Kolesterol penghabisan Kapasitas, Kerapatan Tinggi Lipoprotein Fungsi, dan Aterosklerosis Abstrak Latar belakang High-density lipoprotein (HDL)

dapat memberikan perlindungan kardiovaskular dengan mempromosikan kolesterol reverse transportasi dari makrofag. Kami hipotesis bahwa kapasitas HDL untuk menerima kolesterol dari makrofag akan berfungsi sebagai prediktor aterosklerotik beban. Metode Kami mengukur kolesterol kapasitas penghabisan dalam 203 sukarelawan sehat yang menjalani penilaian ketebalan arteri karotid intima-media, 442 pasien dengan angiographically dikonfirmasi penyakit arteri koroner, dan 351 pasien tanpa seperti angiographically dikonfirmasi penyakit. Kami dihitung kapasitas penghabisan dengan menggunakan ex vivo divalidasi sistem yang terlibat inkubasi makrofag dengan apolipoprotein B-habis serum dari peserta penelitian. Hasil Tingkat kolesterol HDL dan apolipoprotein AI penentu signifikan kapasitas penghabisan kolesterol tapi menyumbang kurang dari 40% dari yang diamati variasi. Hubungan terbalik tercatat antara kapasitas penghabisan dan karotid intima-ketebalan media baik sebelum dan setelah penyesuaian untuk kolesterol HDL tingkat. Selain itu, kapasitas penghabisan adalah prediktor kuat invers penyakit koroner status (rasio odds yang disesuaikan untuk penyakit jantung koroner per kenaikan 1-SD di penghabisan kapasitas, 0,70, 95% confidence interval [CI], 0,59-0,83; P <0,001). Hubungan ini sudah dilemahkan, tetapi tetap bermakna, setelah penyesuaian tambahan untuk Tingkat kolesterol HDL (rasio odds per kenaikan 1-SD, 0,75, 95% CI, 0,63-0,90; P = 0,002) atau tingkat apolipoprotein AI (rasio odds per kenaikan 1-SD, 0,74, 95% CI, 0,61-0,89, P = 0,002). Studi tambahan menunjukkan peningkatan kapasitas penghabisan pada pasien dengan sindrom metabolik dan kadar kolesterol HDL rendah yang dirawat dengan pioglitazone, tetapi tidak pada pasien dengan hiperkolesterolemia yang dirawat dengan statin. Kesimpulan Kolesterol penghabisan kapasitas dari makrofag, metrik fungsi HDL, memiliki hubungan terbalik yang kuat dengan kedua ketebalan carotid intima-media dan kemungkinan penyakit arteri koroner angiografik, secara independen dari kolesterol HDL tingkat. (Didanai oleh National Institute Jantung, Paru, dan Darah dan lain-lain.)

hubungan terbalik yang kuat antara tingkat high density lipoprotein (HDL) kolesterol dan risiko kardiovaskular penyakit telah mendorong penelitian intensif ingin metabolisme HDL target untuk gain.1 terapeutik, 2 Namun, beberapa temuan telah mempertanyakan hipotesis bahwa peningkatan farmakologis Kadar kolesterol HDL tentu menguntungkan. Beberapa terapi, termasuk asam nikotinat dan fibric Turunan asam, meningkatkan kadar kolesterol HDL, tetapi menghubungkan ini meningkat menjadi risiko klinis pengurangan telah membuktikan challenging.3, 4 Paling mencolok, penghambat kolesterol ester transfer protein (CETP) dikaitkan dengan peningkatan jumlah kejadian kardiovaskuler, meskipun 72% peningkatan kolesterol HDL levels.5 Akhirnya, tidak genetik varian langka maupun umum yang terkait dengan kadar kolesterol HDL telah sangat terkait dengan penyakit koroner Pengukuran statis kolesterol HDL tingkat memiliki keterbatasan yang melekat sebagai metrik dari efek fungsional HDL dalam vivo. Laporan ditandai heterogenitas dalam komposisi partikel dan sifat biologis HDL telah diperkuat kebutuhan untuk tes divalidasi HDL function.10 Atheroprotection HDL-mediated paling mungkin pleiotropic di alam, tetapi kemampuan HDL untuk reverse mempromosikan transportasi kolesterol dengan menerima kolesterol dari makrofag lipid-sarat (disebut "kolesterol kapasitas penghabisan") diperkirakan untuk memainkan peran penting. Kami hipotesis bahwa kapasitas kolesterol penghabisan adalah penentu beban aterosklerotik yang independen tingkat kolesterol HDL. Penelitian ini dirancang untuk mengeksplorasi berpasangan hubungan kapasitas penghabisan dengan tingkat HDL kolesterol dan dua ukuran aterosklerosis - arteri karotid intima-ketebalan media dan angiographically dikonfirmasi koroner penyakit arteri

Metode Desain Studi Kami menguji hipotesis kami dalam dua populasi independen, keduanya terdaftar di University of Pennsylvania Medical Center. Kelompok pertama terdiri dari 203 subyek putih sehat direkrut untuk mengeksplorasi hubungan antara biomarker HDL terkait dan aterosklerosis subklinis, sebagaimana dinilai oleh karotid intima-ketebalan media. Race adalah selfdetermined. Kriteria eksklusi adalah sejarah arteri koroner, merokok, dan diabetes. Rincian pengukuran karotid intima-ketebalan media yang disediakan dalam Tambahan Lampiran, tersedia dengan teks lengkap dari artikel di NEJM.org. Populasi kedua terdiri dari orang dipilih dari kelompok yang telah dijelaskan sebelumnya dari pasien yang menjalani kateterisasi jantung. 13,14 Contoh kasus-kontrol dipilih yang 793 terlibat putih pasien (442 pasien kasus dan pasien kontrol 351; ras adalah diri ditentukan). Pasien dikecualikan jika kateterisasi dilakukan selama sindrom koroner akut. Pasien dengan stenosis lumen lebih dari 50% dalam pembuluh koroner utama digolongkan memiliki penyakit arteri koroner; kontrol pasien tidak memiliki bukti penyakit koroner di waktu angiografi dan tidak ada riwayat miokard infark. Uji yang sama juga dilakukan pada tersedia sampel dari pasien yang terdaftar dalam dua sebelumnya melaporkan farmakologis-intervensi persidangan. The Analisis pertama meliputi 39 pasien dari pengadilan melibatkan 60 orang dengan sindrom metabolik yang telah secara acak untuk 12 minggu pengobatan dengan baik pioglitazone atau placebo.15 Analisis kedua ini termasuk 99 pasien dari percobaan yang melibatkan 120 orang dengan hiperlipidemia yang telah secara acak untuk 16 minggu

terapi dengan pravastatin 40 mg, 10 mg atorvastatin, 80 mg atorvastatin, atau placebo.16 Penilaian Kapasitas Kolesterol penghabisan Kolesterol kapasitas penghabisan telah dihitung dalam darah sampel dari kelompok relawan sehat previously.17 dijelaskan uji ini mengkuantifikasi total penghabisan dimediasi oleh jalur relevansi dikenal di penghabisan kolesterol dari makrofag (yaitu, ATPbinding kaset transporter A1 [ABCA1] dan G1 [ABCG1], pemulung reseptor B1, dan difusi air). 17 sampel Setiap menjalankan rangkap tiga, dengan rata-rata koefisien variasi 4,3%. Nilai dinormalisasi dengan membagi kapasitas penghabisan setiap pasien dengan kapasitas penghabisan dari kolam serum berjalan dengan alat tes masing-masing. Kolesterol penghabisan kapasitas penyakit koroner dan farmakologis-studi kohort adalah dihitung dengan menggunakan metode yang sedikit dimodifikasi dirancang untuk meningkatkan throughput. J774 sel, berasal dari garis sel makrofag murine, adalah berlapis dan radiolabeled dengan 2 Ci dari 3H-kolesterol per mililiter. ABCA1 adalah up-diatur oleh berarti dari inkubasi 6-jam dengan 0,3 mM 8-( 4-chlorophenylthio AMP)-siklik.kemudian, media penghabisan mengandung apolipoprotein 2,8% B-habis serum ditambahkan selama 4 jam. Semua langkah-langkah yang dilakukan di hadapan asilkoenzim A: kolesterol inhibitor acyltransferase CP113, 818 (2 mg per mililiter). Dalam sebuah studi percontohan melibatkan sampel serum dari 20 relawan yang sehat, hasil dari uji asli procedure17 dan metode yang diubah sangat berkorelasi (r = 0,85). Cair menghitung kilau digunakan untuk menghitung yang penghabisan kolesterol radioaktif dari sel. Jumlah kolesterol radioaktif dimasukkan ke lipid seluler dihitung oleh berarti ekstraksi isopropanol sumur kontrol tidak terkena serum pasien. Persen penghabisan adalah dihitung dengan rumus berikut: [(microcuries

dari 3H-kolesterol dalam medium yang mengandung 2,8% apolipoprotein B serum-habis - microcuries dari 3H-kolesterol dalam media serum-free) Microcuries dari 3H-kolesterol dalam sel diekstraksi sebelum langkah penghabisan] 100. Semua tes dilakukan dalam rangkap dua. Untuk yang benar untuk variasi interassay di piring, yang dikumpulkan serum kontrol dari lima relawan sehat disertakan pada setiap piring, dan nilai untuk sampel serum dari pasien dinormalisasi terhadap nilai ini menggenang di berikutnya analisis. Tambahan studi yang dilakukan untuk memvalidasi pengukuran kolesterol penghabisan kapasitas diuraikan dalam Lampiran Tambahan. Analisis Statistik Variabel kategoris disajikan sebagai frekuensi dan persentase, dan variabel kontinu sebagai sarana dan deviasi standar, atau median dan interkuartil Kisaran variabel dengan distribusi miring. Hubungan kapasitas penghabisan dengan variabel klinis dan HDL-terkait dinilai dengan menggunakan koefisien korelasi Pearson, dengan koefisien korelasi parsial setelah penyesuaian untuk tingkat HDL kolesterol juga dilaporkan. Regresi linier digunakan untuk mengkarakterisasi hubungan antara kapasitas penghabisan dan karotid intima-ketebalan media. Usia, jenis kelamin, darah sistolik tekanan, dan tingkat hemoglobin terglikasi, lowdensity lipoprotein (LDL) kolesterol, HDL kolesterol, dan apolipoprotein A-aku yang dimasukkan sebagai kovariat. Koefisien Beta dilaporkan untuk 1-SD meningkat untuk variabel kontinyu Regresi logistik digunakan untuk memperkirakan hubungan antara kapasitas kolesterol penghabisan dan arteri koroner status setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, status merokok, ada atau tidak adanya diabetes, ada atau tidak adanya hipertensi, dan tingkat kolesterol LDL. HDL kolesterol dan apolipoprotein AI tingkat ditambahkan dalam berikutnya model. Rasio odds yang disesuaikan dilaporkan

baik untuk peningkatan 1-SD dalam kapasitas penghabisan dan di kuartil. Model kinerja dinilai menurut diskriminasi, dengan cara area bawah kurva penerima-operasi-karakteristik (AUC), kalibrasi, seperti yang ditunjukkan oleh HosmerLemeshow kebaikan-of-fit statistik, dan prediktif akurasi, seperti yang dijelaskan oleh terintegrasi-diskriminasiperbaikan indexes.18 Paired t-tes digunakan untuk menilai pengaruh intervensi farmakologis pada kapasitas penghabisan. Perubahan ini dibandingkan dengan plasebo dengan penggunaan analisis kovarian, yang termasuk pasien dasar nilai dan pengobatan kelompok sebagai kovariat. Semua melaporkan nilai P dua sisi, dengan Nilai P sebesar 0,05 yang menunjukkan signifikansi statistik. Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata perangkat lunak, versi 9.0 (Stata), JMP software, versi 8.0 (SAS Institute), atau perangkat lunak R, versi 2.10 (R Pengembangan Tim Inti). HASIL