Anda di halaman 1dari 63

- Metode Optimasi Senyawa Penuntun - Hubungan Struktur, Metabolisme dan Pengembangan Obat

Pertemuan 12

METODE OPTIMASI SENYAWA PENUNTUN

Pendahuluan

Metode optimasi senyawa penuntun adalah cara modifikasi struktur senyawa penuntun atas dasar pemilihan gugus atau substituen secara rasional dengan tujuan mendapatkan senyawa dengan aktivitas yang lebih tinggi, mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin sehingga lebih ekonomis Metode yang sering digunakan : modifikasi struktur model pendekatan Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode optimasi rangkaian simpleks dan analisis klaster

A. Modifikasi struktur model pendekatan topliss

Metode Topliss

Menggunakan pendekatan hubungan struktur aktivitas model hansch Dengan memasukkan gugus-gugus yang mempunyai sifat lipofilik, elektronik dan sterik tertentu, pada posisi yang tertentu struktur senyawa penuntun, dengan ramalan akan menghasilkan senyawa yang memberikan aktivitas lebih tinggi, sama atau lebih rendah dibanding aktivitas senyawa penuntun, dan kemudian dicari jalur sintesis yang paling menguntungkan

1. Modifikasi struktur pada cincin aromatik

2. Modifikasi pada rantai samping gugus alkil

Metode pendekatan Topliss merupakan metode yang sangat berguna untuk memodifikasi molekul dan mengoptimalkan aktivitas biologis. Melalui pendekatan ini diperlukan sintesis 12 24 turunan baru dari datu senywa penuntun

B. Metode Pencarian Fibonacci

Skema Fibonacci
Berdasarkan skema fibonacci, 1,2,3,5,8,13,21,34,... Modifikasi melibatkan senyawa seri homolog C-alkil, O-alkil, atau N-alkil Metode kerja 1. Menentukan senyawa sesuai dengan atom C yang diinginkan, dibuat interval dan ditetapkan titik tengahnya 2. Selanjutnya dipilih 2 senyawa dekat titik tengah sesuai deret fabonacci

3. 4.

5.

6.

7.

Senyawa tersebut disintesis dan dievaluasi Kemudian diintervalkan kembali mulai dari senyawa kurang aktif, melewati senyawa yang teraktif sampai ujung urutan fabonacci Interval baru diselidiki lagi sesuai proses 1-3 Dst sehingga didapatkan sisa 2 senyawa dan dievaluasi, didapatkan senyawa yang paling baik Hanya diperlukan satu tambahan turunan untuk tiap langkah

Skema Fibonacci

Teknik fibonacci terbatas hanya pada senyawa yang aktivitas biologisnya ditentukan oleh satu parameter kimia fisika saja, seperti log P, pKa, , dan Rm atau kombinasi yang pasti dari dua parameter atau lebih

C. Metode Rangkaian Optimasi Simpleks

Metode optimasi Simpleks

Berdasarkan pengaturan tertentu dari struktur senyawa yang mempunyai aktivitas biologis sama Kelompok senyawa hipotetik diplot dalam sistem koordinat 3 dimensi, dua koordinat horizontal (x dan z) menggambarkan nilai , substituensubstituen. Koordinat vertikal (y) menggambarkan aktivitas biologis senyawa yang tersubsitusi

Langkah-langkah optimasi simpleks


1.

Suatu kelompok senyawa hipotetik diletakkan dalam sistem koordinat dan

2. 3.

Dipilih satu senyawa penuntun kemudian diletakkan dalam sistem koordinat Dipilih dua senyawa yang berdekatan dengan senyawa penuntun kemudian disintesis dan diuji aktivitasnya

4.

5.

6.

Titik ketiga senyawa dihubungkan dan dibuat garis dari turunan yang mempunyai aktivitas terendah (B) menuju ke titik tengah sisi yang berlawanan (A-C) dan dipilih senyawa (D) yang paling dekat dengan titik bayangan B Senyawa B kemudian dikeluarkan dan dibuat segitiga simpleks yang baru yaitu A, C dan D Ulangi langkah 4

D. Analisis Klaster

Analisis Klaster
Metode ini mensisntesis senyawa sesuai dengan substituen-substituen pada klaster yang telah ada. Satu molekul untuk setiap klaster Setiap klaster dibuat dengan sifat-sifat kimia fisika yang minimal Ada 20, 10 dan 5 klaster untuk 166 substituen pada cincin aromatik Ada 20, 10 dan 5 klaster untuk 103 substituen pada rantai alifatik

Klaster-klaster
Hansch, Leo dan Forsythe mengelompokkan substituen-substituen pada sistem aromatik berdasarkan persamaan nilai-nilai parameter kimia fisika yang telah diketahui, yaitu , 2, F, R, MR dan Mw Martin juga membuat klaster-klaster untuk substituen pada atom karbon nonaromatik berdasarkan persamaan dari nilai parameter kimia fisika , ,Es, dan MR

Langkah-langkah Analisis Klaster


1.

Memilih senyawa yang akan diteliti dengan memperhitungkan agar korelasi sifat-sifat kimia fisika dari masing-masing substituen yang terpilih minimum, sehingga ada perbedaan substansial dari variabel sifat kimia fisikanya

Langkah-langkah Analisis Klaster

Untuk mengetahui korelasi sifat-sifat kimia fisika masing-masing variabel substituen dilakukan perhitungan matriks. Bila dari hasil perhitungan ada hubungan yang bermakna antar variabel substituen maka dilakukan pergantian substituen dengan memperhatikan sifat kimia fisika dari substituen. Dilakukan analisis matriks lagi sehingga didapat korelasi sifat-sifat kimia fisika dari masing-masing substituen yang minimum

Kesimpulan
Setiap metode optimasi molekul tetap memperhitungkan sifat kimia fisika substituen khususnya sifat elektronik, sterik dan koefisien distribusi Setiap metode memiliki kelebihan dan kekurangannya masing-masing sehingga pemilihan metode optimasi disesuaikan dengan sifat senyawa penuntun

HUBUNGAN STRUKTUR, METABOLISME DAN PENGEMBANGAN OBAT

A. Hubungan Pra Obat, Metabolisme dan Aktivitas Obat

Definisi Pra-Obat
Senyawa pra-obat adalah obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif Senyawa pra-obat tidak menimbulkan aktivitas biologis, tetapi mengalami perubahan pada in vivo dan menghasilkan efek

Pentingnya peran pra-obat


Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibandingkan pra-obat Secara umum metabolit mengurangi variasi respon klinik dalam populasi yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu

B. Pengembangan Pra-Obat untuk Memperbaiki Sifat Kimia Fisika dan Biologis Obat

Pengembangan pra-obat

Banyak perbaikan sifat kimia fisika obat dilakukan dengan membentuknya menjadi praobat Pra-obat dapat dirancang sehingga mudah diabsorpsi, lama dimetabolisis, memperbaiki rasa, memperbaiki kebasaan, dll sedemikian rupa tetapi tidak mengubah efeknya ketika dalam bentuk awal Perancangan ini melibatkan pengetahuan tentang proses metabolisme yang terjadi dalam tubuh.

1. Modifikasi untuk meningkatkan absorpsi obat

2. Modifikasi untuk memperbaiki sifat fisik obat yang tidak diinginkan

3. Modifikasi untuk pengaturan obat pada tempat spesifik di tubuh

Hal ini ditunjang oleh sifat senyawa pra obat memiliki distribusi yang lebih baik dibandingkan senyawa awalnya Modifikasi ini dilakukan dengan membuat senyawa menjadi lebih hidrofilik, pembentukan ester, pembentukan kompleks dengan ADN dan mengembangkan lokalisasi selektif obat di dalam sel target

4. Modifikasi untuk meningkatkan kelarutan obat

Senyawa steroid memiliki kelarutan rendah dalam air dan untuk meningkatkannya diberikan dalam bentuk garam

5. Modifikasi untuk memperpendek masa kerja obat

Dilakukan dengan memasukkan gugus-gugus vulnerable

6. Modifikasi untuk meningkatkan masa kerja obat


Senyawa dengan gugus-gugus vulnerable dapat ditingkatkan masa kerja obatnya dengan cara 1. Dilindungi dari serangan metabolik, yaitu dengan menempatkan gugus alkil di dekatnya sehingga efek halangan ruang menjadi lebih besar 2. Diganti dengan gugus lain yang lebih sulit dimetabolisme

7. Modifikasi untuk meningkatkan kestabilan obat

Asam 5-aminosalisilat (mesalazin) digunakan untuk pengobatan radang usus, tetapi tidak stabil terhadap asam Sulfasalazin adalah mesalazin yang terikat pada sulfapiridin, senyawa yang tahan terhadap asam, tetapi sulfapiridin memiliki efek samping Dibuat dalam bentuk tablet salut resin basa yang hanya pecah pada pH 7, sehingga obat dapat mencapai usus

Eritromisin mudah pecah dan menjadi inaktif oleh asam lambung sehingga harus diberikan dalam bentuk tablet salut enterik atau diberikan oral dalam bentuk ester Eritromisin estolat akan diabsorpsi cepat oleh saluran cerna dan akan dipecah menjadi eritromisin aktif oleh enzim esterase dalam tubuh Bentuk estolat lebih baik absorpsinya dibandingkan bentuk etil suksinat, asetat atau butirat

Syukran Question Please

Tugas 12
1.

2.

3. 4.

Jelaskan metode-metode optimasi senyawa penuntun Jelaskan pula hal-hal yang mempengaruhi modifikasi senyawa penuntun pada setiap metodenya Apa yang dimaksud dengan pra-obat Sebutkan pengembangan-pengembangan pra-obat yang dapat dilakukan. Berikan contoh senyawasenyawa yang mendapatkan perlakuan pengembangan tersebut, senyawa metabolitnya dan bagaimana perbaikan yang terjadi. Masingmasing 5 contoh