Anda di halaman 1dari 26

BAB I Pendahuluan

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid tersebut dapat berupa kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL dan kadar trigliserida serta penurunan kadar HDL. Dalam proses terjadinya aterosklerosis semuanya mempunyai peran yang penting dan sangat erat kaitannya satu dengan yang lain(1). Dislipidemia dan diabetes merupakan dua kondisi yang sering didapatkan bersama, dan sering pula meningkatkan risiko aterosklerosis pada pengidapnya. Pada pasien- pasien diabetes yang mengalami dislipidemia didapatkan karakteristik fraksi lipid berupa peningkatan kadar trigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL. Konsentrasi kolesterol LDL rata-rata pada penderita diabetes tidak berbeda jauh dengan individu yang tidak menderita diabetes. Namun, mungkin terjadi perubahan kualitatif kolesterol LDL. Secara khusus, pasien diabetes cenderung memiliki partikel LDL yang lebih kecil dan padat, akibatnya partikel LDL tersebut lebih mudah mengalami oksidasi dan menyebabkan meningkatnya resiko penyakit kardiovaskuler(2,3). Data epidemiologis menunjukkan bahwa dislipidemia pada penderita diabetes melitus dua sampai tiga kali lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Asdie & Kusumo (1985) dalam suatu penelitiannya melaporkan dari 55 kasus diabetes mellitus, hiperkolesterolemia di jumpai pada 21,83 %, hipertrigliseridemia pada 34,54% sedang kombinasi hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia pada 18,18 % penderita(4). The Centers for Disease Control and Prevention baru-baru ini melaporkan 70 97% individu dengan diabetes mengalami dislipidemia. Laporan dari dua pusat kesehatan di Amerika Serikat, menunjukkan bahwa hanya 35,5% dari pasien yang berkunjung ke klinik diabetes memiliki kadar kolesterol LDL dibawah 100 mg/dl(5,6). Dalam pengamatan the Multiple Risk Factor Intervention Trial mendapatkan bahwa mortalitas akibat Penyakit Kardiovaskular diantara pasien diabetes mencapai 4 kali lebih tinggi daripada individu non DM dengan kadar kolesterol serum yang sama. Selanjutnya, pasien- pasien diabetes dengan kadar kolesterol serum terendah, mempunyai angka kematian yang lebih tinggi dibandingkan kelompok individu non DM 1

yang mempunyai kadar kolesterol tertinggi. Meningkatnya sifat aterogenisitas ini disebabkan karena adanya pengaruh proses glikosilasi, oksidasi dan tingginya kandungan trigliserida didalam lipoprotein(6). The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) menyatakan bahwa diabetes melitus merupakan suatu Cardiovascular Risk Equivalent yaitu dianggap setara dengan non diabetes yang sudah mengalami peristiwa kelainan kardiovaskular sehingga pengelolaan berbagai faktor risiko aterosklerosis termasuk dislipidemia harus lebih cepat dan agresif untuk mencegah penyulit vaskular lebih lanjut(6). Upaya penatalaksanaan awal pada pasien dengan dislipidemia diabetik adalah modifikasi gaya hidup yang merupakan inti dari pengobatan non farmakologik berupa terapi nutrisi, latihan jasmani dan penurunan berat badan serta beberapa upaya lain seperti menghentikan merokok yang terbukti dapat meningkatkan HDL. Apabila pengobatan non farmakologik tidak berhasil mencapai target maka obat- obatan golongan statin, fibrat dan niasin serta obat terbaru seperti ezetimibe dapat digunakan baik secara tunggal ataupun kombinasi untuk memperbaiki kelainan-kelainan propil lipid tersebut(7). Reperat ini dibuat untuk lebih mengetahui target- target terapi dislipidemia pada pasien diabetes dengan atau tanpa komplikasi kardiovaskular dan juga untuk lebih mengetahui obat- obatan yang biasa digunakan baik secara tunggal ataupun kombinasi dalam pengobatan dislipidemia pada pasien diabetes.

BAB II Dislipidemia Diabetik Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko mayor untuk terjadinya penyakit- penyakit kardiovaskular. Dari berbagai penelitian epidemiologis pada populasi, baik di Indonesia maupun dinegara lain, didapatkan bukti bahwa propil lipid penyandang diabetes memang berbeda dengan non-diabetes. Di samping LDL yang berbeda, tampak perbedaan adanya kadar HDL yang lebih rendah dan trigliserida yang lebih tinggi daripada populasi non-diabetes keadaan ini dikenal juga dengan nama triad dislipidemia.(3,8). Pada penyandang diabetes, walaupun didapatkan kadar LDL yang sama dengan non-diabetes, tetapi LDL pada penyandang diabetes didapatkan lebih kecil dan padat serta lebih aterogenik. Demikian HDL penyandang diabetes, disamping lebih sedikit juga less protective dibandingkan dengan HDL pada populasi non-diabetes. Dengan demikian dapat dimengerti bahwa pada diabetes didapatkan risiko yang lebih besar untuk terjadinya aterosklerosis, dan penentuan diabetes sebagai faktor setara dengan sudah ada kelainan kardiovaskular ( cardiovascular risk equivalent ) merupakan keputusan yang sangat tepat ditinjau dari pengelolaan untuk kelainan kardiovaskular(8). 2.1 Metabolisme Lipoprotein Untuk lebih mengetahui patogenesis dislipidemia diabetik, sebelumnya akan dibahas mengenai metabolism lipoprotein. Metabolism lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur utama yaitu: A. Jalur metabolisme eksogen B. Jalur metabolisme endogen C. Jalur reverse cholesterol transport. Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol-LDL dan trigliserid, sedang jalur yang ketiga khusus mengenai metabolisme kolesterol-HDL(9,10).

A.Jalur metabolisme eksogen Makanan berlemak yang kita makan terdiri atas trigliserid dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak di usus halus yang berasal dari makanan maupun yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserid dan kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserid akan diserap sebagai asam lemak bebas sedang kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usus halus asam lemak bebas akan dirubah lagi menjadi trigliserid, sedang kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron(9,10). Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas (free fatty acid ). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak, tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan trigliserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati(9,10).

Gambar 1. Jalur metabolisme eksogen.(kutip 10)

B.Jalur metabolisme endogen. Trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Apoliproprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi, trigliserid di VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL), dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolesterol-LDL. Sebagian lain dari kolesterol-LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger-A (SR-A ) di makrofag dan akan menjadi sel busa ( foam cell ). Makin banyak kadar kolesterol-LDL dalam plasma makin banyak yang akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang terkandung di LDL. Beberapa keadaaan mempengaruhi tingkat oksidasi seperti(9,10) : 5

Meningkatnya jumlah LDL kecil padat seperti pada diabetes melitus dan sindroma metabolik. Kadar kolesterol-HDL, makin tinggi kadar kolesterol-HDL akan bersifat protektif terhadap oksidasi LDL.

Gambar 2. Jalur metabolism endogen.(kutip 10)

C.Jalur reverse cholesterol transport HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein (apo ) A,C,E dan disebut HDL nascent. HDL nascent berasal dari usus halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. HDL nascent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi HDL dewasa yang berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol ( kolesterol bebas ) di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke permukaan membran sel makrofag oleh suatu tranporter yang disebut adenosin triphosphate-binding cassate tranporter-1 atau disingkat ABC-1(9,10). Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lechitin cholesterol acyotranferase (LCAT ). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger reseptor class B type 1 dikenal dengan SR-B1. Jalur kedua adalah kolesterol ester dalam HDL akan 6

dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan kolesterol ester transfer protein ( CETP ). Dengan demikian fungsi HDL sebagai penyerap kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati(9,10).

Gambar 3. Jalur reverse cholesterol transport.(kuti 10)

Gambar 4. Jalur metabolisme lipoprotein.(kutip 10)

2.2 Metabolisme lipoprotein pada penderita diabetes melitus Trigliserida dalam jaringan lemak (adiposa) maupun dalam darah (VLDL dan IDL ) akan mengalami hidrolisis menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Proses hidrolis ini terjadi oleh karena adanya enzim trigliserid lipase. Terdapat tiga jenis enzim trigliserid lipase yaitu lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat pada endothelium vascular, 7

hormone sensitive lipase (HSL) di sel adipose, dan hepatic lipase (HL) di hati. Kerja enzim lipase tersebut sangat tergantung dari jumlah insulin. Dijaringan adiposa insulin menekan kerja enzim hormone sensitive lipase, makin rendah kadar insulin makin aktif kerja hormon tersebut(9,10). Dalam keadaan normal tubuh menggunakan glukosa sebagai sumber energi. Pada keadaan resistensi insulin, hormon sensitive lipase akan menjadi aktif sehingga lipolisis trigliserid dijaringan adiposa semakin meningkat. Keadaan ini akan menghasilkan asam lemak bebas yang berlebihan. Asam lemak bebas akan memasuki aliran darah, sebagian akan digunakan sebagai sumber energy dan sebagian akan dibawa kehati sebagai bahan baku pembentukan trigliserid. Di hati asam lemak bebas akan menjadi trigliserid kembali dan menjadi bagian dari VLDL. Oleh karena itu VLDL yang dihasilkan pada keadaaan resistensi insulin akan sangat kaya trigliserid, disebut VLDL kaya trigliserid atau VLDL besar(9,10). Dalam sirkulasi trigliserid yang banyak di VLDL akan bertukar dengan kolesterol ester dari kolesterol-LDL. Hal ini akan menghasilkan LDL yang kaya trigliserid tetapi kurang kolesterol ester. Trigliserid yang dikandung oleh LDL akan dihidrolisis oleh enzim hepatic lipase ( yang biasanya meningkat pada resistensi insulin ) sehingga menghasilkan LDL yang kecil padat, yang dikenal dengan LDL kecil padat. Partikel LDL kecil padat ini sifatnya mudah teroksidasi, oleh karena itu sangat aterogenik(9,10). Trigliserid VLDL besar juga dipertukarkan denan kolesterol ester dari HDL dan dihasilkan HDL miskin kolesterol ester tapi kaya trigliserid. HDL yang bentuk demikian menjadi lebih mudah dikatabolisme oleh ginjal sehingga jumlah HDL serum menurun. Oleh karena itu pada pasien- pasien dengan diabetes terjadi kelainan propil lipid serum yang khas yaitu kadar trigliserid yang tinggi, kolesterol HDL rendah dan meningkatnya subfraksi LDL kecil padat, dikenal dengan nama fenotipe lipoprotein aterogenik atau lipid triad(9,10).

Gambar 5. Metabolisme lipoprotein pada pasien diabetes.(kutip 10)

2.3 Diagnosis Kapan disebut lipid normal, sebenarnya sulit untuk dipatok satu angka, oleh karena normal untuk seseorang belum tentu normal untuk orang lain yang disertai faktor risiko koroner multipel. Walaupun demikian National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ( NCEP-ATP III ) telah membuat satu batasan yang dapat dipakai secara umum untuk diagnostik dislipidemia tanpa melihat faktor risiko koroner seseorang(10). Dibawah ini dapat dilihat beberapa nilai untuk mengukur kadar dislipidemia menurut NCEP-ATP III.
Tabel 1. Klasifikasi kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol LDL, dan trigliserida menurut NCEP-APT III 2001(kuti 10)

Pemeriksaan untuk kadar lipid setidaknya dilakukan setahun sekali dan harus dilakukan lebih sering jika ada target tertentu. Pada pasien dengan kadar lipid beresiko rendah (LDL < 100 mg/dl, HDL > 50 mg/dl, dan trigliserida < 150 mg/dl), pemeriksaan kadar lipid dapat dilakukan tiap 2 tahun(2).

BAB III Penatalaksanaan Dislipidemia Diabetik

Penatalaksanaan dislipidemia diabetik ditentukan atas dasar derajat risiko yang ditunjukkan oleh tingginya kadar masing-masing lipoprotein seperti diperlihatkan pada tabel 1. Sasaran kadar lipid bagi pasien DM dewasa adalah kadar lipid yang termasuk kategori risiko rendah. Bagi semua pasien yang termasuk kategori risiko tinggi dan sedang, direkomendasikan untuk mendapat terapi obat-obat penurun lipid disamping perubahan gaya hidup dan obat-obat penurun kadar glukosa darah(6).
Tabel 2.Kategori risiko berdasarkan kadar lipoprotein pada pasien diabetes(kutip 6)

10

Walaupun

kelainan

lipid

pada

dislipidemia

diabetik

disifati

oleh

hipertrigliseridemi, dan kadar kolesterol-HDL rendah sedang kolesterol-LDL umumnya normal, sasaran yang harus dicapai pada dislipidemia diabetik adalah kolesterol-LDL(9). Dari berbagai penelitian seperti misalya UKPDS, didapatkan bahwa penentu utama keberhasilan pengelolaan lipid dalam mencegah kelainan kardiovaskular adalah kadar kolesterol-LDL karena mempunyai peran yang sangat nyata dan kuat dalam proses aterosklerosis, melebihi peran fraksi lipid yang lain ( Trigliserida dan HDL-kolesterol )
(8)

Menurut

National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III pada tahun 2001, kadar kolesterol LDL pasien dengan diabetes haruslah < 100 mg/dl, bahkan pada pasienpasien diabetes dengan penyakit kardiovaskular di harapkan kadar kolesterol LDL harus lebih rendah lagi yaitu < 70 mg/dl ( kol-total < 175 mg/dl )(11). Penatalaksanaan dislipidemia diabetik terdiri atas(6,10): 1. Penatalaksanaan non farmakologik 2. Penatalaksanaan farmakologik dengan menggunakan obat-obatan penurun lipid. 3.1. Penatalaksanaan non farmakologik Meliputi terapi nutrisi medik, aktivitas fisik serta beberapa upaya lain seperti berhenti merokok, menurunkan berat badan bagi yang gemuk dan mengurangi asupan alkohol. Penurunan berat badan dan peningkatan aktivitas fisik dapat menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan kadar HDL kolesterol serta sedikit menurunkan kadar LDL kolesterol(6,10,11). A. Terapi nutrisi medik 11

Selalu merupakan tahap awal penatalaksanaan dislipidemi, oleh karena itu disarankan untuk berkonsultasi dengan ahli gizi. Pada dasarnya adalah pembatasan jumlah kalori dan jumlah lemak. Pasien dengan kadar kolesterol LDL atau kolesterol total yang tinggi dianjurkan untuk mengurangi asupan lemak jenuh dan meningkatkan asupan lemak tidak jenuh rantai tunggal dan ganda ( mono unsaturated fatty acid = MUFA dan poly unsaturated fatty acid = PUFA). Pada pasien dengan kadar trigliserida yang tinggi perlu dikurangi asupan karbohidrat, alkohol dan lemak(6,10). Tabel 3. Komposisi makanan untuk hiperkolesterolemia(kutip 6)

B. Aktivitas fisik Pada prinsipnya pasien dianjurkan untuk meningkatkan aktivitas fisik sesuai dengan kondisi dan kemampuannya. Semua jenis aktivitas fisik bermanfaat, seperti jalan kaki, naik sepeda, berenang dll. Penting sekali diperhatikan agar jenis olahraga disesuaikan dengan kemampuan dan kesenangan pasien, selain itu agar dilakukan secara terus menerus. Pasien DM yang mempunyai BB berlebih sebaiknya mendapat Terapi Nutrisi Medik dan meningkatkan aktivitas fisik. The American Heart Association merekomendasikan untuk pasien DM dengan Penyakit Kardiovaskular bahwa Terapi Nutrisi Medik maksimal dapat menurunkan kadar LDL kolesterol sebesar 15 sampai 25 mg/dl. Jadi, bila kadar LDL kolesterol mengalami peningkatan lebih dari 25 mg/dl diatas kadar sasaran terapi, hendaklah diputuskan untuk menambahkan terapi farmakologik

12

terutama terhadap pasien2 dengan risiko tinggi (pasien DM dgn riwayat infark miokard sebelumnya atau dengan kadar LDL kolesterol tinggi (diatas 130 mg/dl)(6,10). 3.2. Penatalaksanaan farmakologi Berbagai studi klinis menunjukkan bahwa terapi farmakologik dengan obat-obat penurun lipid memberi manfaat perbaikan profil lipid dan menurunkan komplikasi Kardiovaskular pada pasien-pasien diabetes. Pada saat ini dikenal sedikitnya 6 jenis obat yang dapat memperbaiki propil lipid serum yaitu(6,10): A. HMG-CoA reduktase inhibitor B. Derivat asam fibrat C. Sekuestran asam empedu D. Asam nikotinat E. Ezetimibe F. Asam lemak omega-3. A. HMG-CoA reduktase inhibitor Dalam 10 tahun terakhir ini di seluruh dunia, HMG-CoA reduktase inhibitor yang biasa disebut sebagai statin menjadi obat yang paling banyak diresepkan sebagai obat penurun kadar lipid. Obat golongan ini bekerja dengan cara menghambat kerja enzim HMG-CoA reduktase yaitu suatu enzim di hati yang berperan dalam pembentukan kolesterol. Dengan menurunnya sintesis kolesterol maka hati akan mengkompensasi dengan meningkatkan reseptor LDL pada permukaan hati. Dengan demikian kadar kolesterol LDL di dalam darah akan ditarik ke hati, sehingga akan menurunkan kadar kolesterol LDL dan juga VLDL(10,13).

13

Gambar 6. Mekanisme kerja HMG-CoA reductase inhibitor(kutip 10)

Mengenai dosis obat sangat individual sekali, tergantung pada karakteristik pasien seperti target terapi dan respon terhadap terapi yang diberikan. Dibawah ini dapat dilihat dosis beberapa obat golongan statin. Tabel 4. Dosis-dosis obat golongan statin(14)

Popularitas

statin

dipengaruhi

oleh

banyaknya

data

uji

klinik

yang

mengkonfirmasi bahwa penurunan kadar lipid pada pasien yang diterapi akan berakibat juga pada turunnya risiko penyakit kardiovaskuler terutama pada penyakit jantung, infark miokard, prosedur revaskularisasi dan menurunnya angka kematian(13,14). Heart Protection Study melakukan penelitian yang berskala besar melibatkan 14

5963 pasien penderita diabetes berusia > 40 tahun dengan kadar total kolesterol > 135 mg/dl. Pada penelitian ini, pasien diabetes yang diberikan simvastatin mengalami penurunan risiko hingga 22% terhadap terjadinya penyakit CVD (Cardio Vascular Disease). Penurunan resiko ini terjadi pada semua subkategori LDL yang diperiksa, termasuk pasien dengan kadar kolesterol LDL yang lebih rendah sebelum terapi (<116 mg/dl)(14). Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) meneliti sebanyak 2838 penderita diabetes melitus yang tidak menderita penyakit kardiovaskular atau revaskularisasi koroner sebelumnya. Secara acak diberikan atorvastatin 10 mg/hari dan plasebo selama 4 tahun. Kadar kolesterol LDL pada awal penelitian adalah sekitar 116 mg/dl. Pada akhir penelitian, sebanyak 75 % dari penderita kadar kolesterol LDL menurun mencapai 96 mg/dl dan 25 % menurun sampai < 64 mg/dl. Seiring dengan penurunan kadar kolesterol LDL, terdapat penurunan risiko kejadian penyakit kardiovaskular sebesar 37 %(16). Sedangkan Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trials-lipid lowering arm ( ASCOTT-LLA) melakukan penelitian dengan mengikutsertakan 10.305 penderita hipertensi tanpa riwayat penyakit kardiovaskuler sebelumnya tetapi sedikitnya mempunyai tiga faktor risiko kardiovaskular, yang secara acak diberikan atorvastatin 10 mg dan plasebo. Dari jumlah tersebut, sebanyak 2532 orang adalah penderita diabetes. Tujuan penelitian ini adalah ingin melihat manfaat penurunan kolesterol pada penderita diabetes dimana tekanan darah terkendali baik sedang kadar kolesterol sedikit tinggi atau normal yaitu total kolesterol < 250 mg/dl. Setelah 3,3 tahun kadar kolesterol pada penderita diabetes mellitus yang mendapat atorvastain 38,6 mg/dl lebih rendah dibandingkan penderita yang mendapat plasebo. Jumlah penderita yang mengalami penyakit kardiovaskuler jauh lebih sedikit pada mereka yang mendapat atorvastain dibandingkan plasebo masing masing 9,2 % dan 11,9 %(17). Efek samping pemakaian statin biasanya terjadi peningkatan yang sifatnya minor pada kadar enzim hati sering dijumpai pada 5 bulan pertama terapi statin yang biasanya akan normal kembali dengan sendirinya. Peningkatan yang bermakna terjadi pada 2% pasien pada awal terapi tergantung pada dosis statin yang digunakan, dan akan normal kembali jika dosis statin diturunkan atau dihentikan. Pemantauan enzim hati secara 15

teratur selama penggunaan statin, yaitu pada 1bulan, 3 bulan dan 6 bulan setelah terapi statin dimulai, dan kemudian sekali setiap tahun. Walaupun ada pembatasan penggunaan statin, hanya ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa statin berbahaya untuk pasien dengan penyakit hati kronik seperti hepattis B dan C atau kholestasis(10,13,14). Efek samping lain yang dijumpai pada 5% pasien adalah miopati , muncul sebagai gejala nyeri pada otot dan persendian tanpa adanya perubahan kadar kreatin kinase (CK). Miopati yang parah (rhaddomiolisis fatal) dialami oleh 0,2% pasien, disertai dengan peningkatan CK (10 kali batas atas kadar normal, CK normal adalah 10 150 IU/L), dan dalam hal ini penggunaan statin harus segera dihentikan. Jika CK berkisar antara 310 kali batas atas normal, statin tetap dilanjutkan tetapi CK harus terus dipantau sampai diketahui apakah keadaan membaik atau memburuk (sehingga memerlukan penghentian statin). Jika perlu dosis statin diturunkan untuk meredakan efek samping tersebut. Gejala efek samping pada otot ini bisanya lebih banyak terjadi pada pasien yang menggunakan kombinasi obat penurun kadar lipid, misalnya kombinasi statin dan fibrat atau asam nikotinat(10,13,14). B. Derivat asam fibrat Obat antihiperlipidemik yang termasuk golongan asam fibrat adalah: Gemfibrozil, Fenofibrate, Ciprofibrate dan Bezafibrate. Obat ini bekerja dengan cara meningkatkan oksidasi asam lemak bebas di hati ataupun otot dan mengurangi lipogenesis dihati sehingga sekresi dari VLDL dan trigliserid hati menjadi menurun. Fibrat juga mempunyai efek merubah struktur lipid melalui aktivasi dari Peroxisome Proliferator Activated receptor Type Alpha (PPAR). Aktivasi dari PPAR meningkatkan lipolisis dan eliminasi aterogenik yang banyak mengandung partikel trigliserida dari plasma dengan mengaktifkan Lipoprotein lipase dan mengurangi produksi apoprotein CIII (suatu inhibitor dari aktivitas lipoprotein lipase). Aktivasi PPAR juga memicu peningkatan sintesa apoprotein AI and AII, yang dapat menimbulkan berkurangnya kolesterol VLDL dan kolesterol LDL yang berisi apoprotein B dan peningkatan kolesterol HDL yang mengandung apoprotein AI dan AII. Mengenai mekanisme kerja obat fibrat untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada gambar di bawah ini (13,18,19) 16

Gambar 7. Mekanisme kerja fibrat(19)

Fibrat di absorpsi dengan baik di saluran cerna, kadar puncaknya di plasma dapat ditemukan 6 sampai 8 jam setelah di konsumsi. Setelah diabsorpsi fibrat dieksresikan melalui urine dalam bentuk metabolitnya, asam fibrat terkonjugasi. Rata-rata 60% dosis di eksresikan melalui urine dan 25 % nya di eksresikan melalui feses. Asam fibrat di eliminasi dengan waktu paruh sekitar 20 jam, sehingga di berikan dengan dosis sekali sehari . Fibrat meningkatkan kadar statin. Karena itu dosis statin seharusnya lebih rendah jika di berikan bersamaan dengan fibrat. Dosis fibrat harusnya juga di kurangi pada pasien dengan gagal ginjal sedang dan berat. Para ahli merekomendasikan pemberian di pagi hari, sedangkan statin di malam hari(13,18). Efek samping yang paling sering dijumpai adalah gangguan saluran cerna pada 5% pasien. Seperti juga pada statin, peningkatan enzim hati juga terjadi pada awal terapi tapi tidak berlanjut. Miopati jarang dilaporkan jika fibrat digunakan sebagai terapi tunggal. Harus dipertimbangkan risiko dan manfaatnya sebelum memberikan fibrat sebagai terapi kombinasi. Fibrat di kontraindikaskan pada pasien pasien yang hipersensitif terhadap fibrat, pasien dengan kerusakan ginjal yang berat, sirhosis bilier, dan pasien dengan kerusakan fungsi hepar yang persisten, serta penyakit kandung empedu(13,18).

17

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes( FIELD study ) tahun 2009 dalam suatu penelitiannya mendapatkan bahwa fenofibrat 200 mg/hari secara signifikan mengurangi kejadian penyakit kardiovaskuler pada pasien-pasien dengan kolesterol LDL yang rendah dan hipertensi. Efek terbesar dari fenofibrat adalah menurunkan risiko penyakit kardiovaskular yang diobservasi pada pasien dengan dislipidemia ( trigliserida yang tinggi yaitu diatas 2,3 mmol/L dan kolesterol LDL yang rendah ) sebanyak 27 %(20). Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol InterventionTrial (VAHIT) mendapatkan bahwa gemfibrozil 1200 mg/hari dihubungkan dengan penurunan cardiovascular events sebesar 24% pada penderita diabetes yang sebelumnya telah menderita penyakit kardiovaskuler dengan HDL rendah (<40 mg/dl) dan peningkatan trigliserida(2). C. Sekuestran asam empedu (Penangkap asam empedu) Terdapat tiga jenis Sekuestran asam empedu yaitu cholestyramin, colestipol dan Colesevelam dengan dosis masing-masing adalah 8-16 g/hari, 10-20 g/hari dan 6,5 g/hari. Mekanisme kerjanya ada dua yaitu meningkatkan bersihan (klirens) kolesterol dan menurunkan resirkulasi asam empedu. Mulamula obat ini mengikat asam empedu pada usus halus sehingga mencegah resirkulasinya ke dalam sistem entrohepatik. Dengan demikian ekskresi asam empedu meningkat hingga 10 kali lipat, dan karena asam empedu berkurang, hati berespon meningkatkan produksi asam empedu dengan cara memecah kolesterol. Selain itu reseptor LDL juga meningkat untuk mengikat kolesterol, sehingga kadar kolesterol yang ada dalam sirkulasi darah makin menurun.
(10,13)

18

Gambar 8. Mekanisme kerja sekuestran asam empedu(kutip 10)

Sekuestran

asam

empedu

menurunkan

kolesterol

LDL

1530%,

dan

meningkatkan HDL sampai 5%. Pada beberapa pasien sekuestran asam empedu meningkatkan kadar trigliserida, sehingga penggunaannya dihindari untuk pasien hipertrigliseridemia atau hiperlipidemia campuran dengan peningkatan kadar trigliserida yang signifikan. Sekuestran asam empedu dapat menurunkan kejadian gangguan fungsi jantung dan progresi aterosklerosis. Obat ini terutama berguna untuk mengobati pasien yang mengalami peningkatan kolesterol LDL saja atau sebagai obat tambahan jika monoterapi gagal mencai target terapi(10,13). Masalah utama pada terapi sekuestran asam empedu ini adalah penerimaan pasien karena rasa obat yang tidak enak. Biasanya obat diminum 4 kali sehari, dalam bentuk serbuk yang dicampurkan ke dalam sejumlah besar air.Pada dosis maksimum, golongan obat ini sering menimbulkan rasa tidak nyaman pada abdomen, refluks esofagus dan konstipasi. Obat ini juga dapat mengikat obat lain, misalnya digoksin, levotiroksin, atau warfarin, sehingga harus diperhatikan agar penggunaan antar obat obat tersebut dengan sekuestran asam empedu ini terpisah paling sedikit 46 jam(10,13). D.Asam nikotinik Asam nikotinik merupakan obat penurun lipid yang pertama kali diperkenalkan. Oleh karena bentuk yang lama yaitu asam nikotinik serap cepat mempunyai efek samping cukup banyak, maka obat ini tidak banyak dipakai. Dengan diperkenalkannya 19

asam nikotinik yang lepas lambat ( niaspan ) sehingga absorpsi di usus berjalan lambat, maka efek samping menjadi lebih kurang(10,13). Obat ini diduga menghambat enzim hormone sensitive lipase di jaringan adiposa, dengan demikian akan mengurangai asam lemak bebas. Diketahui bahwa asam lemak bebas yang ada dalam darah sebagian akan ditangkap oleh hati dan akan menjadi sumber pembentukan VLDL. Dengan menurunnya sintesis VLDL dihati, akan mengakibatkan penurunan kadar trigliserida dan juga kolesterol LDL plasma. Pemberian asam nikotinik ternyata juga meningkatkan kadar kolesterol HDL bahkan merupakan obat yang terbaik untuk meningkatkan kolesterol HDL. Oleh karena menurunkan trigliserida, menurunkan LDL dan meningkatkan kolesterol HDL maka disebut juga sebagai broad spectrum lipid lowering agent(10,13).

Gambar 9. Mekanisme kerja asam nikotinik(19)

Efek samping yang paling sering terjadi adalah flushing yaitu perasaan panas pada muka bahkan di badan. Untuk mencegah hal tersebut, pada penggunaan asam nikotinik sebaiknya dimulai dengan dosis rendah kemudian ditingkatkan, misalnya selama satu minggu 375 mg/hari kemudian ditingkatkan secara bertahap sampai dosis maksimal sekitar 1500- 2000 mg/hari. Dengan asam nikotinik yang baru yaitu lepas lambat, efek samping sangat berkurang. Hasil yang sangat baik didapatkan bila dikombinasikan dengan golongan HMG-CoA reductase inhibitor(10,13)

20

E.Ezetimibe Ezetimibe tergolong obat penurun lipid yang baru, diperkenalkan di pasaran sejak tahun 2003. Obat ini bekerja sebagai Karena jumlah kolesterol yang masuk melalui usus halus turun, maka hati meningkatkan asupan kolesterolnya dari sirkulasi darah, sehingga kadar kolesterol serum akan turun. Ezetimibe 10 mg/hari digunakan untuk hiperkolesterolemia primer.(10,13,21). Sebagai terapi tunggal, efek utama ezetimibe adalah menurunkan kadar kolesterol LDL sampai 18%,dengan sedikit efek pada trigliserida dan HDL.Jika dikombinasi dengan statin, bisa menghasilkan penurunan kadar LDL serum 20% lagi dibanding statin saja, penurunan kadar trigliserida 9%, dan peningkatan kolesterol HDL 3%.Saat ini ezetimibe digunakan jika terapi tunggal statin gagal mencapai target terapi,atau sebagai alternatif monoterapi jika pasien tidak tahan statin. Efek samping yang yang sering muncul pada pemakaian ezetimibe adalah gangguan intestinal,sakit kepala dan mialgia(10,13). F.Asam lemak omega-3. Bukti epidemiologi sejak lama menunjukkan bahwa diet kaya asam lemak omega3 yang diperoleh dari minyak ikan menurunkan resiko kardiovaskuler. Asam lemak omega3,terutama asam eikosapentanoat(EPA) dan asam dokosaheksanoat(DHA) mempunyai beberapa efek pada lipid dan metabolism lipid. Asam lemak omega3 menurunkan kadar lipid dengan cara menekan produksi trigliserida dan VLDL di hati dan meningkatkan konversi VLDL menjadi LDL. Kadar trigliserida menurun hingga 30% disertai sedikit peningkatan HDL.Suplemetasi asam lemak omega3 46g/hari digunakan untuk hiperkolestrolemia. Juga dapat ditambahkan pada terapi statin atau fibrat untuk meningkatkan efektivitas penurunan lipidnya. Dosis rendah 1g/hari digunakan untuk menurunkan risiko kardiovaskular dengan hasil penurunan mortalitas infark miokard dan stroke 10%, dan kematian jantung mendadak 44%. Efek samping utama adalah pada saluran cerna, berupa diare.

21

3.3 Terapi kombinasi Pengobatan kombinasi untuk dislipidemia diabetik adalah satu cara

penatalaksanaan lipid yang oftimal dengan menggunakan dua macam obat lipid yang mekanisme kerjanya berbeda, bersifat efektif dan ditoleransi baik dan aman terhadap pasien. Kombinasi yang digunakan sebaiknya menggunakan kombinasi jalur endogen dengan eksogen sintesa kolesterol, kombinasi tersebut adalah statin-niacin, statin-fibrat, statin-bile acid sequestrant, statin-ezetimibe, dan niacin-bile acid sequestrant. Penggunaan kombinasi dua obat juga terbukti efektif untuk yang gagal dengan monoterapi, karena kombinasi dengan dosis kecil mempunyai efek penurun lipid lebih besar dibandingkan terapi dosis yang ditingkatkan. Secara umum menurunkan dosis dari tiap obat yang digunakan akan memperkecil risiko efek samping(6,22). Studi-studi membuktikan bahwa terapi kombinasi antara statin dan berbagai obat lain seperti bile acid resin, fibrat dan niacin memberikan manfaat yang lebih baik dalam hal penurunan kadar LDL kolesterol. Kombinasi ezetimibe dengan statin merupakan strategi baru dalam memperbaiki profil lipid pada pasien DM tipe 2. Studi terbaru menunjukkan bahwa kombinasi ezetimibe dengan simvastatin pada dosis 10/10, 10/20, 10/40 dan 10/80 mg menghasilkan penurunan kadar LDL kolesterol, total kolesterol, trigliserida, non HDL cholesterol dan apolipoprotein (Apo) B yang lebih besar dibandingkan simvastatin monoterapi serta ditoleransi dengan baik. Berikut ini adalah daftar prioritas pilihan obat- obatan dalam penatalaksanaan dislipidemia diabetik menurut American Diabetes Association(6,22).

22

Tabel 5. Prioritas pilihan penatalaksanaan dislipidemia diabetik (kutip2)

BAB IV PENUTUP 4.1 Kesimpulan 1. Dislipidemia diabetik yang dikenal dengan triad dislipidemia dicirikan dengan peningkatan kadar trigliserida, penurunan kadar kolesterol HDL dan adanya kolesterol LDL yang kecil dan padat. 2. Triad dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko terjadinya aterosklerosis sehingga diperlukan penatalaksaan yang baik dan tepat. 3. Penatalaksanaan dislipidemia diabetik terdiri atas penatalaksanaan non farmakologik dan penatalaksanaan farmakologik dengan menggunakan obatobatan penurun lipid terutama golongan fibrat. 4. Sasaran terapi yang utama untuk dislipidemia diabetik adalah menurunkan kadar kolesterol LDL< 100 mg/dl disamping penurunan kadar trigliserida dan peningkatan kadar HDL kolesterol. 5. Apabila sasaran terapi tidak tercapai dengan pengobatan monofarmaka maka diperlukan terapi kombinasi dalam penanganan dislipidemia diabeik.

23

4.2 Saran 1. Pemeriksaan untuk kadar lipid pada pasien diabetes setidaknya dilakukan setahun sekali dan harus dilakukan lebih sering jika ada target tertentu. Pada pasien dengan kadar lipid beresiko rendah (LDL < 100 mg/dl, HDL > 50 mg/dl, dan trigliserida < 150 mg/dl), pemeriksaan kadar lipid dapat dilakukan tiap 2 tahun. 2. Terapi kombinasi dapat digunakan untuk mencapai sasaran terapi tetapi harus diperhatikan efek samping yang mungkin akan muncul.

DAFTAR PUSTAKA 1. Anwar TB. Dislipidemia sebagai faktor risiko penyakit jantung koroner. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,2004. 2. American Diabetes Association. Manajement of dyslipidemia in adult with diabetes ( position statement ). Diabetes care 2004;27(suppl 1):S68-71. 3. Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Endocrinology & Metabolism 2009;5(3):150-9. 4. Adiwijono dan Asdie AH. Dislipidemia pada diabetes melitus tipe II. Patofisiologi dan pendekatan terapi. Berkala ilmu kedokteran jilid XXV, no 4 desember 1993. 5. American Diabetes Association & American College of Cardiology. Diabetic Dyslipidemia. Diakses dari http://www.ihs.gov/ADACardioReview_3.pdf. 6. Alwi Shahab. Penatalaksanaan dislipidemia pada diabetes melitus tipe 2, Subbagian Endokrinologi Metabolisme Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unsri/ RSMH Palembang, 2006

24

7. Syahbuddin S. Perkembangan mutakhir dislipidemia aterogenik pada diabetes mellitus tipe-2 dan sindroma metabolik. Dalam: Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Berkala VI Ilmu Penyakit Dalam. Padang 2005:117-23. 8. Waspadji S. Update: Pengobatan Dislipidemia Diabetik. Dalam: Surabaya Diabetes Update-XVII. Surabaya 2008:95-9. 9. Adam JMF. Dislipidemia diabetes dan Risiko Kardiovaskuler Peran Statin Sebagai Pencegahan. Dalam: Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Berkala X Ilmu Penyakit Dalam. Padang 2010:254-73. 10. Adam JMF. Dislipidemia. Dalam Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Editor Sudoyo AW dkk. Jilid III Edisi IV. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta.2006:1948-54. 11. Canadian Diabetes Association. Dyslipidemia in adult with diabetes. Canadian journal of diabetes 2006;30(3):230-40. 12. Grundy RM et al. Implication of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-239. 13. Lyrawati D. Dislipidemia terapi obat. Diakses dari hosppharm.pdf 14. Wikipedia. Statin. Diakses dari http://en.wikipedia.org/wiki/statin 15. Heart Protections Study Collaboration Group. Life-table plot of effect of simvastatin allocation on percentage of diabetic participant having major vascular event. The Lancet 2003;361:2005-16.17. 16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. LDL-C level in atorvastatintreated patients. The Lancet 2004;364:685-96.19. 17. Sever PS et l. Effect of atorvastatin and placebo on cardiovascular and coronary end point by diabetic status in ASCOTT-LLA. Diabetes care 2005;28:115157.20. 18. Wikipedia. Fenofibrat. Diakses dari http://en.wikipedia.org/wiki/fenofibrat 19. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. The new England of medicine 1999;341(7):498-511. http://dislipidemia obat

25

20. Russell Scott, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic synndrome: the FIELD study. Diabetes Care 2009; 32: 493-498. 21. Shen GX. Lipid disorder in diabetes mellitus and current management. Current Pharmaceutical Analysis 2007;3(1):17-24. 22. Lindarto D. Pengobatan kombinasi dislipidemia, Divisi Endokrin Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, 2006.

26