Efikasi Gefitinib, Inhibitor Epidermal Growth Factor Receptor Tirosin Kinase, pada pasien simptomatik dengan Kanker Paru

Non Sel Kecil Sebuah Percobaan Acak Konteks banyak orang di Amerika Serikat meninggal akibat kanker paru-paru non sel kecil (NSCLC) daripada kombinasi kanker payudara, kolorektal, dan prostat. Dalam uji praklinis, gefitinib oral menghambat pertumbuhan tumor NSCLC yang mengekspresikan reseptor faktor pertumbuhan epidermal( EGFR), mediator dari sinyal sel, dan fase 1 percobaan telah menunjukkan bahwa sebagian kecil dari pasien dengan NSCLC mengalami kemajuan setelah melakukan kemoterapi baik penurunan gejala kanker paru-paru dan radiografi penyusutan tumor dengan gefitinib. Tujuan Untuk menilai perbedaan dalam menanggapi gejala dan radiografi antara pasien dengan NSCLC yang menerima dosis harian 250 mg dan 500 mg dari gefitinib. Desain, Setting, dan Pasien double-blind, fase acak uji coba 2 yang dilakukan dari November 2000 sampai April 2001 di 30 akademik AS dan pusat komunitas onkologi. Pasien (N = 221) baik NSCLC stadium IIIB atau IV yang telah menerima minimal 2 regimen kemoterapi. Intervensi gefitinib oral harian, baik 500 mg (diberikan sebagai dua tablet gefitinib 250-mg) atau 250 mg (diberikan sebagai satu tablet gefitinib 250-mg dan 1 plasebo). Hasil Pengukuran Utama Peningkatan gejala NSCLC (2 titik atau lebih peningkatan nilai pada penjumlahan subskala kanker paru-paru dari instrumen Penilaian Fungsional Terapi Kanker Paru [FACT-L]) dan regresi tumor (>50% penurunan ukuran lesi pada studi gambar). Hasil Dari 221 pasien yang terdaftar, 216 menerima gefitinib secara acak. Gejala NSCLC membaik pada 43% (95% confidence interval [CI], 33% -53%) pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 35% (95% CI, 26% -45%) dari pasien yang menerima 500 mg. Manfaat ini diamati dalam waktu 3 minggu pada 75% pasien. Respon radiografi parsial terjadi pada 12% (95% CI, 6% -20%) dari orang yang menerima 250 mg gefitinib dan 9% (95% CI, 4% -16%) dari mereka yang menerima 500 mg. Gejala- gejala membaik pada 96% pasien dengan respon radiografi parsial. Kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 1 tahun adalah 25%. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis 250-mg dan 500 mg dalam tingkat perbaikan gejala (P = .26), radiografi regresi tumor (P = 0,51), dan diperkirakan 1-tahun hidup (P = .54). Dosis 500-mg lebih sering terkait dengan transient jerawat seperti ruam (P = .04) dan diare (P = 0,006). Kesimpulan Gefitinib, inhibitor EGFR-tirosin kinase oral yang dapat ditoleransi, memperbaiki gejala penyakit terkait dan menginduksi radiografi regresi tumor padapasien dengan NSCLC bertahan setelah kemoterapi. Lebih banyak orang di Amerika Serikat meninggal karena kanker paru-paru non sel kecil (NSCLC) dibandingkan dari kanker payudara, kolorektal, dan kanker prostat yang dikombinasikan. Setiap tahun, lebih dari 60.000 orang mengembangkan stadium NSCLC IIIB dan IV, hampir semua meninggal karena metastasis. Selain itu, sebagian individu mengalami gejala yang disebabkan secara langsung oleh kanker paru-paru. Gejala-gejala ini sering menjadi manifestasi pertama dari penyakit dan peningkatan frekuensi dan tingkat keparahan sebagai perkembangan penyakit. Batuk, napas pendek, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, dan nyeri dada merusak kualitas hidup yang telah dipesingkat oleh NSCLC. Untuk pasien dengan kanker paru-paru lanjutan, kesejahteraan dan perubahan kualitas hidup berkorelasi dengan kelangsungan hidup. Khsusunya di antara pasien dengan metastasis NSCLC, yang jarang disembuhkan, berkurangnyagejala kanker paru-paru tanpa menambahkan beban efek samping tujuan penting dari perawatan. Tidak ada terapi

antikanker yang telah terbukti menguntungkan orang yang mencari tambhan perawatan setelah menerima 2 atau lebih regimen kemoterapi. Epidermal growth factor receptor (EGFR) menengahi pertumbuhan sel kanker, proliferasi, invasi dan metastasis, dan menghambat apoptosis. Ketika ligan mengikat reseptor, molekul difosforilasi oleh tirosin kinase pokok, menyebabkan aktifasi jalur downstream. Secara prekilinis, obat menargetkan tirosin kinase ini memblok aktivasi EGFR dan peristiwa intraseluler yang mengikutinya. Senyawa yang mengganggu EGFR tirosin kinase menghambat pertumbuhan tumor manusia yang mengekspresikan EGFR dan menyebabkan tumor overekspresi untuk mundur. Agen-agen yang sama mengurangi tingkat VEGF dan meningkatkan apoptosis. Banyak bukti menunjukkan bahwa EGFR memiliki relevansi terhadap pasien dengan NSCLC dan dengan demikian dapat berfungsi sebagai target terapi potensial. Ekspresi EGFR telah terdeteksi oleh uji imunohistokimia dari 62% sampai 93% dari reseksi tumor primer, dan EGFR mRNA telah ditemukan 100%. Overekspresi EGFR bervariasi berkorelasi dengan hasil klinis. Gefitinib oral (ZD1839, Iressa, AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Del) memblok EGFR tirosin kinase dan mencegah EGF menginduksi proliferasi dalam kultur sel. Gefitinib menghambat pertumbuhan dan menyebabkan regresi pada xenograft tumor manusia dengan overekspresi EGFR Ketika diberikan kepada pasien dengan kanker, gefitinib menghambat aktifasi EGFR pada kulit. Fase 1 uji coba mengidentifikasi diare sebagai dosis terbatas pada dosis oral harian gefitinib 700 sampai 1000 mg. Aturan dosis kontinyu gefitinib dikembangkan karena ditentukan untuk menjadi aturan yang terbaik untuk melawan sinyal onkogenik kontinyu melalui reseptor ini seperti yang terlihat pada hewan coba dan diduga terjadi pada orang dengan kanker. Sebuah jerawat seperti ruam juga dicatat. Tidak seperti kemoterapi konvensional, gefitinib tidak menyebabkan myelosupresi, neuropati, atau alopecia yang signifikan. Dalam fase 1 penelitian yang sama ini, perbaikan gejala yang cepat dan regresi radiografi didokumentasikan pada pasien dengan NSCLC yang sebelumnya menerima kemoterapi. Mengingat aktivitas praklinis pada EGFR-ekspresi tumor, bukti ekspresi EGFR pada NSCLC, dan efek titumor pada pasien dengan NSCLC bertahan setelah kemoterapi pada fase 1 percobaan, kami memulai fase 2 percobaan gefitinib. Kami berhipotesis bahwa memblok EGFR tirosin kinase dengan gefitinib akan menyebabkan baik manfaat simptomatik dan regresi obyektif pada pasien dengan NSCLC. Kami selanjutnya menguji apakah ada perbedaan penting pada hasil atau efek samping dengan membandingkan dosis gefitinib 250 mg dan 500 mg secara acak, double-blind, desain fase 2.

METODE Pasien Dari November 2000 sampai April 2001, 221 pasien terdaftar di 30 lokasi Amerika Serikat pada uji coba IDEAL2 yang kedua.pasien dilibatkan jika mereka mempunyai konfirmasi patologi NSCLC; stadium IIIB atau sebagian IV, pengobatan dengan 2 atau lebih regimen yang mengandung cisplatin atau carboplatin dan docetaxel, diberikan baik bersamaan atau sebagai regimen terpisah; perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima dengan regimen kemoterapi terakhir; gejala NSCLC ditentukan dengan skor 24 atau lebih rendah dari dari 28 menggunakan subskala kanker paru FACT-L instrumen kualitas hidup;pengukuran atau evaluasi indikator lesi; kinerja status WHO 0-2; dan jika mereka telah memberikan persetujuan tertulis. Pasien tidak termasuk jika mereka telah menerima kemoterapi atau iradiasi dalam waktu 14 hari; toksisitas belum terselesaikan lebih besar daripada kelas 2 dari kemoterapi sebelumnya; jumlah neutrofil kurang dari 1,5x109 sel/L,

jumlah trombosit kurang dari 75x109 sel /L, kadar bilirubin lebih dari 1,25 kali batas atas normal, dan kadar alanin aminotransferase atau aspartate aminotransferase lebih dar 2.5 kali batas atas normal, dan klirens kreatinin kurang dari 30 mL/menit (0.50 mL/s). Pasien diacak untuk menerima baik dua tablet gefitinib 250 mg (dosis total 500 mg) atau salah satu tablet gefitinib 250-mg dan 1 tablet plasebo (dosis total 250 mg) harian.dosis dipilih, berdasarkan pada hasil penelitian fase 1, untuk memaksimalkan potensi aktivitas terapeutik dengan batas keamanan yang cukup. Respon telah diamati pada dosis serendah 150 mg dalam studi fase 1. Gefitinib dan plasebo (keduanya disediakan oleh AstraZenecaPharmaceuticals) dibagikan pada hari 1 setiap 28 hari siklus pengobatan. Pengurangan satu dosis tanpa tujuan dari 250-100 mg atau dari 500-250 mg diizinkan.

Penilaian Gejala Penilaian gejala diukur menggunakan instrumen FACT-L. Instrumen ini dilengkapi pengobatan awal dan kemudian setiap 28 hari. Tiap minggu, pasien dicatat keberadaan dan tingkat keparahan 7 gejala dengan menggunakan subskala kanker paru-paru: napas pendek, penurunan berat badan, kejernihan berpikir, batuk, nafsu makan, sesak dada, dan kesulitan bernapas. Keparahan dinilai menggunakan skala 0-4 (0-1, paling simptomatik; 2-3, kurang simptomatik; 4, asimptomatik), dengan demikian, pada 0-28 jumlah skor subskala kanker paru-paru, skor nol menunjukkan gejala terburuk dan 28, tak satu pun dari 7 gejala. Perubahan titik 2 dalam skor dijumlahkan telah terbukti berkorelasi baik dengan kelangsungan hidup dan status kinerja. Perbaikan gejala memerlukan konfirmasi dari peningkatan 2 titik tanpa memperburuk interim selama 4 minggu berikutnya.Waktu untuk perbaikan gejala diukur dari pengacakan. Durasi perbaikan diukur dari kunjungan pertama di mana perubahan titik 2 subskala kanker paru-paru dijumlahkan diamati sampai kunjungan ketika perburukan terjadi. Pasien dikeluarkan dari penelitian berdasarkan pada kriteria radiografi atau toksisitas. Penilaian radiografi Respon radiografi parsial diperlukan lebih besar daripada 50% penurunan pada ukuran lesi. Studi gambar diulangi 4 dan 8 minggu setelah pengacakan, kemudian setiap 8 minggu. Seperti penentuan sebelumnya, respon penilaian para peneliti digunakan dalam analisis. Delapan puluh delapan persen dari peserta memiliki setidaknya 1 pengukuran indikator lesi secara bidimensional. NCICTC digunakan untuk menggambarkan dan kuantitatif efek samping. Spesimen tumor untuk analisis imunohistokimia untuk EGFR diminta dari semua pasien. Dari 97 specimen yang diterima, 70 cocok untuk analisis. Hasil uji imunohistokimia disajikan dan akan dilaporkan secara terpisah. Ciri dasar 70 pasien dengan sampel yang memadai mirip dengan seluruh kelompok terdaftar. Metode Statistik Pasien dikelompokkan oleh status kinerja WHO (0-1 vs 2) dan jumlah sebelum regimen kemoterapi (2 vs 3 vs 4 atau lebih). Titik akhir koprimer adalah tingkat perbaikan gejala dan regresir adiografi tumor. Kami memasukkan semua pasien yang menerima gefitinib. Ukuran sampel dipilih untuk mengevaluasi secara bebas setiap titik akhir koprimer untuk setiap dosis. Untuk kedua tingkatan, 100 pasien per kelompok menghasilkan kekuatan 0,90 untuk 1 sisi 0,0125 uji tingkat signifikan yang atau kurang bila tingkat yang benar adalah 15%. Titik akhir sekunder termasuk keseluruhan kelangsungan hidup dengan dosis, frekuensi, dan keparahan dari efek samping, dan secara keseluruhan kualitas hidup dengan menggunakan instrumen FACT-L. Analisis kualitas kehidupan telah disajikan dan akan

dilaporkan secara terpisah. Kaplan-Meier plot dikalkulasi oleh dosis menggunakan uji logrank yang tidak disesuaikan. Analisis direncanakan untuk mengkorelasikan perbaikan gejala dan tingkat respon radiografi dengan satu sama lain dan dengan kelangsungan hidup. Kami menggunakan uji regresi logistik dan X2 untuk mengembangkan hasil koprimer dalam hubungan terhadap penyakit dan faktor demografis. Batas tanggal untuk analisis ini data adalah 1 Agustus 2001. Respon radiografi diperbarui sampai 17 Desember 2001, ketika uji coba ditutup. Data kelangsungan hidup diperbarui 7 Mei 2002. Analisis statistik ditunjukkan dengan menggunakan SAS versi 8.1 (SAS Institute Inc, Cary, NC) dan StatXact versi 4 (Cytel Software Corp, Cambridge, Mass), P< .05 digunakan untuk menentukan signifikansi statistik. HASIL Dari 7 Nopember 2000 sampai 6 April 2001, 221 pasien terdaftar di 30 lokasi di Amerika Serikat (tercantum pada akhir artikel ini). Aliran patients melalui uji coba diilustrasikan pada GAMBAR 1. Lima orang yang pernah menerima gefitinib dikeluarkan setelah pengacakan. Ciri dasar pasien diringkas dalam TABEL 1. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara kelompok pengobatan yang menerima 250 mg dan 500 mg gifitinib. Dengan regimen kemoterapi terakhir mereka sebelum memulai gefitinib, 170 pasien (79%) memiliki peningkatan penyakit dan 38 (18%) memiliki tidak bisa menahan toksisitas, terutama neuropati perifer. Secara keseluruhan, 58% pasien yang telah menerima 3 atau lebih regimen kemoterapi sebelumnya. TABEL 2 menunjukkan keparahan 7 gejala kanker paru-paru pada dasar. Gejala paru yang paling umum. Nilai tengah hari menerima gefitinib adalah 56 dan 53 untuk kelompok yang menerima masing-masing 250 mg dan 500 mg. Nilai tengah hari dalam penelitian ini adalah 56 untuk kedua kelompok. Pasien mencapai 84% dari penilaian subskala kanker paru-paru selama penelitian. Peningkatan gejala TABEL 3 daftar hasil pengukuran. Tingkat perbaikan gejala adalah 43% (95% confidence interval [CI], 33% - 53%) untuk pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 35% (95% CI, 26% - 45%) bagi mereka yang menerima 500 mg (P = .26). Lima puluh lima persen dari perbaikan gejala pada pasien yang menerima 250 mg dan 58% gejala perbaikan gejala pada pasien yang menerima 500 mg jelas setelah 1 minggu pengobatan. Untuk pasien dengan perbaikan gejala ini, jangka waktu tengah dari manfaat tidak tercapai (kisaran, 1+ sampai 7+ bulan untuk pasien yang menerima 250 mg dan 1+ sampai 8+ bulan untuk mereka yang mereka 500mg). Untuk semua peserta, nilai median gejala yang terbaik meningkat sebesar 25%, dari dasar 16 (dari 28) ke 22 setelah pengobatan dengan gefitinib (P <.001). Untuk semua tapi 1 minggu penelitian, perubahan nilai rata-rata subskala kanker paru-paru dijumlahkan untuk semua pasien adalah 2 atau lebih, tingkat standar untuk perbaikan gejala yang signifikan (GAMBAR 2). Peningkatan rata-rata terbesar pada penjumlahan nilai subskala kanker paru-paru (4.8) terjadi pada pasien dengan respon radiografi parsial. Perubahan nilai rata-rata adalah 2,6 untuk individu dengan penyakit stabil dan 1.0 untuk penyakit yang berkembang. Perubahan nilai rata-rata penjumlahan nilai subskala kanker paru-paru untuk pasien dengan pengembangan penyakit tidak meningkat oleh penetapan awal 2 titik pemutusan penetapan perbaikian. Respon Radiografi Tingkat respon (semua parsial) adalah 12% (95% CI, 6% -20%) untuk kelompok yang menerima250 mg gefitinib dan 9% (95% CI, 4% -16%) untuk kelompok yang menerima 500 mg (P = 0,51). Nilai P untuk uji tingkat yang benar lebih besar dari 5% yaitu 0,005 untuk kelompok yang menerima 250 mg dan 0,06 untuk kelompok yang menerima 500 mg. Jangka

waktu median respon radiografi adalah 7 (kisaran, 3 sampai 9 +) bulan untuk pasien yang menerima 250 mg dan 6 (kisaran, 3 sampai 8 +) bulan untuk pasien yang menerima 500 mg. Gejala membaik pada 96% pasien dengan respon parsial, 73% dari mereka yang tidak memiliki respon parsial tetapi tidak ada perkembangan (penyakit stabil), dan 17% dari mereka dengan perkembangan penyakit (P <.001). Tingkat perbaikan gejala dibandingkan pasien dengan respon parsial dan mereka dengan penyakit stabil (P = .02). GAMBAR 3 menampilkan korelasi antara perbaikan gejala dan respon radiografi. Perbaikan gejala dan respon radiografi diamati pada semua sub kelompok pasien. Perbaikan gejala adalah lebih umum dengan adenokarsinoma dibandingkan dengan jenis histologis lainnya (43% vs 30%, P = .06). Tingkat respon adalah 13% untuk adenokarsinoma vs 4% untuk jenis lain (P = 0,046). Timbulnya adenokarsinoma adalah 79% pada perempuan dan 58% pada pria. Perbandingan banyak variabel (termasuk jenis kelamin, subtipe histologis, kinerja status, umur, jumlah regimen sebelumnya, dan bulan dari diagnosis awal) diperlihatkan hanya pada jenis kelamin perempuan menjadi prediksi respon baik untuk perbaikan gejala (50% vs 31% untuk wanita vs laki-laki, masing-masing; P = 0,006) dan respon radiografi (19% vs 3%, P = .001). Delapan belas dari 22 respon parsial (82%) terjadi pada wanita. Tingkat respons parsial tidak berbeda secara signifikan apakah pasien telah menerima 2 (8%), 3 (10%), atau 4 atau lebih (15%) regimen kemoterapi sebelumnya (P = .38), dan tingkat perbaikan gejala serupa berdasarkan jumlah regimen sebelumnya (P = .38). Tingkat respon radiografi tidak berbeda antara pasien dengan status kinerja 0, 1, atau 2 (12%, 9%, dan 14%, masing-masing; P = .53). Tingkat perbaikan gejala jugadipengaruhi oleh status kinerja (P = .53). Survival Proyeksi median survival adalah 7 bulan untuk pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 6 bulan bagi mereka yang menerima 500 mg (P = .40). Perkiraan kelangsungan hidup 1 tahun adalah 27% untuk pasien yang menerima 250 mg dan 24% untuk mereka yang menerima 500 mg (P = .54). GAMBAR 4 menampilkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan dosis. Menggunakan analisis landmark meneliti kelangsungan hidup pasien yang hanya tinggal minimal 2 bulan (waktu yang diperlukan untuk menilai respon radiografi), perbedaan median survival yang diamati antara parsial responder (13 bulan), pasien tanpa respon parsial namun tidak ada perkembangan (yaitu, penyakit stabil) (9 bulan), dan mereka dengan perkembangan (5 bulan) (P <001). Juga menggunakan metode landmark, pasien dengan perbaikan gejala memiliki survival median 13 bulan vs 5 bulan bagi mereka tanpa gejala yang menguntungkan (P 001). Efek samping TABEL 4 menyajikan kematian, discontinuasi, penyuntikan, dan hubungan gefitinib dengan diare dan toksisitas kulit. Toksisitas kulit, dijelaskan secara variabel sebagai ruam, jerawat, kulit kering, atau pruritus, diamati dalam 62% dari pasien yang menerima 250 mg gefitinib vs 75% dari mereka yang menerima 500 mg (P = .04). Ruam muncul pada wajah, leher, dan tubuh dan umumnya sering memudar atau diperbaiki meskipun terapi dilanjutkan. Ini terjadi selama siklus pengobatan pertama pada 82% pasien. Meskipun semua 22 pasien dengan respon parsial mengalami beberapa toksisitas kulit, 65% dari mereka yang tidak memiliki respon parsial juga mengalami efek samping ini. Toksisitas kulit adalah dibuktikan pada 86% (72/84) pasien dengan perbaikan gejala dan pada 58% (76/132) dari mereka yang gejalanya tidak dierbaiki (perbedaan diamati, 28%; 95% CI, 17% -39%). Diare tercatat pada 57% pada pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan pada 75% dari mereka yang menerima 500 mg (P = 0,006). Pengobatan antidiare profilaksis tidak rutin

diberikan. Hanya 1 pasien yang menerima 250 mg mengalami diare lebih besar dari kelas 2 (sampai 6 kali buang air besar) dibandingkan dengan 6 pasien dalam kelompok yang menerima 500 mg. 2 individu menerima penyuntikan 500 mg karena diare. Pada 76% pasien, diare diamati selama siklus pertama pengobatan. Gejala pada umumnya dikontrol dengan pemberian loperamide setelah setiap buang air besar. Sekitar sepertiga diberikan obat antidiare. Diare dibuktikan pada 82% (69/84) pasien dengan perbaikan gejala dan pada 56% (74/132) yang gejalanya tidak diperbaiki (perbedaan diamati, 26%; 95% CI, 14% -38%). Sembilan belas persen pasien dilaporkan toksisitas mata kelas 1 atau 2 seperti kemerahan atau gatal-gatal. Semua diatasi sendiri dan belum ada kasus yang menyebabkan untuk penelitian penyuntikan. Pengobatan yang menyebabkan mual atau muntah (kelas 1 atau 2 saja) diamati pada msing-masing 15% dan 10% pasien. Tidak ada kasus yang diidentifikasi peneliti menjadi titik awal penyakit paru-paru karena pemberian gefitinib (tingkat pengamatan, 0%; 95% CI, 0% -1.7%). Kejadian yang berkaitan dengan paru-paru (dikumpul sebagai pneumonia, aspiration pneumonia, penyakit paru-paru, sindrom gangguan pernapasan) dicatat pada 13 pasien (6 dari kelas 3 atau 4) yang menerima 250 mg gefitinib dan pada 14 pasien (8 dari kelas 3 atau 4) menerima 500 mg. Tidak ada peristiwa yang berkaitan dengan paru-paru dipertimbangkan dengan hubungan obat oleh peneliti. Satu pasien mengalami kelas 3 trombositopenia dan 3 memiliki kelas 3 peninggian tingkat alananin aminotransferase dan aspartat aminotransferase reversibel yang dianggap berhubungan dengan obat. Tidak terjadi kelas 3 atau 4 neutropenia, anemia, atau neuropati Hanya 1 kemungkinan pengobatan terkait kematian dicatat. Pasien ini mengalami cavitasi tumor primernya, perkembangan hemoptisis secara besar-besaran, dan meninggal pada hari 11. Hanya 1 pasien yang menerima 250 mg gefitinib dan 5 pasien yang menerima 500 mg mengalami efek samping terkait obat yang mengarah ke penelitian penyuntikan. Pengurangan dosis untuk toksisitas terjadi pada 1 pasien yang menerima 250 mg dan 10 yang menerima 500 mg. Kelas 3atau 4obat yang berhubungan dengan efek samping diamati pada 7 pasien yang menerima 250 mg dan 20 pasien yang menerima 500 mg. Tiga puluh hari semua penyebab kematian adalah 3,8% untuk pasien yang menerima 250 mg dan 8,8% bagi mereka yang menerima 500 mg. Enam puluh hari semua penyebab kematian adalah 8,8% untuk pasien yang menerima 250 mg dan 18% untuk mereka yang menerima 500 mg. Komentar Percobaan ini menunjukkan bahwa gefitinib oral diberikan sekali sehari menyebabkan cepat perbaikan gejala cepat dan regresi tumor pada pasien dengan NSCLC. Sampai sekarang, hanya kemoterapi, operasi, dan radioterapi yang telah menunjukkan kemampuan untuk menyebabkan tumor paru-paru untuk mengalami regresi. Setelah modalitas ini telah habis, terpakai hanya perawatan suportif yang tersisa. Gefitinib, yang didesain untuk mencapai efek antikanker melalui mekanisme yang berbeda, dapat membantu mengisi kekosongan terapeutik ini. Tidak ada perbandingan prospektif mengobati kohort gejalaATIC pasien yang telah menerima baik cisplatin atau carboplatin dan docetaxel. Di review retrospektif dari 43 individuals diobati dengan berbagai chemotherapai, tingkat respon untuk ketiga Regilaki-laki adalah 2%. 30 Satu studi acak individu yang telah menerima 1 atau lebih rejimen kemoterapi (s) baik

perawatan docetaxel atau mendukung saja. Itu tingkat respon dengan docetaxel adalah 6%. Mereka yang tidak menerima kemoTerapi memiliki hidup rata-rata 5 bulan. 31 Di lain "lini kedua" trial dilakukan di Amerika Serikat, radioregresi tumor grafis berada didiproduksi pada 7% pasien yang menerima docetaxel vs dalam 1% dari mereka yang menerima vinorelbineorifosfamide. 32 The10% reTingkat respon dengan gefitinib, dicapai tanpa myelosupresi atau neurotoksisitas, dan dengan hampir tidak ada rambut rontok, provokatif dibandingkan. The reHasil dari percobaan ini adalah konsisten dengan gefitinib tahap 1 pengalaman dalam papasien dengan NSCLC. 21 Baru-baru antarnasional fase 2 percobaan (IDEAL1) juga dibandingkan 250 mg dan 500 mg GEFIdosis tinib, tetapi pada pasien pretreated dengan 1 atau 2 kemoterapi sebelumnya Regimens yang tidak diwajibkan memiliki symptomsattrialentry.Forthe250-mg dosis, mereka melaporkan radio-18% Tingkat respons grafis. 33 Serupa efisiensicacy telah diamati dengan EGFR inhibitor tirosin kinase erlotinib (OSI774, Tarceva, OSI Pharmaceuticals, Melville, NY). 34 Dalam penelitian kami, kirakira 15% dari pasien dengan "terbaik respon "perkembangan memiliki beberapa symptomaticimprovementbystudycriteria. Ini mungkin mencerminkan baik plaEfek cebo atau resolusi iklanEfek ayat dari kemoterapi sebelumnya rejimen. Efek samping dari gefitinib adalah generally ringan, dikelola, noncumulative, dan reversibel dengan penghentian obat dan kadang-kadang bahkan dengan

terus digunakan. Di antara orang yang receiving 250 mg, beberapa derajat kulit Toksisitas terjadi pada 62% dan diarrhea di 57%. Untuk dosis 250 mg, toxsitotoksisitas disebabkan hanya 1 pasien untuk menghentikan taking gefitinib dan 1 untuk mengurangi dosis. Penyakit paru interstisial telah asosiasiciated dengan penggunaan gefitinib di Jepang dan dilaporkan terjadi pada 1% sampai 2% dari patients. 35 Ini adalah diakui tetapi unEfek samping yang umum dari sitotoksik obat-obatan 36 dan juga telah dijelaskan folmelenguh pengobatan dengan tirosin kinase inhibitor imatinib (STI571, Gleevec, Novartis Pharmaceuticals, Basel, Swiss). 37 Dengan ada kasus penyakit paru interstisial dilaporkan dalam pengadilan, batas kepercayaan 95% untuk kejadian sebenarnya dari komplikasi ini after gefitinib administrasi berkisar dari 0% menjadi 1,7%, lebih rendah dari itu diamati dengan banyak agen kemoterapi. 36 Tidak ada yang signifikan berbedaences dalam kejadian gejala atau perbaikan radiografi between 250 mg dan 500 mg dosis gefitinib. Insiden dan keparahan baik ruam dan diare, bagaimanapun, lebih tinggi di antara pasien yang menerima 500 mg. Konsisten dengan usulan mekanisme kerja gefitinib, sekali kadar plasma yang memadai untuk memblokir orang barukinase sinus seperti EGFR telah tercapai, additionaldoseescalationsare mungkin untuk meningkatkan respon dan akan meningkatkan toksisitas. Yang mungkin apa yang kita diamati dalam penelitian ini. Kami merekomemperbaiki dosis 250 mg. IDEAL1 The percobaan mencapai kesimpulan yang sama. 33 Dapatkah jumlah protein EGFR dalam tumorspredictresponsetogefitinib? The Jawabannya tampaknya tidak ada. Dalam com-

Analisis digabung tumor EGFR ekspresitingkat sion ditentukan oleh immunohistochemistryin157analyzablespecimens disampaikan dari pasien yang terdaftar dalam IDEAL1 percobaan dan dalam penelitian ini, ada yang ada asosiasi yang konsisten menjaditweenlevelsofEGFRexpressionandradiographic atau gejala meningkatkanKASIH. 27 Dalam uji klinis EGFR inhibitor cetuximab dan erlotinib, responsealsodidnotcorrelatewiththedegree ekspresi EGFR diukur dengan imunohistokimia. 34,38 Dari semua karakteristik klinis, hanya femalesexandadenocarcinomahistologikal Jenis menunjukkan korelasi dengan retanggapan, baik dalam penelitian kami dan dalam studi internasional. 33 Pasien di Jepang juga memiliki tingkat lebih tinggi radiografi retanggapan dari yang terdaftar dari yang lain negara. 33 Penyidik dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center juga telah melaporkan bahwa dalam multivariabel analisis dari 140 pasien yang termasuk 6 orang diperlakukan sebagai bagian jika pengadilan ini, indiperorangan yang tidak pernah merokok cigarettes dan orang-orang dengan bronchioloalfitur histologis veolar dalam tumor mereka spesimen lebih cenderung untuk merespon gefitinib. 39 Althoughfemalesexhasbeen terkait dengan kelangsungan hidup lebih lama di papasien dengan NSCLC stadium lanjut, itu tidak telah ditemukan untuk menjadi prediktor radioTanggapan grafis dengan kemoterapi. 40 Sangat mungkin bahwa secara konsisten lebih tinggi kepekaan terhadap gefitinib pada wanita, Japapasien nese, orang dengan adenocarcinoma Jenis histologis (terutama bronchioloalveolar), andthosewhohave rokok tidak pernah merokok memiliki hayatinya a

dasar kal. Memahami pengamatan ini tions dapat membantu mengungkapkan mekanisme thatunderlieresponsetogefitinib.Atthis waktu, kami tidak menyarankan menggunakan karakteristik pretreatment untuk ROUtinely memilih pasien untuk menerima GEFItinib.Althoughweobservedhigherrates respon pada wanita, radiografi regressions yang tetap dokumendidokumentasi pada pria dan gejala yang imterbukti di 31%. Untuk saat ini, satu-satunya cara untuk memprediksi mana pasien akan manfaat dari gefitinib adalah untuk mengelola obat andobserveitseffects, whicharequickly jelas. Dalam percobaan ini, gejala imperbaik didokumentasikan pada 75% menanggapi pasien dalam waktu 3 minggu dan di 85% dengan 4 minggu. Mengapa hasil ini tidak muncul sebagai mencolok seperti yang berasal dari lain "ditargetkan" pendekatan? The Pathobiology dari faktor pertumbuhan sinyal dalam kanker paru-paru maybefundamentallydifferentfromthat pada tumor lainnya, di mana blokade pertumbuhan factorreceptorshasprovedtobe ofbenefit.Inbreastcancer, personswho respondtotrastuzumab (Herceptin, Genentech Inc, San Francisco, Calif) uniformly memiliki ekspresi tinggi HER2 protein yang disebabkan oleh gen HER2 amplifikasi tion. Pada kanker paru-paru, bahkan tingkat tinggi Ekspresi protein EGFR tidak commonly terkait dengan amplifikasi gen. 10 Pertumbuhan faktor-mediatedproliferationin NSCLC juga berbeda dari yang obdisajikan dalam pencernaan stroma tumors, di mana mutasi spesifik eiTher c-KIT atau gen PDGFRA menyebabkan aktivasi ligand-independen penerimaan torproteinsthatdrivetumorgrowth. 41-44 Tidak ada mutasi mengendalikan serupa EGFR telah dilaporkan pada NSCLC. Terapi yang ditargetkan imatinib menghambat severaltyrosinekinases, includingthose expressedbyc-KITandPDGFRA. 45 Imatinibcausesdramaticregressionsingas-

tumor stroma trointestinal terlepas ofwhetherthecontrollingmutationsare dalam gen PDGFRA atau c-KIT, karena secara efektif blok baik ki-tirosin NASes dan dihasilkan onkogenik signals yang berasal dari salah satu reseptor. Demikian pula, gefitinib dapat menghambat ty-lain rosinekinasesinadditiontoEGFR.Ifthis terjadi pada pasien dengan kanker paru-paru, oncogenicsignalingintumorsinthefraction pasien yang berasal substansial manfaat dari gefitinib dapat didorong pada setidaknya sebagian oleh aktivasi lainnya masih hijaukinase sinus di samping atau bukan EGFR. Studi praklinis kerasukan setandidemonstrasikan dengan uncoupling dari efek EGFRtyrosinekinaseinhibitionandtuPertumbuhan mor. 46,47 Pengamatan ini mungkin berelevantinNSCLC.Sincemultiplegeneticlesionsarenecessarytoinitiatelung kanker, banyak jalur sel-sinyal mungkin menyimpang dan memberikan beberapa mekanisme untuk mempertahankan tumor dan izin "sinyal redundansi." Untuk mantancukup, Kristen-ras mutasi, 4 PTEN promotor hypermethylation, 48 PI3-KA amplifikasi, 49 dan mutasi p53 50 adalah semua hilir EGFR dan terjadi pada tumor paru-paru. Salah satu atau semua ini aberrations mungkin hadir pada pasien yang tumor gagal untuk menanggapi gefitinib. Kami mungkin dapat membantu individu dengan getumor fitinib-tahan oleh determining yang faktor hilir bekerja di konser dengan EGFR dan kemudian merancang terapi kombinasi menghambat baik EGFR dan penyimpangan hilir juga. Karakterisasi presence atau tidak adanya tambahan ini le-

aksesi dalam tumor pasien yang diberikan juga bisa menyebabkan penggunaan lebih dari diskriminasi gefitinib. Kekuatan hilir onkogen genic sinyal dapat ditentukan oleh whichmemberoftheHERfamilydimerizes dengan EGFR. 4 Mengidentifikasi presence anggota keluarga lainnya di DIA tumor dan derajat mereka dimerization dengan EGFR dapat membantu mengidentifikasi peranak dengan kanker paru-paru lebih mungkin sensitif terhadap gefitinib. Investigasi juga telah mengungkapkan bahwa asam amino substitutions dalam saku mengikat ATP dalam regions berurutan jauh tapi conformally penting untuk mengikat imatinib situs telah diidentifikasi di kedua cliniCally dan laboratorium diinduksi mutasi tions dari tirosin kinase Abelson di chronicmyelogenousleukemia. 51 Ini substitusi resisten terhadap imatinib. Mekanisme ini mungkin memiliki relevance untuk memahami ketahanan-gefitinib tanceandprovidesyetanotherdirection untuk penelitian. Hasil uji coba ini membuktikan kami mempelajari hipotesis. Pemblokiran EGFR tykinase rosine dengan gefitinib mengarah ke perbaikan gejala dan radioregresi grafis pada pasien dengan NSCLC. Temuan ini mendukung penggunaan gefitinib untuk pengobatan papasien dengan NSCLC yang telah menerima cisplatin atau carboplatin dan docetaxel, dan lainnya agen. The Magnitude dan durasi manfaat, ditambah dengan keselamatan gefitinib, membenarkan nya gunakan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan kemoterapi. Hasil ini lebih lanjut menunjukkan bahwa terapi yang disRupts jalur biologis khusus untuk sel-sel kanker dapat meningkatkan hasil pasien dengan NSCLC stadium lanjut.