Anda di halaman 1dari 20

INFLAMASI

1. PENDAHULUAN Kemampuan tubuh untuk mempertahankan cedera, melawan serangan mikroba agen, dan perbaikan jaringan yang rusak tergantung pada reaksi inflamasi, respons sistem kekebalan, perbaikan jaringan dan penyembuhan luka. Walaupun efek inflamasi kadang merupakan reaksi yang tidak diinginkan oleh karena menyebabkan sakit dan ketidaknyamanan, pada dasarnya proses inflamasi merupakan proses fisiologis yang menguntungkan. Tanpa respons inflamasi, luka tak bisa sembuh, dan infeksi minor akan berkembang menjadi lebih luas. Namun, inflamasi juga menghasilkan efek yang tidak diinginkan. Sebagai contoh, terjadinya efek melumpuhkan dari penyakit rheumatoid arthritis sebagai akibat inflamasi kronik.1

1.1

Definisi Dan Terminologi Inflamasi berasal dari bahasa Latin, inflammare, yaitu dibakar. Secara

sederhana, inflamasi didefinisikan sebagai suatu respons protektif yang ditujukan untuk menghilangkan penyebab awal jejas sel serta membuang sel dan jaringan nekrotik yang diakibatkan oleh kerusakan asal.2,3 Inflamasi juga merupakan reaksi jaringan vaskularisasi terhadap suatu injuri lokal, yaitu berupa upaya perlindungan organisme terhadap suatu rangsangan merugikan untuk menghapus rangsangan tersebut serta memulai proses penyembuhan jaringan. Tetapi, inflamasi bukan sinonim untuk infeksi. Walaupun sebagian besar inflamasi disebabkan oleh infeksi, keduanya tidak sama, di mana infeksi disebabkan oleh patogen eksogen, sedangkan inflamasi adalah salah satu tanggapan dari organisme patogen.1 Kondisi inflamasi diberi nama dengan menambahkan akhiran -itis ke organ atau sistem. Misalnya, appendicitis mengacu pada terjadinya inflamasi pada apendiks, perikarditis merupakan inflamasi dari perikardium, dan neuritis adalah inflamasi pada saraf. Di rongga mulut kita mengenal pulpitis yaitu inflamasi pulpa, gingivitis yang merupakan inflamasi pada gingiva, maupun periodontitis yang merupakan inflamasi pada jaringan periodontal, yang umumnya sebagai kelanjutan dari gingivitis. Lebih lanjut, penamaan ini juga dapat menunjukkan ekspresi dari proses inflamasi, apakah proses itu akut atau kronik dan apa jenis eksudat dibentuk, misalnya, akut fibrinous perikarditis, gingivitis nekrosis, dan periodontitis kronik.1

1.2

Etiologi Banyak etiologi sebagai penyebab inflamasi. Etiologi terbanyak yaitu infeksi

mikroorganisme (seperti bakteri, virus dan jamur), selain itu dapat juga diakibatkan trauma mekanis, pembedahan, kaustik kimia, suhu (panas atau dingin yang ekstrim), dan radiasi.4

1.3

Sel-Sel Yang Berperan Dalam Inflamasi Respons inflamasi memiliki banyak sel yang berperan penting yaitu sel dan

protein plasma dalam sirkulasi, sel dinding pembuluh darah, dan sel serta matriks ekstraselular jaringan ikat di sekitarnya (Gambar 1). Sel dalam sirkulasi adalah leukosit polimorfonuklear (PMN) yang berasal dari sumsum tulang (neutrofil), eosinofil, dnn basofil; limfosit dan monosit; serta trombosit; protein dalam sirkulasi, meliputi faktor pembekuan, kininogen, dan komponen komplemen, sebagian besar disintesis oleh hati. Sel dinding pembuluh darah meliputi sel endotel yang berkontak langsung dengan darah, dan sel otot polos yang mendasarinya yang memberikan tonus pada pembuluh darah. Sel jaringan ikat meliputi sentinel untuk menginvasi, misalnya sel mast, makrofag, dan limfosit, serta fibroblas yang menyintesis matriks ekstraselular dan dapat berproliferasi untuk proses jaringan baru pada luka. Matriks ekstraselular (ECM) terdiri atas protein penyusun fibrosa (misalnya, kolagen dan elasttn) , proteoglikan yang membentuk gel, dan

glikoprotein adhesif (misalnya, fibronektin) yang merupakan penghubung sel-ECM dan ECM-ECM. Keseluruhan sel akan berinteraksi untuk mengatasi secara ideal suatu cedera lokal dan memulihkan fungsi jaringan normal.2,5

Gambar 1. Komponen respons radang akut dan kronik: (1) sel dan protein dalam sirkulasi, (2) sel dinding pembuluh darah,dan (3) sel serta elemen pada jaringan ikat ekstravaskular.Sel dan protein tidak tergambar. 2

1.4

Klasifikasi Inflamasi terbagi menjadi dua pola dasar yaitu inflamasi akut dan inflamasi

kronik. Inflamasi akut adalah radang yang berlangsung relatif singkat dari beberapa menit sampai beberapa hari, dan ditandai dengan eksudasi cairan dan protein plasma serta akumulasi leukosit neutrofilik yang menonjol. Inflamasi kronik berlangsung lebih lama (berhari-hari sampai bertahun-tahun) dan ditandai khas dengan influks limfosit dan makrofag disertai dengan proliferasi pembuluh darah dan pembentukan jaringan parut. Namun demikian, seperti yang kita lihat, kedua bentuk dasar inflamasi ini dapat tumpang tindih, dan banyak faktor mengubah perjalanan dan gambaran histologisnya (Gambar 2).2
Injuri Selular

Inflamasi Akut

Sembuh (Healing)

Inflamasi Kronik

Sembuh (Healing)

Pembentukan Granuloma

Sembuh

Gambar 2. Skema perjalanan inflamasi akut dan kronik.2

Perbedaan antara inflamasi akut dan kronik ditunjukkan pada Tabel 1.


AKUT AGEN PENYEBAB Patogen, injuri pada jaringan KRONIK Inflamasi akut yang persisten menyebabkan patogen tidak dapat didegradasi, benda asing yang persisten, atau reaksi autoimun Sel mononuklear (monosit, makrofag, limfosit, plasma sel), fibroblas IFN- and sitokin lainnya, growth factors, reactive oxygen species, enzim hydrolytic Respon lambat (delayed) Beberapa bulan hingga tahun Kerusakan jaringan, fibrosis

SEL-SEL UTAMA TERLIBAT MEDIATOR PRIMER

YANG

Neutrofil, sel mononuklear (monosit, makrofag) Amin vasoaktif, eicosanoid

ONSET LAMANYA HASIL

Segera (immediate) Beberapa jam hingga hari Pembentukan abses, inflamasi kronik

2.

INFLAMASI AKUT Inflamasi akut merupakan respons segera terhadap jejas yang dirancang

untuk mengirim leukosit ke tempat jejas. Sesampainya di tempat jejas, leukosit membersihkan setiap mikroba yang menginvasi dan memulai proses penguraian jaringan nekrotik. Proses ini memiliki dua komponen utama (Gambar 3): (1) Perubahan vaskular : perubahan dalam kaliber pembuluh darah yang mengakibatkan peningkatan aliran darah (vasodilatasi) dan perubahan struktural yang memungkinkan protein plasma untuk meninggalkan sirkulasi

(peningkatan/permeabilitas vaskular). (2) Berbagai kejadian yang terjadi pada sel : emigrasi leukosit dari mikrosirkulasi dan akumulasinya di fokus jejas (rekrutmen dan aktivasi selular) Rentetan bertingkat (kaskade) kejadian pada inflamasi akut diintegrasikan oleh pelepasan lokal mediator kimiawi. Perubahan vaskular dan rekrutmen sel

menentukan tiga dari lima tanda lokal klasik inflamasi akut: panas (kalor), merah (rubor), dan pembengkakan (tumor). Dua gambaran kardinal tambahan pada inflamasi akut, yaitu nyeri (dolor) dan hilangnya fungsi (functio laesa), terjadi akibat perluasan mediator dan kerusakan yang diperantarai leukosit.2

Gambar 3. Mekanisme terjadinya inflamasi akut akibat adanya injuri (tusukan) pada kulit..2

2.1 (1)

Mekanisme Inflamasi Akut Perubahan Vaskular (Perubahan Pada Kaliber Dan Aliran Pembuluh Darah) Perubahan ini dimulai relatif lebih cepat setelah jejas terjadi, tetapi dapat

berkembang dengan kecepatan yang beragam, bergantung pada sifat dan keparahan jejas asalnya. Mekanisme ini terjadi sebagai berikut : (1) Setelah vasokonstriksi sementara (beberapa detik), terjadi vasodilatasi arteriol, yang mengakibatkan peningkatan aliran darah dan penyumbatan lokal (hiperemia) pada aliran darah kapiler selanjutnya. Pelebaran pembuluh darah ini merupakan penyebab timbulnya warna merah (eritema) dan hangat, yang secara khas terlihat pada inflamasi akut (Gambar 4). (2) Selanjutnya, mikrovaskulatur menjadi lebih permeabel, mengakibatkan

masuknya cairan kaya protein ke dalam jaringan ekstravaskular. Hal ini menyebabkan sel darah merah menjadi lebih terkonsentrasi dengan baik sehingga meningkatkan viskositas darah dan memperlambat sirkulasi. Secara mikroskopik perubahan ini digambarkan oleh dilatasi pada sejumlah pembuluh darah kecil yang dipadati oleh eritrosit. Proses tersebut dinamakan stasis. (3) Saat terjadi stasis, leukosit (terutama neutrofil) mulai keluar dari aliran darah dan berakumulasi disepanjang permukaan endotel pembuluh darah. Proses ini disebut dengan marginasi. Setelah melekat pada sel endotel, leukosit menyelip

di antara sel endotel tersebut dan bermigrasi melewati dinding pembuluh darah menuju jaringan interstisial.

AB
Gambar 4. Perubahan vaskular pada inflamasi akut. A. Kondisi vaskular normal. B. Kondisi vaskular pada inflamasi akut.2

(2)

Peningkatan Permeabilitas Vaskular Pada tahap paling awal inflamasi, vasodilatasi arteriol dan aliran darah yang

bertambah meningkatkan tekanan hidrostatik intravaskular dan pergerakan cairan dari kapiler. Cairan ini, yang dinamakan trannsudat, pada dasamya merupakan ultrafiltrat plasma darah dan mengandung sedikit protein. Namun demikian, transudasi segera menghilang dengan meningkatnya permeabilitas vaskular yang memungkinkan pergerakan cairan kaya protein, bahkan sel ke dalam interstisium (disebut eksudat). Hilangnya cairan kaya protein ke dalam ruang perivaskular menurunkan tekanan osmotik intravaskular dan meningkatkan tekanan osmotik cairan interstisial. Hasilnya adalah mengalimya air dan ion ke dalam jaringan (Gambar 5).

ekstravaskular; akumulasi cairan ini dinamakan edema

Gambar 5. Tekanan darah dan tekanan osmotik koloid plasma pada mikrosirkulasi normal dan yang meradang. A. Tekanan hidrostatik normal (panah merah) sekitar 32 mmHg pada ujung arterial kapiler dan 12 mmHg pada ujung vena; tekanan osmotik koloid jaringan rata-rata sekitar 25 mmHg (panah hijau), yang setara dengan tekanan kapiler rata-rata. Walaupun cenderung meninggalkan arteriol prakapiler,cairan akan kembali dalam

jumlah yang sama melalui venula pascakapiler, sehingga aliran netto masuk atau keluar (panah hitam) adalah nol. B. Inflamasi akut. Tekanan arteriol meningkat menjad 50 mm Hg, tekanan kapiler rata-rata meningkat karena dilatasi arteriol dan tekanan vena meningkat sampai mendekati 30 mmHg. Pada saat yang sama, tekanan osmotic menurun (rata-rata 20 mmHg) karena kebocoran protein yang menembus venula. Hasil nettonya adalah berlebihnya cairan yang mengalami ekstravasasi. 2

Pada peradangan ada tiga pola peningkatan permeabilitas vaskuler, yaitu : 1. Respon segera yang sementara, didatangkan oleh mediator kimia (misalnya histamin dan brakinin) dan jejas ringan. Terjadi akibat kontraksi sel endotelial venula yang menyebabkan adanya jarak di antara sel-sel endotelial. 2. Reaksi segera yang terus menerus, disebabkan oleh jejas berat yang mengakibatkan nekrosis endotelial dan merusak venula, kapiler serta arterial. 3. kebocoran terus menerus yang terlambat, terjadi setelah jejas ringan sampai sedang yang berlangsung mengenai endotelium dan menyebabkan jarak interselular.

(3)

Respon Selular Stadium seluler peradangan dimulai setelah peningkatan aliran darah ke

tempat jejas. Sel-sel darah putih terutama neutrofil dan monosit serta trombosit tertarik ke daerah tersebut dan bermigrasi melalui kapiler yang bocor untuk mengelilingi sel-sel yang rusak. Sel-sel ini memfagositosis sel yang mati dan mikroorganisme serta merangsang pembekuan untuk mengisolasi infeksi dan mengontrol perdarahan. Sel-sel yang tertarik ke daerah jejas akhirnya akan berperan melakukan penyembuhan.

Tahapan pengeluaran leukosit dari lumen ke jaringan interstitial yang disebut ekstravasasi meliputi peristiwa sebagai berikut : (a) marginasi dan rolling, (b) adhsesi dan transmigrasi, (c) migrasi pada jaringan interstitial terhadap suatu rangsangan kemotaktik (gambar 6).2

Gambar 6. Urutan kejadian emigrasi leukosit pada inflamasi. Aliran darah laminar dan adanya sel darah merah cenderung mendorong leukosit melawan dinding venula sehingga meningkatkan kontaknya dengan sel endotel (lihat cabang kapiler di sisi alas dengan sel yang memasuki aliran venula). Leukosit (1) berguling, (2) berhenti dan melekat pada endotel, (3) berpindah melalui intercellular junction dan menembus membran basalis, dan (4) bermigrasi ke arah kemoatraklan yang dilepaskan dari sumber cedera. Juga terlihat peran selektin,agen pengaktivasi, dan integrin.

(a)

Marginasi dan Rolling Karena terjadi vasodilatasi setelah timbulnya jejas, darah mengalir lambat

dan leukosit banyak berkumpul di tepi pembuluh dekat dengan sel endotel. Proses ini disebut penepian, dimana sebelumnya leukosit berada di bagian tengah dalam aliran darah. Leukosit berputar perlahan-lahan sepanjang endotel dan menempel sementara (proses ini disebut rolling) dan akhirnya sel-sel tersebut akan melekat dan melapisi permukaan endotel.

(b)

Adhesi dan transmigrasi Leukosit akhirnya melekat kuat pada permukaan endotel (adhesi) sebelum

merayap di antara sel endotel dan melewati membran basalis masuk ke ruangan ekstravaskular (diapedesis). Perlekatan leukosit dengan sel endotel diperantarai oleh molekul perekat. Molekul-molekul ini berperan penting dalam interaksi sel antara leukosit dan endotel pada radang akut dan koagulasi 1. Selektin, molekul ini terdapat pada permukaan sel endotel, leukosit dan trombosit, yang merangsang perlekatan leukosit pada endotel bila terjadi proses peradangan . Tiga molekul selektin yang penting adalah: E-selektin (CD62E: khususnya ELAM-1) yang ditemukan pada endothelium P-selektin (CD62P: khususnya GMP-140 atau PADGEM) yang ditemukan pada endothelium dan platelet L-selektin (CD62L: khususnya LAM-1) yang ditemukan pada leukosit secara umum 2. Imunoglobulin dalam kelompok ini meliputi 2 molekul perlekatan terhadap endothelium, yaitu: ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1)

Kedua molekul ini akan berinteraksi dengan integrins dan ditemukan pada leukosit 3. Integrin adalah perlekatan antar membrane glikoprotein yang heterodimerik, dibentuk dari rantai alfa dan beta dan berfungsi sebagai reseptor dari matriks ekstraseluler. Reseptor integrin untuk ICAM-1 : integrin beta LFA-1 dan MAC-1 (CD11a/CD18 dan CD11b/CD18). Reseptor integrin untuk VCAM-1 adalah integrin alfa 4 beta 1 (VLA-4) dan alfa 4 beta 7 4. Mucin seperti glikoprotein, adalah sialylated dari oligosakarida, yang termasuk disini adalah GLyCAM-1, PSGL-1, ESL-1 dan CD34.

Molekul-molekul perekat ini bekerja jika terjadi proses peradangan, mempunyai mekanisme tertentu tergantung kepada lamanya peradangan, macam rangsangan dari radang dan keadaan dari aliran darah. Tahapannya diantaranya: 1. Pendistribusian kembali molekul perekat pada permukaan sel. Sebagai contoh, Pselektin secara normal berada pada permukaan membrane dari granula endothelial intrasitoplasmik yang spesifik yang disebut badan Weibel-Palade. Pada perangsangan oleh mediator seperti histamine, trombin dan PAF. P-selektin akan didistribusikan ke permukaan sel dengan cepat dimana ia akan mengikat leukosit. Proses ini terjadi dalam beberapa menit. 2. Masuknya molekul perekat ke endothelium yang terjadi dalam 1-2 jam, dimana untuk proses ini dibutuhkan sintesa protein yang baru. 3. Peningkatan kemampuan mengikat dari integrin, dimana dalam proses ini terjadi interaksi antara LFA-1 atau ICAM-1, yang menyebabkan perlekatan yang kuat dengan endothelial.

(c)

Migrasi

pada

jaringan

interstitial

terhadap

suatu

rangsangan

kemotaktik (emigrasi) Emigrasi adalah proses perpindahan leukosit yang bergerak keluar dari pembuluh darah. Meskipun semua sel darah putih dapat bergerak, tetapi yang paling aktif adalah neutrofil dan monosit, dan paling lambat ialah limfosit. Tipe dari perpindahan leukosit bervariasi tergantung usia dari lesi yang mengalami peradangan dan tipe dari rangsangannya. Pada peradangan akut, neutrofil ditemukan pada infiltrat radang selama 6 sampai 24 jam dan kemudian digantikan oleh monosit dalam 24 jam sampai 48 jam. Setelah ketiga peristiwa ekstravasasi leukosit di atas maka akan dilanjutkan dengan beberapa peristiwa antara lain : (a) kemotaksis dan aktivasi, (b) fagositosis dan degranulasi (c) pelepasan mediator (a) Kemotaksis dan Aktivasi Setelah meninggalkan pembuluh darah, leukosit berpindah ke jaringan sekitar jejas melalui suatu proses yang disebut kemotaksis (Gambar 7). Hampir semua sel darah merah dipengaruhi oleh faktor-faktor kemotaksis ini dalam derajat yang berbeda-beda. Neutrofil dan monosit yang paling reaktif terhadap rangsang kemotaksis, sebaliknya limfosit bereaksi lemah. Faktor-faktor kemotaksis dapat endogen berasal dari protein plasma (kompenen komplemen), atau bersifat eksogen seperti produk-produk bakteri berupa peptide yang memiliki N-formil-methionin sebagai turunan dari asam amino. Faktor kemotaksis endogen, meliputi:

1. Kompenen dari sistem komplemen, terutama C5a 2. Produk dari jalur hipoksigenase yang merupakan hasil metabolisme asam arakidonat, sebagian besar adalah leukotrin B4 (LTB4) 3. sitokin terutama kelompok kemokin Selain merangsang pergerakan, faktor kemotaksis juga menginduksi respons leukosit lainnya, yang umumnya disebut sebagai aktivasi leukosit, antara lain : - Degranulasi dan sekresi enzim lisosom, dan terjadi pembakaran oksidatif melalui aktivasi protein kinase C yang diinduksi oleh DAG - Produksi metabolit AA melalui aktivasi fosfolipase A2 yangdiinduksi oleh kalsium dan DAG - Modulasi molekul adhesi leukosit melalui peningkatan kalsium intrasel, termasuk peningkatan (atau penurunan) jumlah dan peningkatan (atau penurunan) afinitas.

Gambar 7. Proses kemotaksis.leukosit.2

(b)

Fagositosis Fagositosis dan pelepasan enzim oleh neutrofil dan makrofag adalah

merupakan manfaat yang didapatkan dari akumulasi leukosit pada pusat peradangan. Fagositosis (Gambar 8) meliputi tahapan-tahapan: a. Pengenalan dan perlekatan Pada keadaan ini, neutrofil dan makrofag mengenal dan menelan bakteri atau benda-benda asing, yang sebelumnya telah diselubungi atau diopsinisasi oleh protein plasma yang disebut opsonin. Dalam keadaan ini untuk mempertinggi efisiensi dari fagositosis. Opsonin-opsonin yang utama adalah: 1. Fragmen Fc dari imunologlobulin G (IgG) 2. C3b, disebut juga fragmen opsonin dari C3 (stabil dalam bentuk C3bi)

3. Ikatan protein-karbohidrat (lektin) dari plasma yang disebut kolektin, yang akan terikat pada dinding sel mikroba b. Penelanan Ikatan dari partikel opsonin ke FcyR cukup untuk memicu penelanan dimana terjadi perubahan karena adanya komplemen reseptor. Saat penelanan terjadi pergerakkan dari sitoplasma mengalir mengelilingi objek untuk ditelan. Batas membran dari vakuola fagosit bersatu dengan batas membrane dari granula lisosom, lalu granula-granula ini masuk ke fagolisosom. Pada bagian ini, neutrofil dan monosit mengalami degranulasi secara prograsif. c. Pembunuhan atau degradasi Tahapan terakhir dari fagositosis dari bakteri adalah pembunuhan dan degradasi. Pembunuhan bakteri sebagaian besar dikerjakan oleh mekanisme yang tergantung pada oksigen. Fagositosis distimulasi oleh konsumsi oksigen, glikogenolisis, peningkatan oksidasi glukosa melalui heksose-monofosfat dan pengaktifan kembali metabolit oksigen. Pembunuhan bakteri yang tidak tergantung oksigen, dimana aksi dari subtansi ini terjadi pada granula leukosit. Pembunuhan bakteri dengan enzim lisosom mungkin tidak efisien dan relatif tidak penting dibandingkan dengan mekanisme yang bergantung oksigen, tetapi enzim lisosom penting untuk mendegradasi mikroorganisme yang mati. Beberapa subtansi bakterisidal ini adalah asam hidrolase, bactericidal permeability protein (BPI), lisozim, laktoferin, defensin, mayor basic protein (MBP).

Gambar 8. A. Fagositosis suatu padikel (misalnya, bakteri) terjadi melalui (1) perlekatan dan pengikatan opsonin (misalnya, kolektin, atau C3b dan bagian Fc imunoglobulin) pada reseptor di permukaaan leukosit, diikuti oleh (2) penelanan(engulfment) dan (3) fusi vakuola fagositik dengan granula (lisosom), dan degranulasi. Perhatikan bahwa selama fagositosis, isi granula dapat dilepaskan secara ekstraselular. B. Ringkasan mekanisme bakterisidal yang tergantung oksigen dalam fagolisosom. MPO,mieloperoksidase, NADP', dan NADPH, secara berurutan merupakan bentuk teroksidasi dan tereduksi dari nicotinamide adenine dinucleotidephosphate..2

(c)

Pelepasan Mediator Respon vaskuler dan seluler pada radang akut dan kronik diperantarai oleh

mediator-mediator kimia yang berasal dari sel maupun protein yang berasal dari sel maupun protein plasma yang dicetuskan oleh stimulus radang. Daftar mediator radang cukup panjang dan kompleks, tetapi mediator yang lebih dikenal, dapat digolongkan ke dalam kelompok berikut: Amina vasoaktif Dalam kelompok ini, terdapat 2 amina yang penting sebagai mediator utama dalam peradangan, yaitu histamin dan serotonin. Sejumlah besar histamin disimpan dalam granula sel jaringan penyambung yang dikenal dengan nama sel mast, yang tersebar dalam tubuh (histamin juga terdapat dalam sel basofil dan trombosit). Histamin yang tersimpan tidak aktif dan baru menampilkan efek vaskulernya bila terlepas. Rangsangan yang menyebabkan degranulasi dari histamin diantaranya: 1. Kejas fisik seperti trauma, dingin atau panas 2. Reaksi imun yang melibatkan ikatan antibodi dan sel mast 3. Fragmen komplemen yang disebut anafilaktoksin (C3a dan C5a) 4. Protein pelepas histamin yang berasal dari leukosit 5. Neuropeptida (misalnya subtansi P) 6. Sitokin (IL-1, IL-8) Pada manusia histamin menyebabkan dilatasi dari arteri dan meningkatkan permeabilitas pembuluh vena. Hal ini bekerja pada sirkulasi mikro melalui reseptor H1. Serotonin (5-hidroksitriptamin) mempunyai aksi yang mirip dengan histamin. Turunan asam amino triptofan ini dikeluarkan oleh trombosit jika distimulasi oleh PAF atau setelah kontak agregat trombosit dengan kolagen, trombin dan ADP serta kompleks antiogen-antibodi. Agregasi platelet dan pelepasan juga distimulasi oleh PAF (Platelet activating factor) yang dihasilkan oleh sel mast selama rekasi pelepasan Ig E. - Protease plasma Variasi dari fenomena dalam respon radang dimediasi oleh 3 faktor plasma yang mempengaruhi yaitu : komplemen, kinin dan sistem pembekuan. Sistem komplemen berisi 20 komponen protein yang ditemukan sebagai konsentrasi terbesar dalam plasma. Sistem ini berfungsi sebagai pembawa dan adaptasi imunitas terhadap agen mikroba, sebagai titik puncak dari proses lisis mikroba

dengan cara disebut membrane attack complex (MAC). Komponen komplemen ada dalam bentuk tidak aktif di dalam plasma dan diberi angka C1 sampai C9. Umumnya tahapan kritis dari perluasan dari fungsi biologi dari komplemen adalah aktifasi dari komponen ketiga, C3. Pembelahan dari C3 dapat terjadi melalui sesuatu yang disebut jalur klasik, dimana dipicu oleh perlekatan dari C1 ke antibody (Ig M atau Ig G) yang dikombinasikan dengan antigen atau langsung ke jalur alternative dimana hal ini dipicu oleh permukaan mikroba (misalnya endotoksin), kumpulan dari Ig S, polisakarida kompleks, cobra venom dan seterusnya. Sistem kinin adalah menyebabkan vasoaktif dari peptide yang berasal dari protein plasma yang disebut kininogens oleh protease spesifik yang disebut kallikreins. Sistem kini dihasilkan dari proses akhir pelepasan vasoaktif nonpeptida yaitu bradikinin, sebagai agen yang kuat terhadap peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Bradikinin juga menyebabkan peningkatan konsentrasi dari otot halus, dilatasi dari pembuluh darah dan sakit jika dimasukkan ke kulit. Sistem ini dipicu oleh pengaktifan dari factor Hageman (Faktor ke XII dari jalur pembekuan instrinsik). Aksi bradikinin berlangsung singkat karena cepat diinaktivasi oleh suatu enzin yang disebut kininase. Sistem pembekuan dan radang adalah proses hubungan yang erat. Sistem pembekuan terbagai menjadi 2 jalur yang saling bertemu. Puncaknya pada pengaktifan trombin dan pembentukan fibrin. Jalur pembekuan instrinsik adalah rangkaian plasma protein yang dapat diaktifkan oleh factor Hageman. Faktor XII berubah menjadi factor XIIa. Dua komponen spesifik dari pengaktifan system pembekuan: 1. Trombin, pengaktifan dari sistem pembekuan yaitu trombin (factor IIa) yang berasal dari precursor protombin (factor II). Selama proses perubahan ini, dibentuk fibrinopeptida yang akan merangsang peningkatan permeabillitas pembuluh darah aktifitas kemotaksis terhadap leukosit. Trombin berperan dalam peningkatan perlekatan leukosit dan proliferasi fibroblast. 2. Faktor Xa, jalur instrinsik dan ekstrinsik dari pembekuan bertemu pada titik dimana factor X berubah menjadi factor Xa. Terjadi di sini koagulasi dari protease oleh ikatan terhadap efektor reseptor-1 sel protease, berfungsi sebagai mediator dari inflamasi akut penyebab peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan eksudasi leukosit.

Pada saat factor XIIa menyebabkan pembekuan, juga mengaktifkan system fibrinolitik. System ini berperan pada fenomena vaskuler dari radang pada beberapa jalur. Metabolit Asam Arachidonat Produk yang berasal dari metabolisme asam arachidonat mempengaruhi berbagai variasi dari proses biologi, termasuk radang dan hemostasis. Metabolisme asam arachidonat biasa disebut juga eikosanoid disintesa dari 2 kelas utama dari enzim yaitu siklooksigenase (prostaglandin dan tromboksin) dan lipoksigenase (leuotriene dan lipoksin). Eicosanoids dapat nampak pada setiap tahap dari peradangan. Mereka dapat ditemukan dalam eksudat radang dan disintesa secara berlebih pada daerah radang.

Gambar 9 : Bagan penghambatan obat antiradang terhadap mediator-mediator radang

NSAID tidak menghambat metabolisme asam arakidonat melalui alur lipoksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase kemungkinan akan menambah pembentukan leukotrien pada alur lipoksigenase. Kemungkinan ini dapat terjadi disebabkan bertambahnya sejumlah asam arakidonat dari yang seharusnya dibutuhkan enzim lipoksigenase (Mutschler, 1991; Campbell, 1991). Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin dari berbagai model eksperimen yang telah dicoba kepada manusia untuk tujuan terapeutik, NSAID

ternyata menunjukkan berbagai kerja lain sebagai antiradang (Melmon dan Morreli, 1978). Analog dengan glukokortikoid, asam asetilsalisilat dapat menghambat fosfolipase C tetapi tidak memberikan hasil yang berarti terhadap pembebasan asam arakidonat (Hirschelmann, 1991). Selain menghambat pembebasan asam arakidonat yang mengakibatkan terhambatnya sintesis prostaglandin dan leukotrien, glukokortikoid juga menghambat PAF, tumor nekrosis faktor (TNF) clan interleukin-1 (IL-1). IL-1 mempunyai peranan penting pada aksi radang antara lain menstimulasi PGE2 dan kolagenase, mengaktivasi limfosit T, menstimulasi proliferasi fibroblast, kemotraktan leukosit dan menyebabkan neurofilia. Glukokortikoid juga menghambat pembentukan aktivator plasminogen oleh neutrofil (Hayes, 1991). Glukokortikoid bersifat paliatif, digunakan untuk menekan berbagai gejala klinis pada proses radang yang disebabkan dilatasi kapiler, udem, migrasi leukosit, aktivitas fagosit dan sebagainya. Selain itu glukokortikoid dapat mencegah terjadinya perubahan-perubahan lanjutan seperti proliferasi kapiler, fibroblast dan kolagen. Glukokortikoid juga dapat diberikan sebagai

imunosupresan untuk menekan gejala klinis pada reaksi imun. Pada penyakit yang disebabkan infeksi bakteri glukokortikoid hanya diberikan bersama antibiotika atau khemoterapeutika. Sebagai antiradang glukokortikoid digunakan pada penyakit reumatik (demam reumatik akut dengan karditis, artritis reumatoid, poliartritis, osteo- artritis serta kolagenosis), reaksi alergi, udem otak, tumor ganas, radang pada kulit, mata, telinga dan sebagainya. Termasuk obat antiradang golongan glukokortikoid antara lain: kortison hidrokortison, prednison, prednisolon, triamsinolon, betametason, deksametason dan

sebagainya (Mutschler, 1991; Reynolds, 1982; Hayes, 1991).

Platelet Activating Factor (PAF) PAF adalah mediator yang lain dari turunan fosfolipid bioaktif. PAF dapat menyebabkan vasokonstriksi dan bronchokonstriksi dan pada keadaaan konsentrasi yang sangat rendah dapat menginduksi vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas venular 100 sampai 10.000 kali lebih besar dibandingkan dengan histamin. PAF juga menyebabkan peningkatan perlekatan leukosit pada endothelium, kemotaksis dan degranulasi.

Sitokin dan Kemokin

diturunkan dari fagosit mononuclear yang biasa disebut monokin. Monosit dan makrofag menghasilkan sitokin, sperti colony stimulating factors (CSFs). Dimana dirangsang oleh pertumbuhan leukosit yang immature pada sumsum tulang. Interleukin adalah keluarga besar dari sitokin dan berasal dari sel sel hematopoetik dan mempunyai efek pada leukosit . Kemokin adalah sitokin yang berperan untuk merangsang pergerakan dari leukosit (kemokinesis) dan pergerakkan langsung atau kemotaksis dan sebagian penting dalam peradangan. Mediator radang yang lain seperti nitrit oksida (NO), lisosomal pengganti dari leukosit, oksigen turunan radikal bebas dan neuropeptida. Beberapa efek mediator terhadap gambaran klinis inflamasi dapat dilihat pada Tabel 2.2
Tabel 2. Efek inflamasi dan mediator utamanya.2
Vasodilatasi Prostaglandin Nitrit oksida Peningkatan Permeabilitas Vaskular Amin vasoaktif (histamin, serotonin) C3a dan C5a (dengan menginduksi pelepasan amin vasoaktif) Bradikinin Leukotrien C4, D4, E4 Faktor penga ktivasi trombosist (PAF, platelet-activating factor) Kemotaksis, Aktivasi Leukosit C5a Leukotrien B, Produk bakteri Kemokin (misalnya, interleukin 8 flL-81) Demam lL-1, lL-6, faktor nekrosis tumor Prostaglandin Nyeri Prostaglandin Bradikinin Kerusakan Jaringan Enzim lisosom neutrofil dan makrofag Metabolit oksigen Nitrit oksida

2.2

Akibat Inflamasi Akut

1. Resolusi , semua reaksi adalah upaya untuk menetralkan rangsangan jejas dan berakhir dengan perbaikkan dari peradangan akut ke keadaan normal. Resolusi meliputi netralisasi atau perbaikan spontan dari melalui mediator kimia, kembalinya permeabilitas pembuluh darah ke keadaan normal, penghentian infiltrasi dari leukosit, kematian (sebagian besar melalui apoptosis) dari neutrofil dan terakhir pengeluaran cairan edema dn protein, leukosit , benda-beda asing dan debris dari jejas.

2. Pembentukan

abses,

sebagian

besar

infeksi

ini

disebabkan

oleh

mikroorganisme pyogen 3. Penyembuhan dengan membentuk jaringan konektif (fibrosis). Hal ini terjadi setelah perusakan dari jaringan substansial, saat jejas peradangan terjadi kemudian tidak terjadi regenerasi atau eksudasi fibrin berlebihan. Ketika fibrinous dikeluarkan ke jaringan atau rongga serous (pleura, peritoneum) tidak diresorbsi secara baik, jaringan konektif berkembang pada daerah eksudat. 4. Berkembang menjadi radang kronik.

3. 3.1

INFLAMASI KRONIK Definisi Dan Karakteristik Inflamasi kronik dapat dianggap sebagai inflamasi memanjang (berminggu-

minggu hingga berbulan, bahkan bertahun-tahun), dan terjadi inflamasi aktif, jejas jaringan, dan penyembuhan secara serentak. Berlawanan dengan inflamasi akut, yang dibedakan dengan perubahan vaskular, edema, dan infiltrat neutrofilik yang sangat banyak, inflamasi kronik ditandai dengran hal-hal berikut : InfiItrasi sel mononuklear ("radang kronik ), mencakup makrofag, limfosit, dan sel plasma Destruksi jaringan, sebagian besar diatur radang Repair (perbaikan), melibatkan proliferasi pembuluh darah baru (angiogenesis) dan fibrosis

3.2

Etiologi Beberapa etiologi infeksi kronik adalah sebagai berikut :

(a) (b)

Infeksi virus. Infeksi mikroba persisten, sebagian besar ditandai dengan adanya serangkaian mikroorganisme terpilih. Organisme ini memiliki patogenisitaslangsung yang lemah, tetapi secara khusus dapat menimbulkan respons imun yang disebut hipersensitivitas lambat yang bisa berpuncak pada suatu reaksi granulomatosa

(c) (d)

Pajanan terhadap agen yang berpotensi toksik. Penyakit autoimun

3.3

Mekanisme Inflamasi Kronik Mekanisme inflamasi kronik menjalani beberapa fase sebagai berikut

(Gambar 10) :

Gambar 10. Maturasi monosit dalam sirkulasi menjadi makrofag jaringan yang teraktivasi. Makrofag dapat diaktivasi oleh sitokin (terutama interferon- y [FN-y]) dari sel T yang teraktivasi-imun atau oleh.- rangsang nonimunologik, seperti endotoksin. Tampak produk yang dibuat oleh makrofag teraktivasi yang memerantarai cedera dan fibrosis jaringan. AAAsam arakhidonat; FG F, fibroblast growth factor, PDGF, platelet derived growth factor, TGFB, transforming growth factor .2

(1)

Maturasi monosit dalam sirkulasi Makrofag adalah salah satu komponen dari sistem fagosit mononuklear yang

utama dalam inflamasi kronik. Makrofag merupakan sel jaringan yang berasal dari monosit. Dari pembuluh darah, monosit bermigrasi ke jaringan yang berbeda-beda dan berubah bentuk menjadi makrofag. Usia dari monosit darah adalah sekitar 1 hari, tetapi dalam jaringan dapat sampai beberapa bulan. Perjalanan dari sel stem sumsum tulang ke jaringan makrofag, diatur oleh beberapa faktor pertumbuhan dan diferensiasi, sitokin dan perlekatan molekul dan interaksi seluler.

(2)

Adhesi dan Emigrasi Monosit Monosit mulai bergerak relatif lebih awal pada peradangan akut dan dalam

48 jam menjadi tipe sel yang perdominan. Di bawah pengaruh molekul adhesi dan faktor khemotaksis, monosit beremigrasi bersama-sama dengan neutrofil

(merupakan kemotaksis dan bahan akivator) ke tempat jejas. Jika monosit telah banyak terkumpul di jaringan ekstravasasi, selanjutnya mampu melakukan

fagositosis yang besar. Selanjutnya, monosit akan berproliferasi menjadi makrofag di dalam jaringan.

(3)

Proliferasi Monosit Menjadi Makrofag Makrofag adalah gambaran utama dari radang kronik, sebab sebagian besar

dari substansi yang diaktikan oleh makrofag, dapat menghasilkan beberapa darinya merupakan racun terhadap sel (misalnya oksigen dan metabolit NO) atau matriks ekstraseluler (protease), beberapa makrofag dapat menyebabkan masuknya tipe sel lain (misalnya sitokin, faktor kemotaksis) dan sebab-sebab lain yang menyebabkan proliferasi dari fibroblast, deposisi dari kolagen dan angiogenesis (faktor pertumbuhan). Beberapa dari makrofag dapat menyebabkan kerusakan dari jaringan, jika tidak diaktifkan secara tepat. Kerusakan dari jaringan ini merupakan suatu tanda dari radang kronik. (4) Aktivasi sel-sel radang kronik lainnya Selain makrofag, terdapat beberapa sel radang kronik lainnya antara lain limfosit, sel plasma, eosionofil, dan sel mast. Limfosit, terbagi menjadi 2 tipe, yaitu limfosit T dan limfosit B. Limfosit diaktifkan melalui kontak dengan antigen. Pengaktifan limfosit ini menghasilkan limfokinase dan salah satunya adalah IFN-y, yang merupakan stimulator utama dari monosit dan makrofag. Sel mast, terdapat pada jaringan konektif, pada permukaan reseptor yang terikat pada bagian Fc dari antibody Ig E. Sel ini merupakan respon yang terjadi pada reaksi anafilaktik terhadap makanan, gigitan serangga dan obat-obatan. Sel-sel ini berperan dalam radang yang persisten melalui respon dari perluasan sitokin seperti TNF-alfa. Eosinofil, merupakan jaringan yang berperan dalam reaksi imun yang diperantarai oleh Ig E dan infeksi parasit. Eosinofil diambil dari ekstravasasi yang berasal dari pembuluh darah dan menetap pada jaringan melalui proses yang sama dengan leukosit yang lain. Jika telah siap, ia akan mencapai target melalui proses yang tergantung dari eotaksin keluarga C-C dari kemokin. (5) Aktivasi makrofag yang menyebabkan cedera jaringan atau fibrosis yang merupakan bagian dari

Di tempat inflamasi akut-tempat iritan dibersihkan dan proses inflamasi tersebut diperbaiki makrofag akhirnya mati atau masuk ke dalam pembuluh limfe. Namun dernikian, di tempat peradangan kronik,akumulasi makrofag menetap, dan makrofag dapat berproliferasi. Pelepasan terus-menerus faktor yang berasal dari limfosit merupakan mekanisme penting yang merekrut atau mengimobilisasi makrofag di tempat radang IL-4 atau IFN-y juga dapat menginduksi fusi makrofag menjadi sel besar berinti banyak, dinamakan sel raksasa (giant cell).2

3.4. Akibat Inflamasi Kronik 1. Regenerasi, meliputi pembersihan rangsang penyebab cedera, pembersihan mediator dan sel-sel radang kronikk, regenerasi dan remodeling jaringan yang rusak, fungsi kembali normal. 2. Jaringan parut, berupa fibrosis yang padat dan hilangnya fungsi

DAFTAR PUSTAKA 1. Porth CM. Essentials of pathophysiology, 2 ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006; 150-67. 2. Robbins dkk. Buku ajar patologi Volume 1, Edisi ke-7, Alih bahasa : Prasetyo , dkk, Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal: 35-64. 3. Gurenlian JR. The relationship beetween oral health and systemic disease, 2006.