Anda di halaman 1dari 13

Lab.

Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Umum Universitas Mulawarman

Journal Reading

EXANTHEMATOUS DRUG ERUPTIONS

oleh: M. Aldy Angri Husain NIM. 05.48870.00271.09

Pembimbing : dr. Natanael Shem, Dip. Derm., DDsc.,M.Sc

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik Pada Lab. Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman 2013

EXANTHEMATOUS DRUG ERUPTIONS

Seorang wanita 50 tahun dengan depresi bipolar, didapatkan ruam pruritus yang meluas durasi 1 hari. Dia tidak demam dan dinyatakan baik. Dia memiliki riwayat eksim masa kanak-kanak dan alergi terhadap antibiotik sulfonamid. Obat-obatanya meliputi tiroksin setiap hari, naproxen intermiten, dan lamotrigin, yang dia mulai gunakan 3 minggu sebelumnya. Bagaimana seharusnya kasus ini dievaluasi dan diterapi?

Masalah Klinis Di Amerika Serikat, pasien memenuhi lebih dari 300 juta resep obat dan membeli jutaan obat di counter setiap bulannya. Dalam kebanyakan kasus pasien menggunakan obat-obatan ini untuk pertama kalinya. Reaksi kulit yang diantaranya paling umum adalah efek samping dari obat, termasuk penisilin, sefalosporin, antimikroba sulfonamide, dan allopurinol (dengan kejadian hingga 50 kasus per 1000 pengguna baru), dan terutama obat-obatan anti kejang aromatik amina, termasuk carbamazepine, phenytoin, dan lamotrigin (dengan kejadian hingga 100 kasus per 1000 pengguna baru). Obat yang terkait ruam ini dilaporkan pada hampir semua resep obat, biasanya melewati angka 10 kasus per 1000 pengguna baru. Reaksi-reaksi ini dapat berkisar dari erupsi ringan yang asimtomatik sampai kondisi mengancam nyawa. Reaksi kulit mungkin sulit untuk dibedakan dari ruam umum yang tidak terkait dengan penggunaan obat, terutama exanthem virus.

Erupsi obat exanthematous

(juga disebut morbilliform atau erupsi obat

makulopapular) adalah yang paling umum obat menyebabkan erupsi. Kebanyakan jarang dan lebih serius seperti Stevens-Johnson Syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TENS), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), dan drug reaction with eosinophilia and systemic symtomps (DRESS) mempunyai keistimewaan, T-cell-mediated, reaksi hipersensitivitas yang lambat (tipe IV). Secara klasik, antigen-presenting menghadirkan sel hapten, terdiri dari obat atau metabolitnya yang terikat dengan protein atau peptida, sel-sel T yang naif. Antigen-spesifik T sel ini berproliferasi, infiltrasi ke kulit, dan melepaskan sitokin, chemokines, dan mediator proinflamasi lainnya yang bertanggung jawab atas tanda-tanda dan gejala dari obat yang terkait rash. Menurut teori alternatif yang dikenal sebagai konsep p-i (interaksi farmakologis obat dengan reseptor imun), obat dengan molekul kecil atau metabolitnya, yang mana tidak memiliki antigen lengkap, mengaktifkan sel-sel T secara langsung dengan mengikat reseptor sel T. Terlepas dari mekanisme yang memunculkan respon T-sel terhadap suatu obat, tidak diketahui mengapa hanya sebagian kecil dari pasien yang menerima obat yang diberikan memiliki reaksi klinis tersebut, sedangkan yang lain memiliki reaktivitas imunologi tanpa ruam. Perubahan dalam status imun pasien, serta faktor genetik yang berhubungan dengan respon imun, mempengaruhi risiko pada reaksi obat. Pasien dengan human immunodeficiency virus (HIV), transplantasi sumsum tulang, atau infeksi tertentu mmpunyai resiko sangat tinggi. Sebagai contoh, kebanyakan pasien infeksi mononucleosis yang dirawat dengan aminopenicillin memiliki erupsi exanthematous, dibandingkan dengan 5% pasien tanpa gangguan yang mendapatkan obat ini. Beberapa alel HLA memberikan risiko yang lebih tinggi pada beberapa reaksi hipersensitivitas T-cell-

mediated. Paling sering dijelaskan dalam kasus reaksi kulit yang berat, kelompok yang umumnya spesifik untuk tipe reaksi, penyebab narkoba, dan kelompok etnis. Di Eropa penggunaan carbamazepine, HLA-A*3101 dilaporkan berkaitan dengan peningkatan risiko makulopapular exanthems. Kebanyakan ruam akibat obat biasanya self limited dan hanya gejala ringan. Mayoritas kejadian kulit berkaitan dengan dengan obat salah satunya adalah exanthematous (makulopapular atau morbilliform), erupsi (>80%) atau urtikaria (5 sampai 10%), namun persentase ini bervariasi antara jenis obat dan kelompok pasien. Diantara pasien yang tidak memiliki imunologis compromised, keparahan reaksi kulit pada pengobatan biasanya jarang (dengan kejadian<1 kasus per 1000 pengguna baru), bahkan yang memiliki risiko tinggi pengobatan. Erupsi exanthematous ditunjukkan dengan adanya penyebaran yang luas, ruam distribusikan secara simetris terdiri dari makula berwarna pink sampai merah dan papulpapul yang mungkin menyatu membentuk plak. Meskipun membran berisi mukus biasanya terhindar, namun kemerahan tanpa lepuhan mungkin terjadi pada tempat tersebut. Pruritus biasanya sering tapi sangat bervariasi dalam keparahan,dan umumnya terdapat demam ringan (suhu <38,5 C). Urtikaria, photosensitivity, dan fix drug eruption dilaporkan pada sebagian besar bekas erupsi yang terkait obat pada pasien rawat jalan. Urtikaria ikut ambil bagian dalam patofisiologi anafilaksis dan angioedema, yang keduanya dapat mengancam jiwa. Pada kebanyakan obat, urtikaria merupakan IgE-mediated, reaksi hipersensitivitas yang cepat (tipe I). Urtikaria akibat antiinflamasi non steroid drugs (NSAIDs) atau angiotensin

converting-enzyme inhibitor biasanya mencerminkan efek farmakologis dari obat-obat ini daripada reaksi imunologi. Fotosensitifitas erupsi yang menyertai penggunaan obat sistemik hampir selalu akibat dari ultraviolet atau aktivasi cahaya tampak dari obat, mengakibatkan cedera fototoksik untuk sel-sel di kulit dan reaksi seperti terbakar matahari itu dapat berupa lepuhan pada area terpapar. Obat-obatan umumnya terkait dengan fototoksisitas termasuk tetrasiklin (terutama doksisiklin), diuretic thiazide, kuinolon, vorikonazol, vemurafenib, amiodarone, dan psoralens. Fixed drug eruption digambarkan dengan bentuk kecil (biasanya <8 cm), merah, plak bulat yang mungkin terasa perih, biasanya menghasilkan pigmentasi yang tahan lama, terutama pada orang dengan pigmen kulit yang berlebihan, dan biasanya kambuh di lokasi yang sama (bibir, alat kelamin,dan akral kulit) pada pajanan ulang yang diakibatkan obat-obatan. Biasanya obat yang bertanggung jawab termasuk penisilin, NSAID, dan acetaminophen.

Strategi dan Bukti Evaluasi dan Diagnosis Dalam mengevaluasi pasien dengan ruam baru, dokter harus berusaha untuk menentukan apakah ruam berhubungan dengan obat, apakah itu mungkin akan menjadi parah, obat yang mana atau obat-obatan yang paling mungkin bertanggung jawab, obat yang mana dapat dihentikan, bagaimana erupsi harus dirawat, dan apakah pasien harus

diberitahu tentang penggunaan obat pada masa depan. Penampilan dari ruam (distribusi dan gambaran morfologi serta apakah disertai membran mukus), waktu dari relatif onset terhadap penggunaan obat, dan penilaian pasien dengan demam dan gejala dan tandatanda terkait lainnya (yang menunjukkan keterlibatan organ lainnya) dan reaksi obat masa lalu, serta karakteristik lain dari pasien dan setiap gangguan hidup, harus menjadi penduan dalam membuat keputusan. Setiap erupsi yang baru, exanthematous simetris mungkin berhubungan dengan obat-obatan. Exanthems viral seringkali sulit untuk dibedakan dari exanthema yang terkait obat. Penyakit virus sering kali di karakteristikan dengan onset yang cepat meluas, erupsi simetris makula pink sampai merah dan papula yang dapat bergabung, demam, malaise, sakit tenggorokan, dan konjungtivitis, namun, gambaran ini juga dapat dilihat pada erupsi obat. Exanthems virus lebih sering terjadi pada anak-anak daripada orang dewasa dan biasanya self limited dan gejala symptomatic ringan. Tabel 1 menggambarkan karakteristik fitur dari beberapa exanthem virus yang umum dapat membantu membedakan mereka dari erupsi obat. Pasien dengan demam, sakit tenggorokan, atau malaise karena infeksi yang menggunakan banyak obat (terutama antibiotik dan NSAID) yang juga menyebabkan ruam exanthematous. Karena waktu yang dibutuhkan untuk terjadi hipersensitivitas pada pasien yang sebelumnya tidak peka terhadap obat tertentu, maka ruam yang muncul dalam waktu 3 hari setelah obat diberikan lebih cenderung disebabkan oleh infeksi dibandingkan dengan obat. Kebanyakan erupsi exanthematous drug-induced berkembang dengan cepat, simetris dan luas, mencapai batas maksimal dalam waktu 2 hari setelah eliminasi dari

obat, dan memudar dalam seminggu setelah obat tersebut dieliminasi. Beberapa erupsi obat mulai memudar bahkan ketika pasien masih membawa agen penyebab. Karakter individu lesi sering bervariasi sesuai pada tempat tubuh (misalnya, plak merah konfluen pada badan dan discrete makula dan papula merah muda pada ekstremitas). Ruam ini cenderung menjadi lebih merah dan mungkin menjadi purpura di daerah

dependent. Dengan pengecualian pasien yang mudah berdarah, sesuatu harus dapat menyebabkan kepucatan dari ruam di daerah nondependent. Erupsi kulit yang berbeda dalam penampilan dari exanthematous drug-eruption sering terjadi pada pasien yang diobati dengan inhibitor tirosin kinase (erupsi papulopustular) dan pasien dengan hepatitis C yang diobati dengan telaprevir, interferon alfa, dan ribavirin (erupsi eczematous). Pertama kali exanthematous drug-eruption dan T-cell-mediated reaksi kulit yang parah biasanya mulai muncul 4 sampai 21 hari setelah awal pengobatan dengan obat yang bertanggung jawab, tetapi dapat berkembang kemudian menjadi DRESS (Tabel 2). Oleh karena itu, penilaian waktu dari administrasi relative obat sampai onset timbulnya ruam dan gejala lainnya adalah langkah kunci. Resolusi setelah pengobatan dihentikan (dikenal sebagai "dechallenge") juga membantu mengidentifikasi agen penyebab. Karena kemungkinan dari ruam drug-induced bervariasi sesuai dengan obat, populasi dirawat, dan indikasi pemakaian, faktor-faktor seperti ini harus dipertimbangkan dalam menilai probabilitas ruam pasien tersebut disebabkan obat tertentu. Selain dari faktor genetik dan penyakit dibahas di atas, pada beberapa kelompok pasien risiko sangat meningkat untuk alasan yang tidak diketahui. Sebagai contoh, tingkat ruam yang berhubungan denagn obat antara wanita muda yang diobati dengan antibiotik

gemifloxacin (>20%) adalah sekitar 10 kali lebih tinggi daripada pasien lainnya yang dirawat untuk indikasi yang sama. Algoritma organ-spesifik dibandingkan algoritma yang menilai hubungan obat terlepas dari sistem organ yang terkena dapat meningkatkan kepercayaan dalam menilai penyebab erupsi obat. Tabel S2 pada Lampiran Tambahan menyediakan suatu algoritma, yang diadaptasi dari salah satu validasi untuk SJS-TEN (obat reaksi T-cell-mediated yang lain), yang dapat membantu mengidentifikasi obat penyebab dalam kasus erupsi obat exanthematous, meskipun belum divalidasi untuk reaksi exanthematous.

Menilai Kemungkinan Reaksi yang Berat Hal ini penting untuk menentukan apakah suatu ruam exanthematous drug-induced cenderung menjadi tanda awal reaksi kulit yang parah. Hal yang menentukan apakah DRESS akan berkembang pada pasien dengan erupsi luas dan demam adalah tantangan yang istimewa. Tabel 2 merangkum tanda dan gejala yang berhubungan dengan penggunaan obat-obatan pada ketiga reaksi berat kulit yang dilaporkan lebih dari 90% dari reaksi tersebut: DRESS (Gambar 2A), SJS-TEN (Gambar 2B), dan AGEP (Gambar 2C). Tabel S1 dari Lampiran Tambahan membuat daftar obat terpilih yang umum terkait dengan reaksi tersebut, serta faktor risiko genetik. Vaskulitis leukocytoclastic cutaneous ditandai oleh eritematosa dan papula purpura terutama pada ekstremitas bawah (Gambar 2D). Meskipun kebanyakan kasus berhubungan dengan infeksi atau gangguan autoimun, sekitar 20% disebabkan oleh obatobatan. Lebih dari 100 obat telah terlibat, khususnya propylthiouracil.

Reaksi seperti serum sickness memiliki bermacam-macam manifestasi kulit, termasuk exanthematous dan erupsi urtikaria, serta demam, limfadenopati, arthralgia, dan peradangan dari organ lain. Protein asing, termasuk agen biologis, minocycline, dan sefalosporin, telah dikaitkan dengan reaksi tersebut.

Evaluasi Lebih Lanjut Dalam kebanyakan kasus reaksi obat exanthematous, evaluasi klinis terstruktur akan mengidentifikasi obat (atau obat-obatan) yang paling mungkin menjadi penyebab, yang dapat ditarik dan dihindari di masa depan (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Kadang-kadang, kepastian yang lebih besar diperlukan untuk menetapkan obat penyebab. Sedangkan dalam pendeteksian in vitro antibodi IgE yang spesifik dapat membantu dalam mengidentifikasi kasus urtikaria, angioedema, dan anafilaksis akibat antibiotik beta-laktam dan beberapa obat lainnya, tes ini tidak relevan dengan erupsi obat T-cell-mediated, termasuk DRESS dan SJS-TEN. Berbagai tes telah dianjurkan untuk menentukan obat yang menjadi penyebab dalam kasus erupsi exanthematous, tetapi semua tes ini memiliki keterbatasan. Tes pacth telah lama digunakan untuk mendokumentasikan penyebabnya dermatitis kontak alergi, suatu reaksi delayed hipersensitivitas T-cell-mediated. Namun, standar reagen untuk tes patch mempunyai kekurangan, dan telah dilaporkan memiliki kepekaan dibawah 10%. Tes transformasi limfosit untuk mengukur aktivasi in vitro sel T dalam respon terhadap obat atau metabolitnya, tetapi tes ini rumit dan tidak cukup standar untuk membuat keputusan klinis. Tes provokasi obat bergantung pada control readministration obat yang diduga

untuk menentukan penyebabnya. Tes seperti ini jarang digunakan dalam praktek klinis karena itu tidak menjadi standar, kemungkinan positif palsu atau negatif palsu, dan bawaan akan memicu risiko reaksi obat yang baru dan mungkin lebih serius. Biopsi kulit dapat membantu mengidentifikasi SJS-TEN atau AGEP dalam fase awal, tetapi gambaran khusus histopatologis yang akan membedakan erupsi

exanthematous dari DRESS dan virus exanthems pada bagian mereka saja tidak cukup. Reaksi fototoksik memiliki gambaran karakteristik pada biopsi.

Manajemen Kapanpun jika memungkinkan, identifikasi dan penarikan cepatdari obat yang dicurigai merupakan landasan manajemen untuk erupsi drug-induced. Hal ini sangat penting pada obat dengan waktu paruh yang singkat (<24 jam) ketika ruam exanthematous mungkin merupakan tanda awal SJS-TEN, mulai penarikan cepat dari obat dengan waktu paruh yang singkat telah dikaitkan dengan penurunan mortality. Pasien dengan tanda dan gejala yang menunjukkan bahwa ruam mungkin merupakan manifestasi awal dari reaksi yang berat harus diawasi secara ketat dan dirawat di rumah sakit sampai reaksi yang berat dapat disingkirkan. Jika obat ini diperlukan dan reaksi tidak berat, desensitisasi setelah pemulihan mungkin dapat dicoba, tapi proses ini jarang dibutuhkan dan tidak praktis. Antihistamin sedasi seperti diphenhydraminedan dan hidroksizin dapat

meringankan gejala dari pruritus. Topikal glucocorticoids yang kuat (tidak boleh digunakan pada wajah atau di daerah intertriginosa) dapat mengurangi tanda dan gejala

dari ruam, namun data pada percobaan acak dari efikasi mereka dalam keadaan ini kurang. Data dari tinjauan retrospektif dan studi open-label, masing-masing, menunjukkan bahwa pengobatan awal SJS-TEN dengan glukokortikoid sistemik atau siklosporin berhubungan dengan penurunan mortality. Peran dari immune globulin intravena dalam pengobatan SJS-TEN masih kontroversial. Manfaat glukokortikoid sistemik relatif terhadap risiko mereka dalam pengobatan reaksi obat exanthematous tidak jelas.

Perawatan Berikutnya pada Pasien dengan riwayat dari Reaksi Obat Exanthematous Meskipun pada kebanyakan pasien, pengulangan dengan obat dianggap bertanggung jawab atas ruam drug-related sebelumnya tidak menghasilkan erupsi baru, namun umumnya harus dihindari karena erupsi pada paparan ulang terhadap obat tersebut bisa lebih parah dibandingkan erupsi sebelumnya. Pengecualian adalah infeksi mononukleosis, jika ruam berkembang dalam penggabungan dengan penggunaan aminopenicillin pada pasien dengan gangguan ini, risiko yang terkait dengan readministration hanya sedikit lebih tinggi daripada pertama kali penggunaan obat. Paparan senyawa kimia juga menjadi perhatian di antara pasien dengan exanthem obat sebelumnya. Namun, dalam banyak kasus, yang berhubungan dengan obat ditoleransi. Di antara pasien yang mempunyai suatu ruam exanthematous (non-IgEmediated) dihubungan dengan antibiotik penisilin, risiko dari reaksi terhadap antibiotik beta-laktam mungkin kurang dari 10%, dan reaksi silang antara cephalosporins dengan side chains yang berbeda jarang terjadi. Agen antimikroba sulfonamide sering menyebabkan erupsi obat. Struktur dari sulfonamida nonantimicrobial, termasuk diuretik,

beberapa NSAID, dan agen antidiabetes, cukup berbeda dari struktur antibiotik sulfonamida yang reaksi silang dengan antibiotik sulfonamida tidak sama. Reaksi silang sering terjadi di antara antiepilepsi aromatik amina. Terlepas dari agen yang menyebabkan permulaan reaksi obat, orang dengan riwayat hipersensitivitas obat sekitar dua kali lebih mungkin untuk mendapatkan reaksi hipersensitivitas terhadap obat-obatan lainnya seperti mereka yang tidak memiliki riwayat.

Area Uncertainty Informasi yang terbatas menunjukkan bahwa HLA haplotype dan faktor genetik lainnya mungkin berguna dalam memprediksi risiko dari reaksi exanthematous pada obat-obatan tertentu, tetapi lebih banyak data yang dibutuhkan untuk meningkatkan identifikasi pada orang yang beresiko tinggi untuk reaksi tersebut. Selain itu, pemahaman yang lebih baik diperlukan untuk faktor yang menengahi perbedaan dalam luas dan keparahan dari reaksi obat exanthematous antara pasien yang terkena obat yang sama. Akhirnya, kegunaan glukokortikoid sistemik dan perawatan lain untuk reaksi obat exanthematous masih belum jelas.

Pedoman Pedoman untuk identifikasi dan manajemen dari reaksi obat cutaneous telah diterbitkan oleh American Academy of Dermatology (yang baru-baru ini pada tahun 1996); American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, dan British Society for

Allergy and Clinical Immunology. Pedoman British menempatkan penekanan lebih besar pada tes kulit untuk menentukan obat penyebab daripada melakukan yang

rekomendasikan di sini, yang sebaliknya konsisten dengan panduan ini.

Kesimpulan dan Rekomendasi Pasien yang dijelaskan dalam sketsa yang hampir pasti mendapatkan erupsi obat exanthematous disebabkan lamotrigin. Untungnya, ia tidak memiliki tanda atau gejala sugestif dari reaksi kulit yang berat, tapi dia harus diberitahu bahwa jika demam, gejala mukosa, lecet, atau malaise mulai berkembang, ia harus segera mencari bantuan medis. Dia juga harus disarankan untuk berhenti meminum lamotrigin dan meminta psikiater untuk meresepkan agen alternatif yang bukan aromatik amina. Karena lamotrigin memiliki waktu paruh yang panjang, pasien harus diberitahu bahwa erupsi dapat memudar dalam seminggu atau lebih. Saya akan merekomendasikan bahwa ia menerapkan emollients dan antihistamin sedasi pada waktu tidur. Jika ruam sangat gatal, saya akan

merekomendasikan pengobatan dengan topikal glukokortikoid yang kuat selama 1 minggu, walaupun data dari percobaan acak yang kurang, pengalaman klinik menunjukkan bahwa pengobatan ini dapat mengurangi peradangan kulit sekunder dan pruritus. Glukokortikoid oral tidak diindikasikan, dan tidak ada tes lebih lanjut yang diperlukan. Ia harus diberitahu untuk menghindari obat ini dan aromatik amina lainnya, termasuk phenytoin dan carbamazepine.