Anda di halaman 1dari 30

KEMOTERAPI ANTIMIKROBA DAN RESISTENSI BAKTERI

JEKTI T ROCHANI BAGIAN MIKROBIOLOGI

ANTIMIKROBA
Obat-obatan sudah dipakai sejak abad 17, mis kina utk malaria, emetin utk amoebiasis Kemoterapi diawali oleh Paul Ehrlich pada awal abad 20 merumuskan ttg toksisitas selektif dan hub kimia spesifik antara mikroba patogen dgn obat, resistensi obat serta peranan terapi kombinasi Percobaan Ehrlich arsphenamine utk th/ sifilis mrpk kemoterapi pertama yg terencana Kemoth/ antimikroba dimulai thn 1935 penemuan sulfonamide (Domagk) Penisilin ditemukan pada 1929 oleh A. Flemming dipakai 1940 oleh Florey dan Chain

Selama 25 thn kmd penelitian ttg berbagai antibiotika terus berkembang streptomisin, tetrasiklin, kloramfenikol, dll Toksisitas selektif obat berbahaya bagi mikroba tetapi tidak berbahaya bagi hospes tapi sering bersifat relatif (tdk mutlak) konsentrasi obat yg toleran thd host, mgk mersk mikroorg penybb infeksi Toksisitas selektif mgk mrpk fungsi reseptor spesifik utk melekatnya obat atau krn hambatan biokimia yg terjadi bagi mikroorg namun tdk bagi host

Mekanisme aksi/kerja antimikroba dikelompokkan dalam empat kelompok utama yaitu: 1. penghambatan terhadap sintesis dinding sel mikroba 2. penghambatan terhadap fungsi membran sel 3. penghambatan terhadap sintesis protein (mis penghambatan translasi dan transkripsi material genetik) 4. penghambatan terhadap sintesis asam nukleat

Mekanisme kerja antimikroba melalui penghambatan terhadap sintesis dinding sel mikroba
Mis. basitrasin, sefalosporin, sikloserin, penisilin dan vankomisin Dinding sel bakteri berfungsi sbg pertahanan bentuk dan pelindung sel bakteri yg memp tekanan osmotik internal Tekanan osmotik bakteri Gram positif 3-5 kali lbh bsr dp bakteri Gram negatif Trauma pd ddg sel mis oleh lisozim atau penghambatan pembtkannya sbk lisis sel Pd lingkungan hipertonik (sukrosa 20%) ddg sel rsk protoplast (Gram pos) atau sferoplast (Gram neg) sel hanya memp membran sitoplasma yg fragil

Bila protoplast/sferoplast berada pd lingkungan dgn tek osmotik tertentu mengambil cairan dgn cepat, mengembang dan dpt pecah Dinding sel bakteri berisi polimer mukopeptida kompleks (peptidoglikan) yg lbh tebal pd Gram pos dp Gram neg Semua obat gol beta laktam menghambat sintesis ddg sel bakt shg menghambat pertumb bakt Langkah awal kerja obat tsb adl ikatan obat pd reseptor sel (PBP = protein binding penicillin) Ada 3-6 PBP bbrp mrpk enzim transpeptidase Reseptor yg berbeda mempunyai afinitas berbeda thd obat msg2 memberi pengaruh berbeda

Mis penambahan pensislin pd satu PBP sbk perpanjangan sel abnormal, sdgkan pd reseptor lain sbk kersk ddg sel perifer lisis PBP dikontrol oleh kromosom mutasi dpt mengubah jumlah atau afinitas thd obat beta-laktam Setelah obat melekat pd satu atau bbrp reseptor reaksi transpeptidase dihambat dan sintesis peptidoglikan dihentikan kmd terjadi perpindahan/ inaktivasi inhibitor enzim otolitik pd ddg sel lisis sel pd lingkungan isotonik Resistensi thd penisilin disbk oleh produksi enzim perusak cincin beta-laktam penisilin (beta-laktamase/ penisilinase) oleh bakteri

Beta-laktamase dibuat bbrp spesies bakteri Gram pos dan Gram neg Bbrp beta-laktamase adalah media/di kode plasmid mis penisilinase S. aureus, sdg pd bbrp Gram neg dikode kromosom Ada dua tipe mekanisme resistensi karena tdk ada reseptor penisilin (PBP) dan karena mutasi kromosom serta kegagalan obat beta-laktam utk mengaktivasi enzim otolitik ddg sel mikroorg dihambat tetapi tdk dibunuh

Mekanisme kerja antimikroba melalui penghambatan terhadap fungsi membran sel Mis amfoterisin B, kolistin, imidasol, triasol, polien, polimiksin Sitoplasma sel dibatasi oleh membran sitoplasma yg berfungsi sbg barrier permeabilitas selektif, fungsi transpor aktif dan mengontrol komposisi internal sel bila fungsi tsb dirsk makromolekul dan ion keluar sel rsk mati Contoh kerja polimiksin pd Gram negatif dan polien pd fungi

Mekanisme kerja antimikroba melalui penghambatan


terhadap sintesis protein Mis kloramfenikol, eritromisin, linkomisin, tetrasiklin, aminoglikosida Mekanisme yg tepat belum diketahui seluruhnya Bakteri mempunyai 70s ribosom, sdgkan mamalia memp 80s ribosom komposisi kimia dan fungsi spesifiknya berbeda shg antimikroba dpt menghambat sintesis protein dlm ribosom bakteri tanpa pengaruh pd ribosom mamalia Pada sintesis protein mikroba normal, mRNA membaca bbrp ribosom yg berjln sepanjang untaian mRNA dis polisom

Mekanisme kerja antimikroba melalui penghambatan sintesis asam nukleat


Mis quinolon, pyrimethamin, rifampin, sulfonamid, trimetoprim, trimetrexat Rifampin menghambat pertumb bakteri dgn ikatan yg sgt kuat pd enzim DNA dependent RNA polymerase bakteri menghambat sintesa RNA bakteri Resistensi thd rifampin disbk krn perubahan pd RNA polymerase akibat mutasi kromosom yg sgt sering terjadi Mekanisme kerja rifampin thd virus berbeda memblokir tahap akhir penyusunan Poxvirus Sulfonamide menghambat PABA (metabolit ptg pd pbtk ATP)

RESISTENSI TERHADAP ANTIMIKROBA


Bbrp mekanisme resistensi mikroorganisme thd antimikroba 1. -organisme menghasilkan enzim dan mersk obat yg aktif (mis Stafilokokus resisten thd penisilin G krn menghslkan -laktamase yg mersk obat bakt Gr neg resisten thd aminoglikosida (dgn peran plasmid) krn menghslkan adenilase, fosforilase, atau asetilase yg mersk obat bakt Gr neg resisten kloramfenikol bl menghslkan asetilase kloramfenikol)

2. -organisme mengubah permeabilitasnya thd obat (mis tetrasiklin terkumpul pd bakt yg peka tapi tdk dlm bakt yg resisten resistensi thd polimiksin dihub dgn perub dlm permeabilitas streptokokus memp barrier permeabilitas alami thd aminoglikosida, ini dpt diatasi dgn pemberian bersm obat persk ddg sel mis penisilin resistensi thd amikasin dan bbrp aminoglikosida lain mgk juga tergtg pd permeabilitas yg rendah thd obat krn perub membran luar yg menghalangi transport aktif ke dlm sel)

3. -organisme mengubah struktur target obat mis resistensi kromosom thd aminoglikosida dihub dgn perub protein spesifik dlm subunit 30s ribosom bakteri yg berperan sbg tempat ikatan pd -organisme yg peka -organisme yg resisten thd eritromisin memp reseptor yg berubah pd subunit 50s ribosom sbg hsl metilasi 23s ribosom resistensi thd penisilin dan sefalosporin mrpk akbt berubah atau hilangnya PBP resistensi penisilin pd S. pneumoniae dan Enterokokus adl akbt perub PBP

4. -organisme mengembangkan jalur metab baru yg menghindari jalur yg biasa dihambat oleh obat mis bbrp bakteri yg resisten thd sulfonamide tdk membutuhkan PABA ekstraseluler tapi dpt menggunakan asam folat 5. -organisme mengembangkan enzim baru yg msh dpt melakukan fungsi metaboliknya tp sdkt dipengaruhi obat mis bakt yg resisten thd trimetoprim, enzim dihidrofolat reduktase sdkt dihambat secara efisien dp bakt yg peka

ASAL MULA RESISTENSI OBAT Dibedakan secara nongenetik dan genetik Asal mula resistensi obat nongenetik: Utk dpt bekerja, antimikroba membutuhkan kead dimana bakt bereplikasi -organisme yg metab inaktif resisten thd obat, namun keturunannya tetap peka secara sempurna mis Mikobakteria seringkali tahan hidup dlm jar bbrp tahun set infeksi yg sebelumnya dikendalikan oleh pertahanan tbh dan tdk memperbanyak diri -organisme dlm kead tsb resisten thd terapi dan tdk dpt dibasmi tp bila mulai berbiak lagi akbt bebas dr tekanan imunitas seluler pdrt mk akan peka kembali

-organisme dpt kehlgan target spesifik tertentu thd obat utk bbrp generasi shg jadi resisten mis -organisme yg peka thd penisilin berubah btk jadi L-form yg ddg selnya rusak akbt pemberian penisilin hlgnya ddg sel sbk resisten thd obat penghambat ddg sel (penisilin, sefalosporin) dan mgk tetap dmk utk bbrp generasi bila kembali pd bentuk semula (dgn membtk ddg sel kembali) mk jadi peka kembali thd penisilin -organisme dpt menginfeksi host di tempat dimana antimikroba tdk dpt mencapainya atau tdk aktif mis aminoglikosida (gentamisin) tdk efektif utk terapi demam enterik krn salmonella intraseluler, sdgkan gentamisin tdk masuk ke dlm sel

Asal mula resistensi obat genetik Sebag bsr -organisme yg resisten thd antimikroba muncul akbt perub genetik dan dilanjutkan proses seleksi oleh obat antimikroba Resistensi kromosomal terjadi akbt mutasi spontan terjadi dgn frekuensi 10-12 hingga 10-7 jarang sbk munculnya resistensi obat dlm tbh host yg sdg diberi obat tsb tp mutan kromosom yg resisten thd rifampin dpt terjadi dgn frekuensi tinggi shg terapi sering gagal mutan kromosom seringkali resisten krn perub struktur reseptor obat mutasi juga dpt terjadi krn kehlgan PBP yg membuat mutan resisten thd obat -laktam

Resistensi ekstra-kromosomal diperankan oleh plasmid (materi genetik ekstra-kromosom) Faktor R adl kelompok plasmid yg membawa gen resistensi thd satu atau bbrp obat antimikroba dan logam berat Gen plasmid utk resistensi obat mengontrol pembtk enzim yg mampu mersk antimikroba jadi plasmid menentukan resistensi thd penisilin dan sefalosporin, kloramfenikol, aminoglikosida (dgn pembtk enzim), dll Materi genetik dan plasmid dpt ditransfer dgn transduksi, transformasi dan konjugasi

RESISTENSI SILANG -organisme resisten thd obat tertentu dan mgk juga resisten tfh obat lin yg memp mekanisme kerja yg sama atau struktur kimia yg mirip PENGENDALIAN RESISTENSI OBAT Dpt dikurangi dgn cara berikut 1. mempertahankan kadar yg cukup dlm jaringan untuk menghambat populasi asli dan mutasi tingkat endah 2. memberi dua obat yg tidak sbk resistensi silang secara simultan, masing-2 menunda tmblnya mutan resisten thd obat lain (mis rifampin & isoniasid pd terapi tuberkulosis)

3. mencegah penampakan -organisme thd obat dgn membatasi penggunaannya, khususnya di RS

AKTIVITAS ANTIMIKROBA IN-VITRO Diukur in-vitro utk menentukan: 1. potensi agen antimikroba dalam larutan 2. konsentrasinya dlm cairan tbh atau jaringan 3. kepekaan -organisme penybb infeksi thd obat yg diketahui

FAKTOR YG MEMPENGARUHI AKTIVITAS ANTIMIKROBA IN-VITRO bbrp faktor yg mempengaruhi adl: 1. pH lingkungan bbrp obat lbh aktif pd pH asam (nitrofurantoin), lainnya pd pH alkali (aminoglikosida, sulfonamide) -organisme 2. komponen media natrium polianetolsulfonat (SPS) dan deterjen anion lain menghambat aminoglikosida PABA dlm ekstrak jar menurunkan aktivitas sulfonamida. NaCl dlm medium meningkatkan deteksi resistensi metisilin pd S. aureus

3. stabilitas obat pd temp inkubator, bbrp agen antimikroba kehlgan aktivitasnya mis klortetrasiklin inaktif dgn cepat dan penisilin lbh lambat sdgkan aminoglikosida, kloramfenikol dan siprofloksasin cukup stabil utk periode yg panjang 4. ukuran inokulum pu makin bsr inokulum bakteri, makin kurang tgkt kepekaan -organisme. Makin bsr populasi akan lbh sulit dihambat; mutan resisten lbh sering muncul pd populasi bsr 5. waktu inkubasi pd bbrp contoh, -organisme tdk dibunuh tp hanya dihambat pd pemaparan singkat dgn antimikroba Inkubasi lbh lama yg terus menerus memberi kesempatan lbh bsr bagi mutan resisten utk tumb dan membtk populasi yg resisten krn aktivitas anti-mikroba selama inkubasi akan menurun

6. aktivitas metabolik -organisme pu -organisme yg tumbuh cepat dan aktif lbh peka thd efek obat dp orgs yg ada dlm fase istirahat (inaktif) -orgs yg secara metabolik tahan hdp pd pemaparan obat yg lama, mgk akan memp keturunan yg sepenuhnya resisten thd obat yg sama

PENGUKURAN AKTIVITAS ANTIMIKROBA Penentuan kepekaan bakteri patogen thd antimikroba dpt dilakukan dengan dua metode yaitu dilusi dan difusi Ptg sekali utk menggunakan metode standar utk mengendalikan semua faktor yg mempengaruhi di USA dgn metode National Committee for Clinical Laboratory Standard (NCCLS)

Dgn memakai bakteri standar dan obat pembanding yg tlh diket, metode tsb dpt digunakan utk mengukur potensi antibiotik lain dlm sampel atau kepekaan mikroba

Metode dilusi digunakan pengenceran bertahap antimikroba dgn media cair atau padat kmd diinokulasi dgn bakteri uji dan dieramkan tahap akhir dilarutkan antimikroba dgn kadar yg menghambat (bakteriostatik) atau membunuh (bakteriosid) Metode dilusi agar lbh lama dp dilusi cair dgn tabung reaksi

Skrg ada cara yg lbh sederhana dan banyak dipakai yaitu microdilution plate Keuntungan cara dilusi cair adalah memberikan hasil kuantitatif yg menunjukkan jml antimikroba yg dibutuhkan utk mematikan bakteri (MIC/KHM)

Metode difusi Yg plg sering dipakai adl metode difusi agar cakram kertas saring yg berisi sejml antimikroba tertentu diletakkan pd permukaan medium padat yg telah diinokulasi bakteri uji di permukaannya inkubasi diukur zona hambatan sekitar cakram

Zona hambatan sekitar cakram dipakai utk mengukur kekuatan hambatan obat thd bakteri uji Metode ini dipengaruhi oleh bbrp faktor fisik dan kimia mis sifat medium, kemampuan difusi, ukuran molekular dan stabilitas obat
PENGGUNAAN KLINIS ANTIBIOTIK Pemilihan antimikroba secara rasional tergtg pada: 1. Diagnosis 2. uji kepekaan

Diagnosis etiologi spesifik harus dirumuskan, sering berdsrkan pertimbangan klinis Segera setelah didptkan spesimen, terapi antimikroba dpt dilakukan berdsrkan dugaan terbaik (best guest) -orgs setelah identifikasi agen penyebab didpt dgn prosedur lab kemoterapi empiris segera dpt dilakukan sesuai kepentingan best guest -orgs penyebab dpt didsrka pertimbangan: 1. tempat infeksi (pneumonia, ISK) 2. usia pasien (meningitis neonatus, anak-2, dewasa) 3. tempat asal infeksi (RS, komunitas) 4. faktor mekanik sbg predisposisi (iv drip, kateter, respirator, paparan vektor) 5. faktor predisposisi host (imunodeff, CS, transplan, Ca)

Uji kepekaan dilakukan atas indikasi berikut: 1. bila -orgs yg ditemukan adl tipe resisten thd antimikroba 2. bila proses infeksi kemgkinan menjadi fatal bila tdk dith/ dgn tepat (mis meningitis, septikemia) 3. infeksi tertentu yg perlu th/ tepat bakterisidal (endokarditis)

BAHAYA PENGGUNAAN ANTIBIOTIK YANG SEMBARANGAN


Indikasi pemberian antibiotik harus memenuhi persyaratan dgn memperhatikan hal-hal berikut 1. penyebarluasan keadaan reaksi obat akbt hipersensiti vitas, anafilaktik, ruam, demam, kerskan darah, dll 2. perub flora normal tbh dgn peny akbt superinfeksi menybbk over growth mikroba yg resisten thd obat 3. menutupi infeksi serius tanpa membasmi 4. toksisitas obat langsung (granulositopenia, trombositopenia, kerskan ginjal, dll) 5. perkemb resistensi obat dlm populaasi mikroba tu mel eliminasi -orgs yg sensitif, diganti oleh -orgs resisten

Anda mungkin juga menyukai