikatan antibody dengan trombosit. Oleh karena itu, Schulman mengusulkan teori innocent bystander. Teori ini mengungkapkan bahwa obat berikatan erat dengan protein plasma dan merangsang pembentukan antibodi. Kompleks imun yang antara antibody-antigen (obat-protein plasma) akan diabsorbsi oleh trombosit secara non spesifik melalui reseptor Fc dan kemudian trombosit ini dihancurkan oleh RES. Namun akhir-akhir ini terdapat bukti yang menentang teori ini karena antibody mampu mengenali glikoprotein pada membran trombosit serta mengikat trombosit melalui Fab dan bukan melalui Fc. Kecuali mungkin pada trombositopenia akibat penicillin dosis tinggi, karena obat golongan tersebut mampu membentuk ikatan kovalen dengan membran trombosit sehingga trombositopenia terjadi menurut mekanisme hapten. Obat yang menginduksi terjadinya Autoantibodi Obat yang menginduksi terjadinya autoantibodi yang akan menginduksi

penghancuran trombosit. Biasanya oleh obat-obatan artritis rheumathoid, procainamid, antibiotik sulfonamid dan beta alfa interferon.

Drug-induced trombositopenia adalah penyebab jarang trombositopenia pada anak. Pengobatan dimulai dalam bulan sebelumnya dan lebih mungkin terjadi trombositopenia pada pengobatan dalam jangka waktu lama. Drug induced thrombocytopenia biasanya disebabkan

oleh antibody-tergantung-obat yang terbentuk terhadap antigen pada permukaan trombosit. Trombositopenia akibat heparin, yang dapat dihubungkan dengan thrombosis parah, disebabkan oleh pembentukan antibody terhadap kompleks heparin-platelet factor 4. Jumlah trombosit akibat heparin biasanya sedikit berkurang. Meskipun kondisi ini lebih sering terlihat pada dewasa, heparin-induced sering terjadi pada anak-anak. Obat lain yang biasa digunakan dalam pediatri yang dapat menyebabkan trombositopenia termasuk carbamazepine,fenitoin, asam valproat, trimethoprim /sulfamethoxazole, dan vankomisin. Diagnosis pendukung untuk penegakan diagnosis trombositopenia adalah trombositopenia yang diinduksi obat. Dengan penggunaan trombositopenia dalam waktu kurang 1 minggu penarikan obat. Mekanisme Penghancuran Trombosit Penggunaan extracorporeal terapi, seperti membran extracorporeal oksigenasi bypass, cardiopulmonary, hemodialisis, dan apheresis, dikaitkan dengan kerusakan mekanis trombosit, yang dapat mengakibatkan trombositopenia. Transfusi tukar juga dapat mengurangi jumlah trombosit oleh karena kerugian dalam pertukaran cairan. Perdarahan berkelanjutan yang memburuk membutuhkan transfusi darah yang cepat dan berulang-ulang sehingga sel darah merah dapat menyebabkan trombositopenia karena fenomena cuci bersih. Penyerapan dan Pembersihan Trombosit Tentang sepertiga dari massa trombosit biasanya dibersihkan dalam limpa pada waktu tertentu. Sebuah proporsi yang lebih besar dari trombosit yang dibersihkan pada pasien yang mengalami hipersplenisme sehingga mengurangi jumlah trombosit beredar dan menyebabkan trombositopenia. Kelangsungan hidup trombosit pada orang yang memiliki hipersplenisme normal atau hampir normal penyatuan dan tidak tersedianya trombosit yang "Terjebak" di limpa merupakan masalah. Leukopenia atau anemia juga mengikuti jumlah trombosit yang rendah disebabkan oleh hipersplenisme. Kondisi dalam kategori ini meliputi: Penyakit hati kronis dengan hipertensi portal dan kongestif splenomegali. Kadangkadang trombositopenia,terdeteksi mungkin manifestasi awal bahwa ini merupakan penyakit jenis penyakit hati kronis. Jumlah trombosit biasanya dalam kisaran 50 sampai 100 103 /g L (50 sampai 100 103 /? L) dan biasanya tidak mewakili klinis Masalah penting.

Tipe 2B dan platelet-tipe von Willebrand penyakit. Trombositopenia dalam gangguan ini disebabkan oleh meningkatnya penghapusan trombosit dari peredaran. Peningkatan pengikatan antara lebih besar faktor von Willebrand multimers dan platelet menyebabkan pembentukan kecil platelet agregat yang dibersihkan dari sirkulasi,menghasilkan jumlah trombosit rendah. TROMBOSIT DAN AKTIVASI KONSUMSI Pada pasien yang mengalami koagulasi intravaskular diseminata (DIC) dan gangguan mikroangiopati hemolitik-uremik sindrom (HUS) dan trombotik thrombocytopenic purpura (TTP), trombositopenia terjadi karena aktivasi trombosit sistemik, agregasi,dan konsumsi. Lebih lokal platelet activation and consumption berkontribusi pada seperti di KasabachMerritt syndrome (KMS), necrotizing enterocolitis (NEC), dan trombosis pada bayi dan neonatus. Pada bayi yang memiliki KMS, trombositopenia hasil dari masa hidup platelet yang singkat yang disebabkan oleh penyerapan trombosit dan aktivasi koagulasi malformasi pembuluh darah trunkus, ekstremitas, atau lapisan visera abdominal. lesi Cutaneous pembuluh darah pada saat lahir pada sekitar 50% dari pasien. Deteksi lesi viseral membutuhkan di PBS. NEC adalah sindrom nekrosis pencernaan yang terjadi pada 2% sampai 10% dari bayi yang berat lahir yang kurang dari 1.500 g. Trombositopenia merupakan temuan yang sering dan dapat mengakibatkan pendarahan yang signifikan. Pada awal tahap NEC, jumlah trombosit menurun berkorelasi dengan kehadiran nekrotik usus dan penyakit memburuk. Mekanisme utama trombositopenia muncul menjadi penghancuran platelet, meskipun kerusakan tidak disebabkan oleh laboratorium-terdeteksi DIC dalam kebanyakan kasus. Trombosis pada bayi dan neonatus sering disertai oleh trombositopenia. Sebuah gangguan tromboemboli harus dipertimbangkan jika trombositopenia tidak dapat dijelaskan oleh kondisi lain. C. Disseminata Intravascular Coagulation (DIC
1. Aktivasi system koagulasi (consumptive coagulopathy)

pencitraan.

Semua

pasien

mengalami

trombositopenia

berat,

hypofibrinogenemia,meningkatkan degradasi fibrin produk, dan fragmentasi sel darah merah

Pada aktivasi tanda-tanda aktivasi

prinsipnya

DIC

dapat

dikenali

jika

terdapat

s i s t e m pembekuan darah secara sistemik. Trombosit yang perdarahan merupakan terbentuk tanda fibrin dasar dan yang mengarah dalam pada

m e n u r u n t e r u s - m e n e r u s , komponen fibrin bebas yang terus berkurang, disertai k e c u r i g a a n k e D I C . K a r e n a d i p i c u penyakit/trauma berat, akan terjadi pembekuan darah, darah, pada deposisi pembuluh sehingga berbagai organ yang menyebabkan mengarah

t r o m b u s mikrovaskular

kegagalan fungsi berbagai organ. Akibat koagulasi protein dan platelet t e r s e b u t , a k a n t e r j a d i komplikasi perdarahan. Karena terdapat deposisi fibrin, secara otomatis tubuh akan mengaktivasi s i s t e m fibrinolitik yang menyebabkan terjadi bekuan intravaskular. D a l a m sebagian kasus, terjadinya fibrinolisis (akibat pemakaian alfa2-antiplasmin) juga j u s t r u d a p a t m e n y e b a b k a n p e r d a r a h a n . K a r e n a n y a , p a s i e n d e n g a n D I C d a p a t terjadi trombosis sekaligus perdarahan dalam waktu yang bersamaan, keadaan ini cukup menyulitkan untuk dikenali dan ditatalaksana. Pengendapan fibrin pada DIC terjadi dengan mekanisme yang c u k u p kompleks. Jalur utamanya terdiri dari dua macam, pertama, pembentukan trombin dengan perantara faktor pembekuan darah. Kedua, terdapat disfungsi fisiologisa n t i k o a g u l a n , m i s a l n y a p a d a s i s t e m a n t i t r o m b i n d a n s i s t e m p r o t e i n C , y a n g membuat pembentukan trombin secara terus-menerus. Sebenarnya ada juga jalur ketiga, yakni terdapat depresi sistem fibrinolitik sehingga menyebabkan gangguanfibrinolisis, akibatnya endapan fibrin menumpuk di pembuluh darah. Sistem-sistem yang tidak berfungsi secara normal ini disebabkan oleh tingginya kadar inhibitor fibrinolitik PAI-1. Seperti yang tersebut di atas, pada beberapa kasus D I C d a p a t terjadi peningkatan aktivitas fibrinolitik yang m e n y e b a b k a n perdarahan. 2. Depresi Prokoagulan DIC terjadi karena kelainan produksi faktor pembekuan darah, itulah penyebab utamanya. ini. Karena start banyak jalur sekali kemungkinan darah ialah g a n g g u a n p r o d u k s i faktor pembekuan darah, banyak pula penyakit yang akhirnya dapat menyebabkank e l a i n a n Garis pembekuan t e r s e d i a n y a p r o t r o m b i n (diproduksi di hati) kemudian diaktivasi oleh faktor-

faktor pembekuan darah,sampai garis akhir terbentuknya trombin sebagai tanda telah terjadi pembekuandarah. Pembentukan trombin dapat dideteksi saat tiga hingga lima jam setelahterjadinya bakteremia atau endotoksemia melalui mekanisme antigenantibodi.F a k t o r k o a g u l a s i y a n g r e l a t i f m a y o r u n t u k d i k e n a l i a l a h s i s t e m V I I ( a ) y a n g memulai pembentukan trombin, jalur ini dikenal dengan nama jalur ekstrinsik.Aktivasi pembekuan darah sangat dikendalikan oleh faktor-faktor itu sendiri,terutama pada jalur ekstrinsik. Jalur intrinsik tidak terlalu memegang peranan penting dalam pembentukan trombin. Faktor pembekuan darah itu sendiri berasald a r i s e l - s e l m o n o n u k l e a r d a n s e l - s e l e n d o t e l i a l . S e b a g i a n penelitian j u g a mengungkapkan bahwa faktor ini dihasilkan juga dari sel-sel polimorfonuklear. Kelainan fungsi jalur-jalur alami pembekuan darah yang mengatur aktivasifaktorfaktor pembekuan darah dapat melipatgandakan pembentukan trombin dani k u t a n d i l dalam membentuk fibrin. dari Kadar inhibitor pada trombin, antitrombin trombin, kadar III,terdeteksi menurun di plasma pasien DIC. Penurunan kadar ini disebabkankombinasi yang teraktivasi konsumsi yang pembentukan Besarnya d e g r a d a s i o l e h e n z i m elastasi, sebuah substansi yang dilepaskan oleh netrofil sertas i n t e s i s abnormal. a n t i t r o m b i n I I I p a d a p a s i e n D I C berhubungan dengan peningkatan mortalitas pasien tersebut. Antitrombin III yangr e n d a h j u g a d i d u g a b e r p e r a n s e b a g a i b i a n g k e l a d i t e r j a d i n y a D I C h i n g g a mencapai gagal organ. Berkaitan dengan rendahnya kadar antitrombin III, dapat pula t e r j a d i depresi sistem protein C sebagai antikoagulasi alamiah. Kelainan jalur protein Cini disebabkan down regulation trombomodulin akibat sitokin proinflamatori darisel-sel endotelial, misalnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-) dan interleukin1b (IL-1b). Keadaan ini dibarengi rendahnya zimogen pembentuk protein C akanmenyebabkan total protein C menjadi sangat rendah, sehingga bekuan darah akanterus menumpuk. Berbagai penelitian pada hewan (tikus) telah menunjukkan bahwa protein C berperan penting dalam morbiditas dan mortalitas DIC. Selain antitrombin III dan protein C, terdapat pula senyawa alamiah yangmemang berfungsi menghambat pembentukan faktor-faktor pembekuan darah.Senyawa ini dinamakan tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Kerja senyawa inimemblok pembentukan faktor pembekuan (bukan memblok jalur pembekuan itusendiri),

sehingga kadar senyawa ini dalam plasma sangatlah kecil, namanya pun jarang sekali kita kenal dalam buku teks. Pada penelitian dengan menambahkan T F P I r e k o m b i n a n k e d a l a m p l a s m a , s e h i n g g a k a d a r T F P I d a l a m t u b u h j a d i meningkat dari angka normal, ternyata akan menurunkan mortalitas akibat infeksidan inflamasi sistemik. Tidak banyak pengaruh senyawa ini pada DIC, namun s e b a g a i s e n y a w a y a n g mempengaruhi 3 faktor pembekuan darah, TFPI d a p a t dijadikan bahan pertimbangan terapi DIC dan kelainan koagulasi di masa depan. Defek Fibrinolisis Pada keadaan aktivasi koagulasi maksimal, saat itu sistem fibrinolisis akan berhenti, karenanya endapan fibrin akan terus menumpuk di pembuluh darah. N a m u n pada keadaan bakteremia atau endotoksemia, sel-sel endotel a k a n menghasilkan Plasminogen Activator Inhibitor tipe 1 (PAI-1). Pada kasus DICyang umum, kelainan sistem fibrinolisis alami (dengan antitrombin III, protein C,dan aktivator plasminogen) tidak berfungsi secara optimal, sehingga fibrin akan t e r u s menumpuk beberapa perdarahan di tipe tetap pembuluh darah. Pada (mis. beberapa Kanker kasus DIC akan yang terjadi jarang,misalnya DIC akibat acute myeloid leukemia M-3 (AML) atau adenokasrsinoma prostat), tersebut hiperfibrinolisis, meskipuntrombosis masih ditemukan di mana-mana serta berlangsung.Ketiga patofisiologi menyebabkan koagulasi berlebih pada pembuluhdarah, trombosit akan menurun drastis dan terbentuk kompleks trombus akibat endapan fibrin yang dapat menyebabkan iskemi hingga kegagalan organ, bahkan kematian. Perdarahan sistemik tidak ada metode khusus untuk mendiagnosis DIC selain menilai gejala klinis berupa perdarahan terusmenerus dengan gejala sianosis perifer serta melihat hasil lab dengan trombositopenia, masa perdarahan global yang memanjang signifikan(PT dan aPTT), serta Fibrin Degradation Produc (FDP), atau spesifiknya D-dimer akan meningkat (walaupun keduanya juga meningkat pada trauma berat).

Gambar Patofisiologi DIC Menurut Porth D. Demam Berdarah Dengue Teori mediator sekarang ini dipikirkan oleh para ahli karena melanjutkan teori antibody enhancing. Pasien DBD mempunyai kadar TNF-a, lL-6, IL-i3, lL-18, dan faktor sitotoksik lebih tinggi dibandingkan pasien DD sedangkan pada pasien SSD mempunyai kadar IL-4, IL-o, lL-8, dan IL-10 yang tinggi. Sitokin tersebut sangat berperan meningkatkan permeabilitas vaskular dan syok selama terinfeksi dengue. Kompleks virus antibodi yang meliputi sel makrofag akan memproduksi sitokin TNF-a, lFN-y, lL-Z, lL-6, PAF (piatelet activating factor), dan lain-lain yang selanjutnya menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, kerusakan endotel pembuluh darah sehingga terjadi kebocoran cairan plasma ke dalam jaringan tubuh dan mengakibatkan syok. Kompleks virus-antibodi juga akan merangsang komplemen yang bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga menimbulkan kebocoran plasma (syok hipovolemik) Serta perdarahan. Tingginya kadar pelepasan PAF oleh monosit dengan infeIGi sekunder dapat pula menjelaskan perdarahan pada DBDISSD. Jadi perdarahan pada DBD dapat disebabkan oleh tiga kelainan hemostasis utama yaitu vaskulopati, kelainan trombosit,

dan penurunan kadar faktor pembekuan. Pada fase awal demam, perdarahan disebabkan oleh vaskulopati dan trombositopenia, sedangkan pada fase syok dan syok yang lama, perdarahan disebabkan oleh trombositopeni diikuti oleh koagulopati terutama sebagai akibat koagulasi intravaskular rnenyuluruh dan peningkatan fibrinalisis.Faktor sitotoksis memproduksi sel CD4+T yang akan merangsang makrofag memproduksi TNF-ot dan IL18. Kadar faktor sitotoksik berhubungan dengan beratnya penyakit. Selama infeksi dengue berat beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi supresi respons Th1 dan didapatkan respons Th2 yang lebih dominan. E. Hemolytic Uremic Syndrome Kerusakan sel endotel vaskular merupakan patogenesis utama pada semuabentuk HUS, dimana terjadi juga kerusakan pada sel tubular ginjal. Toksin Shigayang diproduksi Escherichia coli dan Shigella dysentriae adalah penyebab umumdari colitis hemoragik dan merupakan salah satu penyebab HUS.Dalam saluran cerna toksin bakteri menghancurkan sel usus dan menyebabkan diare lendir darah. Toksin kemudian menyebar melalui pembuluh darah dan menyerang endotel glomerulus ginjal sehingga terjadi penumpukanfibrin dan trombosit di tempat kerusakan. Kerusakan sel endotel disebabkan olehproses inflamasi dan non inflamasi. Proses inflamasi ditandai dengan leukositosisyang terjadi pada fase awal penyakit, temuan infiltrasi leukosit yang bersifatsementara pada glomeruli, dan aktivasi neutrofil. Toksin shiga menghasilkan lipopolisakarida yang mengaktivasi neutrofil yang melepaskan TNF , IL1, elastase, dan radikal bebas. Adhesi leukosit distimulasi oleh Toksin Shiga1 (Stx1), 9 dimana terjadi interaksi antara leukosit dan endotelium in vitro dan meningkatkanadhesi leukosit melalui regulasi protein yang bersifat adhesif pada permukaan selendotel. TNF atau LPS menyebabkan apoptosis sel endotel yang terpapar toksin Shiga.Proses non inflamasi terjadi karena peranan faktor-faktor koagulasi. PadaHUS,studi koagulasi menunjukkan prothrombin dan waktu paruh tromboplastinyang normal, faktor V dan VII dapat normal ataupun meningkat, turnoverfibrinogen normal, dan peningkatan produk pecahan fibrin. Trombositopeniaterjadi karena peningkatan penggunaan dan destruksi platelet. Usia plateletmemendek dan berakhir pada tingkat degranulasi. Aktivasi platelet dapatmenurunkan fibrinolisis glomerular lokal melalui produksi PAI-1.Fragmentasi eritrosit disebabkan oleh pelepasan radikal bebas olehneutrofil yang memediasi peroksidasi lipid pada

membran sel darah merah.Akibatnya, membran sel darah merah menjadi lebih kaku sehingga saat melewatikapiler glomerulus yang sempit akan mengakibatkan sel darah merah menjadi lisisdan rusak sehingga terjadi anemia hemolitik mikroangiopati dan penurunan lajufiltrasi glomerulus serta insufisiensi ginjal.

Gambar 3. Kerusakan ginjal pasien dengan toksin Shiga dari kondisi normal (atas)menjadi HUS(bawah) 10 RTE, renal tubular epithelium; RBC, red blood cell; TNF, tumor necrosis factor;IL-1, interleukin-1; Gb3, globotriaosylceramide; GEC, glomerular endothelialcell; GepC, glomerular epithelial cell; PMN, polymorphonuclear cell; mes cell,mesangial cell

10 RTE, renal tubular epithelium; RBC, red blood cell; TNF, tumor necrosis factor;IL-1, interleukin-1; Gb3, globotriaosylceramide; GEC, glomerular endothelialcell; GepC, glomerular epithelial cell; PMN, polymorphonuclear cell; mes cell,mesangial cell. Gambar 4. Patofisologi HUS : A. Kapiler glomerulus normal yang dilapisi sel endotelB. Gambaran sel endotel normal yang terdiri dari kutub negatif dan PGI2dalam jumlah normal di endotel sehingga trombosit yang bersirkulasi dilumen kapiler tidak menempel ke endotel.C. Setelah kerusakan endotel terjadi, sel menjadi bengkak dan terjadikehilangan kutub negatif serta PGI2, menyebabkan penempelan trombositdan fibrin ke dinding endotel serta terjadi pemisahan sel endotel daridinding pembuluh darahD. Akibat penyempitan kapiler glomerulus oleh penumpukan fibrin dantrombus, maka eritrosit yang melewati kapiler menjadi lisis dan rusak danterjadi anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasiglomerulus, insufisiensi ginjal dan trombositopeni. 11 Beberapa serotype E. Coli yang berhubungan dengan HUS telah dapatdiidentifikasi. Karmali et al menemukan toksin E. Coli pada 75% pasiendengan HUS. Toksin dari E.coli ini menyebabkan kematian terhadap sel Veroyaitu sel epitel ginjal monyet hijau sehingga kemudian dinamai sebagaiverotoksin. Salah satu dari verotoksin ini (VT-1) secara struktural identik dengan toksin shiga yang dihasilkan oleh Shigella dysentriae dan jenis toksinlain VT2 mempunyai 55% - 60% asam amino yang mirip dengan toksinshiga. Verotoksin yang dihasilkan oleh E.coli O157:H7 juga menyebabkandiare berdarah.Verotoksin terdiri dari sub unit sentral (A) dan lima sub unit perifer (B).Sub unit perifer (B) membawa reseptor glikoprotein permukaan sel. Ketikaverotoksin berikatan dengan permukaan sel, terbentuk

endositosis dan subunitsentral (A) dilepaskan ke dalam sitosol, yang kemudian larut dalam bentuk fragmen (A1). Sub unit A1 berikatan dengan ribosom 60S, menghambattranskripsi RNA sehingga menyebabkan kematian sel

12 Gambar 5. Verotoksin sub unit B melekat di permukaan sel dan verotoksinmasuk ke dalam sel melalui endositosis . Sub unit A kemudian dilepaskanke dalam sel dan terpecah menjadi fragmen A1. Sub unit A1 berikatandengan ribosom 28S menghambat transkripsi RNA dan mengganggupembentukan sintesis protein menyebabkan kematian sel. 4 Berdasarkan patofisologi ini, hipotesis perkembangan HUS klasikdapat disusun sebagai berikut :

1. Infeksi verotoksin dari E. Coli/S. dysentriae menghasilkan diareberdarah2. Penyebaran toksin melalui pembuluh darah dan perlekatan verotoksinke endotel sel glomerulus

3. Pembentukan endositosis dan pelepasan fragmen sub unit sentral dariverotoksin mengakibatkan gangguan sintesis protein sehinggamenyebabkan kematian dan kerusakan sel endotel4. Penempelan fibrin dan mikrotrombus ke sel endotel yang rusak menghasilkan koagulasi intravaskular lokal dan mikroangiopati5. Penyempitan kapiler glomerulus oleh trombus dan fibrin menyebabkanlisis dan kerusakan sel darah merah yang melewati kapiler. Sehinggamenyebabkan anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasiglomerulus dan insufisiensi renal.