Anda di halaman 1dari 58

Pokok Bahasan 3

FARMAKOKINETIK

Indah Purwaningsih, M.Farm, Apt


1

DEFINISI
Farmakokinetika adalah studi tentang nasib obat didalam tubuh. Farmakokinetika mempelajari proses mulai dari masuknya obat kedalam tubuh sampai dikeluarkan kembali. Ada 4 proses yang terlibat dalam Farmakokinetika : 1. Absorpsi 2. Distribusi 3. Metabolisme 4. Ekskresi
2

TAHAPAN KINERJA ZAT OBAT DALAM TUBUH


Fase Farmasetika

Fase Farmakokinetika
Fase Farmakodinamika

Tahap farmasetika
Liberasi
Sediaan Obat Disintegrasi Obat Tersedia Untuk Diserap

Sediaan Disolusi Zat Aktif

Ketersediaan Farmasetis

Tahap FARMAKOkinetika

Absorpsi Distribusi Metabolisme Ekskresi

Obat Tersedia Untuk Beraksi

Ketersediaan Hayati

Tahap FARMAKOdinamika

Antaraksi Obat Reseptor Dijaringan Sasaran

Efek (Respon)

FASE FARMASETIK
Fase pertama dari kerja obat
TABLET DISINTEGRASI DISOLUSI

LIBERASI

Disintegrasi adalah proses hancurnya bentuk sediaan obat padat menjadi partikel-partikel yang lebih kecil Liberasi adalah proses pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan Disolusi adalah melarutnya partikel-partikel (zat aktif) ke dalam cairan gastrointestinal utk diabsorbsi
7

Sediaan obat yang cepat larut lebih cepat di absorpsi cepat menimbulkan efek. Urutan kecepatan melarut

atau kecepatan absorpsi dari beberapa sediaan obat : LARUTAN > SUSPENSI > SERBUK > KAPSUL > TABLET > TABLET SALUT

a. ABSORPSI
Absorbsi adalah perpindahan obat dari tempat pemberian (aplikasi) kedalam sirkulasi sistemik (peredaran darah).

Untuk dapat menimbulkan efek terapi yang sistemik obat harus dapat menembus sel tempat absorpsi (membran sel) dan masuk ke sirkulasi sistemik.
Sedangkan, untuk dapat menimbulkan efek terapi lokal suatu obat tidak perlu di absorpsi

terlebih dahulu.
9

Membran Sel

Pengaruh kelarutan obat dalam lipid/lemak


Membran sel terdiri atas 2 lapisan lipid/lemak (lipid bilayer). Obat yang larut dalam lemak /lipofil mudah

menembus membran sel dibandingkan dengan yang larut dalam air / hidrofil. Obat yg tidak larut dalam lipid dan mempunyai BM > 200 sukar melewati membran sel.

11

DERAJAT IONISASI
Derajat Ionisasi adalah banyaknya obat yang

terionkan (menjadi bermuatan) ketika dilarutkan dalam air. Obat yang bersifat asam lemah akan lebih terionisasi pada suasana basa, sedangkan obat yang bersifat basa lemah akan terionisasi pada suasana asam.

12

13

Pengaruh pKa pada Absorbsi


pKa adalah pH yang diperlukan agar suatu obat terionisasi sebesar 50%

Obat
Asam Salisilat
Aspirin Sulfadiazin Kodein Kuinin Prokain Efedrin

pKa
3,00
3,49 6,48 7,9 8,4 8,8 9,36

Obat asam lemah seperti asam

salisilat (pKa = 3) diabsorpsi dengan baik dalam lambung. Obat basa lemah seperti kina (pKa = 8,4) baru diabsorpsi setelah obat mencapai usus halus yang lingkungannya kurang asam. Obat dengan pKa 10 (basa kuat) dan pKa 3 (asam kuat) sukar diabsorpsi karena terionisasi seluruhnya
14

Tempat absorpsi

Bukal Sublingual Gastrointestinal Kutan Muskular Peritoneal Okular Nasal Pulmonal Rektal

: Pipi : Bawah lidah : Saluran cerna : Kulit : Otot : Rongga perut : Mata : Hidung : Paru : Anus
15

Tempat Absorpsi Utama

Lambung

Usus Halus

16

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORPSI :


Rute pemberian / Jalur paparan.
Konsentrasi dan lamanya kontak dengan

tempat absorpsi. Sifat fisika dan kimia dari obat.

17

1. Rute pemberian
1. ENTERAL
Melalui saluran cerna, atau dari rongga mulut sampai rektum

2. PARENTERAL
Diluar saluran cerna

- Topikal /
Transdermal - Suntikan - Inhalasi

- Oral / P.O
- Sublingual - Bukal - Rektal

18

2. Konsentrasi dan lamanya kontak dengan tempat absorpsi


Kecepatan absorpsi obat tergantung pada :
1. Konsentrasi senyawa obat 2. Lamanya kontak obat dengan tempat

absorpsi 3. Aliran darah ke tempat absorpsi 4. Luas permukaan absorpsi

19

Lamanya kontak obat dengan tempat absorpsi


- Jika suatu obat bergerak melalui kontak cerna

dengan sangat cepat, cth. Diare Obat tidak terabsorpsi dengan baik. - Sebaliknya, apapun yang memperlambat transpor obat dari lambung ke usus akan memperlambat kecepatan absorpsi obat tersebut, jika obat tersebut di absorpsi di usus. - Adanya latihan fisik, stres, makanan memperlambat waktu pengosongan lambung memperlambat absorpsi obat di usus.
20

Aliran darah ke tempat absorpsi


- Semakin besar aliran darah

maka absorpsi juga semakin besar.


- Aliran darah ke usus jauh

lebih banyak daripada aliran darah yang ke lambung, sehingga absorpsi di usus lebih baik dari lambung.

21

Luas Permukaan absorpsi


- Karena usus memiliki permukaan yang kaya dengan

mikrovili maka usus mempunyai luas permukaan kira-kira 1000 kali luas permukaan lambung, sehingga absorpsi obat melalui usus lebih efisien

22

3. Sifat fisika kimia OBAT


Kecepatan Disolusi (Pelarutan) semakin cepat larut, semakin cepat di absorpsi Ukuran Partikel ukuran partikel kecil lebih mudah di absorpsi Kelarutan dalam lipid / air senyawa yang larut lipid lebih mudah di absorpsi Derajat Ionisasi bentuk senyawa tidak terionisasi lebih mudah di absorpsi

23

B. DISTRIBUSI
Setelah molekul zat aktif masuk kedalam peredaran darah, maka selanjutnya zat aktif tersebut akan disebarkan keseluruh bagian

tubuh. Distribusi adalah perpindahan obat yang terabsorpsi dari sirkulasi sistemik (peredaran darah) ke suatu tempat didalam tubuh (jaringan atau tempat kerjanya).

24

Zat aktif / Obat yang meninggalkan peredaran darah akan terikat di 2 tempat, yaitu :

Reseptor

Aseptor

Sebagai tempat aktif dimana keterikatan pada tempat tersebut memberikan efek farmakologik

Sebagai tempat depot atau tempat pasif yang keterikatannya reversibel dan tidak memberikan efek farmakologik

25

ASEPTOR / DEPOT PENYIMPAN

PROTEIN PLASMA HATI GINJAL TULANG LEMAK SAWAR DARAH OTAK SAWAR PLASENTA
26

RESEPTOR
Reseptor adalah setiap molekul target yang harus diikat oleh obat supaya dapat menghasilkan efeknya yang spesifik atau dengan kata lain reseptor adalah tempat

kerja obat (site of action).

Obat + Reseptor Komplek Obat-Reseptor Efek Ligan Mekanisme Kunci dan Gembok
27

IKATAN OBAT DENGAN PROTEIN PLASMA


Molekul obat bisa berikatan protein plasma

(biasanya albumin). Pada saat obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, maka sebagian besar akan terikat dengan protein plasma, terutama albumin yang disebut OBAT TERIKAT. Sedangkan sisanya yang tidak terikat dengan protein plasma disebut OBAT BEBAS.

28

Untuk dapat sampai pada jaringan target/tempat kerja

obat harus dapat menembus membran sel. Obat yang berikatan dengan protein plasma membentuk molekul yang besar tidak dapat menembus membran sel TIDAK AKTIF. Hanya obat dalam bentuk bebas (tidak terikat yang dapat mencapai jaringan target/tempat kerja dan menghasilkan suatu respon / efek AKTIF. Hanya obat bebas juga yang dapat mengalami metabolisme diekskresi menyebabkan pelepasan obat terikat dari protein. Perbandingan antara jumlah obat bebas dengan obat terikat selalu dalam kondisi KESEIMBANGAN menentukan lama kerja obat (durasi) menentukan dosis obat.
29

30

KOMPETISI OBAT
Jumlah atau besarnya obat yang terikat oleh protein

plasma umumnya dinyatakan dalam persen (%). Contoh : Propanolol dalam sirkulasi sistemik, 90% terikat dan yang bebas 10%. Toksisitas dapat terjadi jika keseimbangan antara obat bebas dengan yang terikat terganggu. Gangguan dapat terjadi jika 2 obat atau lebih yang samasama mempunyai ikatan kuat dengan protein plasma diberikan secara bersamaan obat-obat ini akan bersaing untuk mengikat tempat yang tersedia terjadi peningkatan obat bebas dalam plasma dari salah satu obat.
31

Contoh : Jika seorang penderita yang sedang minum suatu obat Tolbutamid diberikan bersamaan dengan suatu antibiotika Sulfonamid. Tolbutamid biasanya terikat 95% dan hanya 5% bebas sebagian besar terikat albumin tidak aktif. Jika suatu sulfonamid diberikan akan menggantikan tolbutamid yang terikat albumin terjadi peningkatan konsentrasi tolbutamid bebas dalam plasma, karena hampir 100% bebas dibandingkan dengan 5% awal.
32

VOLUME DISTRIBUSI (VD)


Volume distribusi (Vd) suatu zat adalah volume cairan tubuh

tempat suatu obat didistribusikan. Tempat distribusi obat terbagi menjadi 4 yaitu : 1. Plasma darah (6% dari berat badan) BM besar atau terikat kuat pada protein plasma 2. Cairan ekstrasel (20% dari berat badan) BM kecil, hidrofilik 3. Cairan tubuh total/cairan intrasel (60% dari berat badan) BM kecil, hidrofobik 4. Tempat-tempat lain : pada kehamilan fetus
33

HUBUNGAN PEMINDAHAN OBAT DENGAN Volume distribusi


Pengaruh pemindahan obat dari albumin tergantung pada Vd

(volume distribusi) dan indeks terapeutik obat tersebut.


Jika Vd besar obat yang dipindahkan dari albumin akan

terdistribusi ke jaringan perubahan konsentrasi obat bebas dalam plasma tidak bermakna.
Vd besar obat tidak mudah diekskresikan obat berada lama

didalam tubuh pajanan berulang menyebabkan akumulasi efek toksik.


Jika Vd kecil obat yang dipindahkan dari albumin tidak

bergerak kedalam jaringan terjadi peningkatan obat bebas di plasma dalam jumlah besar jika obat tersebut memiliki indeks terapeutik sempit menyebabkan konsekuensi klinis yang berarti.

34

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KECEPATAN DISTRIBUSI


Sifat fisika kimia obat seperti : Berat molekul, ukuran

partikel, kelarutan dalam lipid/lemak (hidrofobisitas). Ikatan obat dengan protein tergantung pada afinitas obat terhadap protein, jumlah tempat pengikatan, kadar protein dan kadar obat. Faktor tersebut juga dipengaruhi oleh kondisi penyakit seperti gangguan pada hati, ginjal atau luka bakar yang dapat menyebabkan hipoalbuminemia (kadar albumin mengalami penurunan didalam plasma) dan oleh pendesakan yaitu ketika terdapat obat lain yang mempunyai afinitas lebih besar terhadap protein plasma.
35

Kecepatan aliran darah dan jumlah darah Organ

yang mendapat suplai darah lebih banyak dan cepat seperti otak, jantung, hati dan ginjal akan menerima obat lebih banyak dan cepat dibandingkan organ yang lambat dan sedikit suplai darahnya seperti tulang dan otot rangka. Permeabilitas Kapiler : Struktur kapiler otak bersifat kontinu dan tidak ada celah >< hati memiliki kapiler yang terputus dan celah yang lebar.

36

C. METABOLISME
Metabolisme adalah reaksi perubahan suatu senyawa

kimia dalam jaringan biologi yang dikatalisis oleh enzim menjadi metabolitnya.

MAKNA METABOLISME
PROSES BERUBAHNYA SENYAWA KIMIA (SENYAWA INDUK) OLEH ENZIM TERTENTU DALAM DIRI MAKHLUK HIDUP MENJADI SUATU METABOLIT YANG SECARA KIMIA BERBEDA DENGAN SENYAWA INDUKNYA

37

Metabolisme sebagai sistem/proses


PROSES MASUKAN LUARAN

Enzim (Reaksi kimia)


Senyawa Kimia Metabolit

38

ORGAN PEMETABOLISME
Hati (Hepar) merupakan

organ utama tempat metabolisme obat. Organ pemetabolisme lain : - Ginjal - Paru - Usus - Kulit - Testis - Sel darah merah
39

EFEK METABOLISME
Membuat senyawa induk (obat / zat beracun) menjadi

lebih polar/hidrofil sehingga mudah diekskresikan oleh ginjal keluar tubuh karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah di reabsorpsi dalam tubulus ginjal. Membuat senyawa induk menjadi kurang toksik atau kurang aktif Metabolisme disebut juga BIODETOKSIFIKASI. Namun, ada beberapa senyawa tertentu yang setelah mengalami metabolisme berubah menjadi metabolit yang sama aktifnya atau lebih aktif dari senyawa induknya (obat asli) BIOAKTIVASI.
40

PRODRUG
PRODRUG bersifat inaktif sampai dimetabolisme

dalam tubuh menjadi obat aktif. Contoh : Kortison Hidrokortison Ada juga obat yang metabolitnya mempunyai efek farmakologis yang sama dengan obat asalnya (parent drug). Contoh : Fenasetin Parasetamol

41

42

TIPE METABOLISME
1. REAKSI FASE I Berfungsi untuk mengubah suatu obat (molekul lipofilik) menjadi metabolit yang lebih polar dengan cara menambahkan suatu gugus polar, seperti OH atau NH2. Metabolisme fase I bisa meningkatkan, mengurangi atau tidak mengubah aktivitas farmakologik obat. Setelah fase I, obat mungkin diaktifkan, tidak diubah atau paling sering tidak diaktifkan. Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut.
43

2. REAKSI FASE II Jika metabolit dari metabolisme fase I sifatnya sudah cukup polar, metabolit tersebut dapat di ekskresikan oleh ginjal. Namun, banyak metabolit dari metabolisme fase I yang sangat lipofilik, yang tidak cukup polar untuk bisa diekskresi oleh ginjal Reaksi fase II. Pada reaksi fase II metabolit fase I dibuat menjadi lebih hidrofilik melalui konjugasi dengan senyawa endogen dalam hati, seperti asam glukuronat, asam sulfurat, asam asetat atau asam amino menghasilkan persenyawaan yang polar dan tidak aktif bisa diekskresikan oleh ginjal.
44

ENZIM KATALISATOR REAKSI METABOLISME


REAKSI FASE I Sitokrom P-450, aldehid dehidrogenase, alkohol

dehidrogenase, deaminase, esterase, amidase dan epoksida hidratase.


REAKSI FASE II

Glukuronil transferase, sulfotransferase, transasilase, asetilase, etilase, metilase dan glutationtransferase.


45

PENGARUH POLARITAS METABOLIT TERHADAP TOKSISITASNYA


Zat Induk
Enzim

Metabolit
> Tak Polar Aktif (Toksik) Resirkulasi / Redistribusi Sel Sasaran > Polar In aktif (TakToksik)

ekskresi

TOKSISITAS
46

INDUKSI & INHIBISI ENZIM PEMETABOLISME


PERCEPATAN METABOLISME
PENGHAMBATAN METABOLISME

Terjadi jika ada suatu zat yang dapat meningkatkan jumlah enzim atau meningkatkan aktivitas enzim pemetabolismenya (Induksi enzim)
Contoh : Rifampisin meningkatkan metabolisme warfarin dan hormon kontrasepsi

Terjadi jika ada suatu zat yang dapat menurunkan jumlah enzim atau menurunkankan aktivitas enzim pemetabolismenya (Inhibisi enzim)
Contoh : Simetidin menghambat metabolisme Fenitoin, warfarin dan teofilin
47

INDUKSI ENZIM
Beberapa obat misalnya fenobarbital, rifampisin

mempunyai efek meningkatkan produksi enzim meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme obat. Dapat meningkatkan kecepatan biotransformasi dirinya sendiri, atau obat lain yang dimetabolisme oleh enzim yang sama dapat menyebabkan toleransi. Contoh : penderita yang mendapat fenobarbital secara rutin memerlukan dosis warfarin yang lebih tinggi untuk mendapatkan efek antikoagulan yang dikehendaki.
48

INHIBISI ENZIM
Terdapat pula obat-obat yang dapat menghambat

aktivitas enzim-enzim metabolisme sehingga menghasilkan pengurangan metabolisme obat-obat lain, seperti simetidin, eritromisin. Kebalikan dari induksi enzim, biotransformasi obat diperlambat bioavailabilitas meningkat efek menjadi lebih besar dan lebih lama. Contoh : Simetidin menghambat metabolisme obat yang berpotensi menjadi toksik termasuk fenitoin, warfarin dan teofilin.
49

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME


INDUKSI DAN INHIBISI ENZIM PERBEDAAN INDIVIDU karena adanya genetic

polymorphisms, seseorang mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yang sama. KONDISI PATOLOGI penyakit pada hepar USIA bayi dan lansia. KOMPETISI : terjadi pada obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim yang sama (contoh : alcohol dan barbiturates).
50

D. EKSKRESI
Ekskresi adalah perpindahan obat dari sirkulasi darah

(sistemik) ke organ ekskresi.

MAKNA EKSKRESI
PENGURANGAN KADAR OBAT DALAM TUBUH

51

FUNGSI EKSKRESI
Pembuangan senyawa yang sudah tidak dibutuhkan lagi oleh tubuh (detoksifikasi) Bila terjadi disfungsi organ ekskresi, akan menyebabkan penumpukan senyawa yang tidak dibutuhkan sehingga menyebabkan toksisitas

52

TEMPAT EKSKRESI
Ginjal merupakan organ

utama tempat ekskresi obat urin Tempat ekskresi lain : - Empedu feses - Paru - Saliva (Air Liur) - ASI - Keringat
53

hubungan EKSKRESI dan toksisitas


Ekskresi zat merupakan faktor penentu suatu

ketoksikan. Jika suatu zat atau metabolitnya dengan cepat diekskresi dari tubuh, maka zat tersebut relatif tidak toksik karena zat yang mudah diekskresikan akan sulit mencapai Kadar Efek Toksik Minimal (KET) dan kemungkinan akan terjadi akumulasi lebih kecil Penentu Ketoksikan adalah sampainya suatu zat di sel sasaran dengan kadar mencapai KET-nya. Strategi dalam mengurangi toksisitas suatu zat adalah dengan Penghambatan Absorpsi atau Percepatan Ekskresi.
54

KECEPATAN ekskresi
Kecepatan ekskresi suatu zat dapat dilihat dari nilai

waktu paruhnya (t). t adalah waktu yang diperlukan sehingga kadar obat dalam darah atau jumlah obat dalam tubuh tinggal separuhnya. Obat yang t-nya panjang, umumnya frekuensi pemakaiannya relatif jarang, karena durasi obat relatif panjang. Perlambatan eliminasi obat dapat disebabkan karena gangguan hepar atau ginjal sehingga memperpanjang waktu paruhnya penyesuaian dosis.
55

PROSES EKSKRESI
1. Filtrasi Glomerulus Obat atau metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada

obat larut lemak. Obat yang tidak terikat protein plasma (bebas) akan mengalami filtrasi glomerulus masuk kedalam tubulus. 2. Reabsorpsi Tubulus Setelah obat sampai di tubulus, bila obat bersifat larut lemak (non polar) dan tidak bermuatan, maka obat ini dapat di reabsorpsi dalam tubulus ginjal melalui difusi pasif sirkulasi sistemik. Untuk mengurangi reabsorpsi tubulus dilakukan Manipulasi pH urin.
56

Manipulasi pH urine untuk meningkatkan bentuk ionisasi

obat bisa digunakan untuk mengurangi jumlah obat yang berdifusi kembali ke sirkulasi sistemik dan karenanya meningkatkan bersihan obat yang tidak diinginkan. Contoh : overdosis obat basa lemah dilakukan pengasaman urin ionisasi meningkat ekskresi meningkat Ion Trapping. 3. Sekresi Tubulus Filtrasi glomeruli hanya mampu mengekskresikan 20% obat, sedangkan sisanya 80% akan dikeluarkan melalui sekresi tubulus. Sekresi tubulus merupakan mekanisme eliminasi obat yang paling cepat melalui ginjal karena mampu mengekskresikan obat yang terikat dengan protein plasma.

57

TERIMA KASIH

58