Tugas Farmasi

ANTIBIOTIKA AMOKSISILIN
Disusun Guna Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian Ilmu Farmasi Kedokteran

Oleh Muhammad Ricky Kurniawan I1A006028

Pembimbing xxxxxxxxxxxxxxxx

Universitas Lambung Mangkurat Fakultas Kedokteran Bagian Farmakologi Banjarbaru 2010

DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ................................................................................... i

DAFTAR ISI ............................................................................................... ii BAB I. PENDAHULUAN .......................................................................... BAB II. ISI................................................................................................... A. Deskripsi............................................................................................... B. Aktivitas dan Mekanisme Kerja............................................................ C. Resistensi.............................................................................................. D. Indikasi.................................................................................................. E. Kontra Indikasi........................................................................................ F. Bentuk Sediaan...................................................................................... G. Nama Dagang......................................................................................... H. Dosis....................................................................................................... I. Cara dan Lama Pemberian..................................................................... J. Efek Samping......................................................................................... K. Interaksi Obat......................................................................................... L. Farmakologi........................................................................................... M. Stabilitas Penyimpanan.......................................................................... BAB III. PENUTUP ................................................................................... DAFTAR PUSTAKA 1 2 2 3 5 6 7 7 7 10 11 12 13 14 15 16

BAB I PENDAHULUAN

Antibiotika ialah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama fungi, yang dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba jenis lain, sedangkan toksisitasnya terhadap manusia relatif aman. Banyak antibiotik dewasa ini dibuat secara semisintetik atau sintetik penuh. Namun dalam praktek sehari-hari,

antimikroba sintetik yang tidak diturunkan dari produk mikroba (misalnya sulfonamid dan kuinolon) juga sering digolongkan sebagai antibiotik.1-3 Berdasarkan mekanisme kerjanya, antibiotik dibagi dalam lima kelompok: (1) yang mengganggu metabolisme sel mikroba; (2) yang menghambat sintesis dinding sel mikroba; (3) yang mengganggu permeabilitas membran sel mikroba; (4) yang menghambat sintesis protein sel mikroba; dan (5) yang menghambat sintesis atau merusak asam nukleat sel mikroba. Amoksisilin sendiri termasuk dalam golongan antibiotik yang menghambat sintesis dinding sel mikroba. 1-3 Amoksisilin adalah antibiotik turunan dari penisilin semisintetik yang stabil dalam suasana asam, dan kerja bakterisidanya seperti ampisilin.

Amoksisilin absorpsinya lebih baik daripada ampisilin, dan diabsorpsi dengan cepat dan baik pada saluran pencernaan makanan. Amoksisilin efektif terhadap organisme Gram-positif dan Gram-negatif, dan digunakan untuk infeksi saluran pernapasan, infeksi saluran kemih, infeksi klamidia, sinusitis, eradikasi Helicobacter pylori. 4,5

BAB II ISI

A. Deskripsi Nama dan Struktur Kimia Asam (2S,5R,6R)-6[ (R)-(-)-2-amino-2-(p-hidroksifenil)

asetamido]-3-3-dimetil-7-okso-4-tia-1-azabisiklo[3,2,0]-heptana-2karboksilat trihidrat . C16N19N3NaO5S. 6

Gambar 1. Struktur Kimia Amoksisilin (aminopenisilin) 5 Sifat Fisikokimia Mengandung tidak kurang dari 90.0% C16N19N3NaO5S dihitung sebagai anhidrat. Amoksisilin berwarna putih, praktis tidak berbau. Sukar larut dalam air dan methanol; tidak larut dalam benzena, dalam karbontetraklorida dan dalam kloroform. Secara komersial, sediaan amoksisilin tersedia dalam bentuk trihidrat. serbuk hablur, dan

larut dalam air. Ketika dilarutkan dalam air secara langsung, akan berbentuk amoksisislin suspensi oral dengan pH antara 5 - 7.5. 7 Amoksisilin termasuk aminopenisilin yang dihasilkan Penicillium natatum, dihambat oleh enzim beta-laktamase/penisillinase yang dibentuk oleh Stafilococci, E. Coli, Proteus mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp, Hemophilus spp, dan Neisseria spp. Merupakan derivat-hidroksi yaitu turunan ampisilin yang hanya berbeda pada satu gugus hidroksil (1972) dengan aktifitas atau spektrum antibakteri yang sama dengan ampisilin. Tetapi resorpsinya lebih lengkap (ca 80%) dan pesat dengan kadar darah dua kali lipat. PP dan plasma-t 1/2 nya lebih kurang sama, tetapi difusinya ke jaringan dan cairan tubuh lebih baik, antara lain ke dalam air liur pasien bronchitis kronis. Begitu pula kadar bentuk aktifnya dalam kemih jauh lebih tinggi daripada ampisilin (ca 70%) hingga lebih layak digunakan pada infeksi saluran kemih.1,6 Keterangan Amoksisilin adalah aminopenisilin yang perbedaan strukturnya dengan ampisilin hanya terletak pada penambahan gugus hidroksil pada cincin fenil. pH larutan 1% dalam air = 4.5-6.0.1. 6

B. Aktivitas dan Mekanisme Kerja Amoksisilin merupakan prototip golongan aminopenisilin

berspektrum luas, tetapi aktivitasnya terhadap kokus gram positif kurang

daripada penisilin G. Semua penisilin golongan ini dirusak oleh -laktamase yang diproduksi kuman gram positif maupun gram negatif. Amoksisilin (dalam bentuk trihidrat garam sodium) dapat dikombinasikan dengan asam klavulanat (sebagai potasium klavulanat), penghambat -laktamase, untuk menambah spektrum dalam melawan organisme Gram-negatif, dan untuk melawan mediator antibiotik bakteri yang resisten terhadap produksi laktamase.1,4 Amoksisilin bekerja dengan menghambat dinding sel bakteri, dengan menghambat cross-linkage di antara rantai polimer peptidoglikan linear yang menutupi komponen mayor dari dinding sel kuman Gram-positif. Mekanisme kerja antibiotik ini secara ringkas, adalah : (1) Obat bergabung dengan penicilin-binding protein (PBPs) pada kuman. (2) terjadi hambatan sintesis dinding sel kuman karena proses transpeptidasi antar rantai peptidoglika terganggu. (3) kemudian terjadi aktivitas enzim proteolitik pada dinding sel yang mengakibatkan pecahnya dinding sel bakteri.1,3 Amoksisilin efektif terhadap organisme Gram-positif dan Gramnegatif. Bakteri yang peka terhadap amoksisilin diantaranya adalah Staphylococcus, Streptococcus, Diplococcus pneumoniae, Bacillus

anthracis, Enterococcus, Corynebacterlum diphtherlae, Salmonella sp, Shigella sp, H. Influenzae, Proteus mirabilis, E. Coli, N. Gonorrhoeae, W. Meningitidis.4 Obat ini diabsorpsi lebih baik bila diberikan per oral dan menghasilkan kadar yang lebih tinggi dalam plasma dan jaringan. Dengan

dosis yang sama, amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tingginya kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang dicapai oleh ampicilin. Tidak seperti ampisilin, absorpsinya tidak terganggu dengan adanya makanan dalam lambung.3

C. Resistensi Sejak golongan penisilin mulai digunakan, jenis mikroba yang tadinya sensitif makin banyak yang menjadi resisten. Mekanisme resistensi terhadap golongan penisilin adalah3 : 1. Pembentukan enzim betalaktamase misalnya pada kuman S.aureus, H.Influenzae, Gonokokkus dan berbagai batang gram negatif. Pada umumnya bakteri gram positif mesekresi betalaktamase ekstraseluler dalam jumlah relatif besar. 2. Enzim autolisin kuman tidak bekerja sehingga timbul sifat toleran kuman terhadap obat. 3. mikoplasma) Perubahan penicilin-binding protein (PBP) atau obat tidak mencapai penicilin-binding protein (PBP). Permasalahan resistensi bakteri pada penggunaan antibiotika merupakan salah satu masalah yang berkembang di seluruh dunia. WHO dan beberapa organisasi telah mengeluarkan pernyataan mengenai pentingnya mengkaji faktor-faktor yang terkait dengan masalah tersebut, termasuk Kuman tidak mempunyai dinding sel (misalnya

strategi untuk mengendalikan kejadian resistensi. Banyak faktor yang mempengaruhi munculnya kuman resisten terhadap antibiotika. Faktor yang penting adalah faktor penggunaan antibiotika dan pengendalian infeksi. Oleh karena itu, penggunaan antibiotika secara bijaksana merupakan hal yang sangat penting disamping penerapan pengendalian infeksi secara baik untuk mencegah berkembangnya kuman-kuman resisten tersebut ke masyarakat. Antibiotika harus disesuaikan dengan pola resistensi lokal, disamping juga memperhatikan riwayat antibiotika yang digunakan pasien7,8. D. Indikasi Amoksislin digunakan untuk penyakit-penyakit yang disebabkan oleh bakteri gram positif (seperti: Streptococcus pneumoniae, Enterococci, nonpenicilinase-producing staphylococci, Listeria) maupun gram negatif Haemophilus Influenza, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella ). Tetapi walaupun demikian, aminophenisilin, amoksisilin secara umum tidak dapat digunakan secara sendirian untuk pengobatan yang disebabkan oleh infeksi streprococcus dan staphilococcal. Beberapa penyakit yang diindikasikan terhadap penggunaan amoksislin adalah, sebagai berikut 4,5: Eradikasi Helicobacter pylori (Ulkus Peptik) Infeksi saluran pernafasan: Tonsilitis, sinusitis, laringitis, faringitis, bronkitis, bronkiektasis, pneumonia. Infeksi saluran urogenital:

Pielonefritis, sistitis, uretritis, gonore Infeksi pada kulit dan jaringan lunak: Luka-luka, selulitis, furunkulosis, pioderma. Infeksi lainnya : otitis media, abses gigi.

E. Kontraindikasi Beberapa kontra indikasi penggunaan amoksisilin adalah, sebagai berikut4: Hipersensitif terhadap antibiotik golongan -laktam seperti

penisilin,sefalosporin. - Bayi yang dilahirkan oleh ibu yang diketahui peka terhadap penisilin.

F. Bentuk Sediaan Amoksisilin generik tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg, 500mg dan sirup kering 125 mg/5ml. Selain itu juga terdapat bentuk sediaan lain amoksisilin yang ada dipasaran, yaitu: kapsul, Serbuk Kering Suspensi Oral, Tablet Salut Film, Tablet Kunyah 10.

G. Nama Dagang

Nama dagang amoksisilin yang ada di pasaran saat ini, diantaranya adalah
10

: - Aclam - Amoxan - Arcamox - Bannoxillin - Bintamox - Claneksi - Danoxillin - Farmoxyl - Ikamoxyl - Kalmoxillin - Kimoxil - Medimox - Moxaxil - Nufamox - Palentin - Protamox - Sammoxil F - Ssilamox - Varmoxillin - Yefamox - Amobiotic - Amoxil - Athimox - Bellamox - Broadamox - Claxy - Dexymox - Goxallin - Improvox - Kamox - Lactamox - Mestamox - Moxigra - Omemox - Penmox - Ramoxlan - Scannoxyl - Supramox - Vibramox - Yusimox - Amocomb - Amoxillin - Auspilin - Biditin - Bufamoxy - Comsikla - Erphamox - Hiramox - Inamox - Kemosillin - Leomoxyl - Mexylin - Moxtid - Opimox - Primoxil - Ramoxyl - Sirimox - Surpas - Vulamox - Zemoxil

- Abdimox - Amosine - Ancla - Ballacid - Bimoxyl - Clacomb - Corsamox - Etamox - Hufanoxil - Intemoxyl - Kenoko - Liskoma - Mokbios - Novax - Ospamox - Pritamox - Robamox - Solpenox - Topcillin - Widecillin - Zumafen

Beberapa jenis obat paten amoksisilin, adalah 10 :

ABDIMOX, dengan komposiss amoksisilin trihydrate. Bentuk sediaan yang tersedia adalah kapsul 500mg dan injeksi vial1 g.

ACLAM, dengan komposisi per kapsul Amoksisilin 500mg, clavulanic acid 125mg. Sirup kering amoksisilin 125mg clavulanic acid 31,25mg.

AMMOXILLIN, dengan komposisi amoksisilin. Bentuk sediaan yang tersedia adalah kapsul 500mg dan sirup kering 125mg/5ml.

AMOBIOTIC, dengan komposisi amoksisilin trihydrate. Bentuk sediaan yang tersedia adalah kapsul 250mg, 500mg ; sirup kering 125mg/5ml, 250mg/5ml; tetes 100mg/ml; injeksi vial1 g.

AMOCOMB, dengan komposisi per kapsul Amoksisilin 500mg, clavulanic acid 125mg. Sirup amoksisilin 125mg clavulanic acid 31,25mg. Per vial amoksisilin 1g, clavulanic acid 200mg.

AMOSINE, dengan komposisi amoksisilin trihydrate. Bentuk sediaan yang tersedia adalah kapsul rasa buah 500mg ; sirup kering rasa buah 125mg/5ml, 250mg/5ml.

AMOXAN, dengan komposisi amoksisilin (oral :trihydrate, Inj: Na). Bentuk sediaan yang tersedia adalah kapsul 250mg, 500mg ; sirup kering rasa buah 125mg/5ml; tetes 100mg/ml; tablet dispersible 250mg; injeksi vial1 g .

ARCAMOX, dengan komposisi amoksisilin trihydrate. Bentuk sediaan yang tersedia adalah kapsul 250mg, 500mg; Kapsul salut selaput 500mg,1g; Sirup kering 125mg/5ml.

AUSPILIC, dengan komposisi per kapsul Amoksisilin 500mg, clavulanic acid 125mg. Sirup kering amoksisilin 125mg clavunic acid 31,25mg.

H. Dosis Dosis Anak Umum: Anak < 3 bulan: 20-30 mg/kg/hari terpisah setiap 12 jam. Anak >3 bulan dan <40kg; dosis antara 20-50 mg/kg/hari dosis terpisah setiap 8-12 jam.5 Khusus: Infeksi hidung,tenggorokan,telinga,saluran kemih dan kulit ringan sampai sedang: 25 mg/kg/hari terbagi setiap 12 jam atau 20 mg/kg/hari setiap 8 jam. Gawat: 45 mg/kg/hari setiap 12 jam atau 40 mg/kg/hari setiap 8 jam. Otitis media akut: 80-90 mg/kg/hari setiap 12 jam.Infeksi saluran nafas bawah: 45 mg/kg/hari terbagi setiap 12 jam atau 40 mg/kg/hari setiap 8 jam. 5 Dosis Dewasa Umum: Rentang dosis antara 250 500 mg setiap 8 jam atau 500 875 mg dua kali sehari. 5

Khusus: Infeksi telinga, hidung, tenggorokan, saluran kemih, kulit: Ringan sampai sedang: 500 mg setiap 12 jam atau 250 mg setiap 8 jam. Berat: 875 mg setiap 12 jam atau 500 mg setiap 8 jam. Infeksi saluran nafas bawah: 875 mg setiap 12 jam atau 500 mg setiap 8 jam. Endocarditis profilaxis: 2 g sebelum prosedur operasi. Eradikasi Helicobacter pylori: 1000 mg dua kali sehari, dikombinasikan dengan satu antibiotik lain dan dengan proton pump inhibitor atau H2 bloker. 5 Dosis Berdasarkan Fungsi Ginjal Dosis 875 mg tidak diberikan pada pasien dengan : Clcr <30 mL/menit; Clcr 10-30 mL/menit; 250-500mg setiap 12 jam; Clcr <10 mL/menit: 250 500 mg setiap 24 jam. 5

I. Cara dan Lama Pemberian Cara Pemberian Antibiotik amoksisilin termasuk antibiotik time deppendent sehingga untuk menjaga konsentrasi obat dalam plasma tetap berada pada kadar puncak, maka obat diberikan sesuai dengan jadwal waktu yang telah dibuat. Obat dapat diberikan bersamaan dengan makanan.4 Lama Pemberian

Tergantung pada jenis dan tingkat kegawatan dari infeksinya, juga tergantung pada respon klinis dan respon bakteri penginfeksi. Sebagai contoh untuk infeksi yang persisten, obat ini digunakan selama beberapa minggu. Jika amoksisilin digunakan untuk penanganan infeksi yang disebabkan oleh grup A -hemolitic streptococci, terapi digunakan tidak kurang dari 10 hari guna menurunkan potensi terjadinya demam reumatik dan glomerulonephritis. Jika amoksisilin digunakan untuk pengobatan ISK (infeksi saluran kemih) maka kemungkinan bisa lebih lama, bahkan beberapa bulan setelah menjalani terapi pun, tetap direkomendasikan untuk diberikan. 5 J. Efek Samping Manisfestasi klinik reaksi alergi golongan penisislin yang terberat adalah reaksi anafilaksis yang termasuk dalam kelompok reaksi alergi immediate. Reaksi ini lebih banyak terjadi pada pemberian parenteral, tetapi pemberian oral dan pemberian uji kulit intradermal dapat pula menimbulkan reaksi anafilaksis yang fatal. Reaksi alergi lain yang sifatnya berat adalah angioedema, penyakit serum 3. Reaksi alergi yang sifatnya ringan sampai sedang berupa berbagai bentuk kemerahan, dermatitis kontak, glositis, serta gangguan pada mulut, demam yang kadang-kadang disrtai menggigil. Reaksi alergi yang paling sering terjadi adalah kemerahan kulit 3. Beberapa efek samping dari amoksisilin adalah 4 :

Susunan Saraf Pusat : Hiperaktif, agitasi, ansietas, insomnia, konfusi, kejang, perubahan perilaku, pening.

Kulit : Acute exanthematous pustulosis, rash, eritema multiform, sindrom stevens-johnson, dermatitis, tixic ephidermal necrolisis, hypersensitif vasculitis, urtikaria.

GI

Mual,

muntah,

diare,

hemorrhagic

colitis,

pseudomembranous colitis, hilangnya warna gigi. Hematologi : Anemia, anemia hemolitik, trombisitopenia, trombositopenia purpura, eosinophilia, leukopenia, agranulositosi. Hepatic : AST (SGOT) dan ALT (SGPT) meningkat, cholestatic joundice, hepatic cholestatis, acute cytolitic hepatitis. Renal : Cristalluria Pernah dilaporkan: Reaksi hipersensitifitas, meliputi reaksi

anaphilaksis dapat mengakibatkan efek yang fatal (kematian). Penggunaan jangka panjang, kemungkinan dapat mengakibatkan terjadinya

suprainfeksi termasuk Pseudomembranous collitis. Pada pasien gagal ginjal, perla penyesuaian dosis. Kasus diare merupakan kasus terbanyak jika amoksisilin digunakan sendiri.

K. Interaksi obat Interaksi obat adalah peristiwa di mana aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh obat lain yang diberikan bersamaan. Kemungkinan terjadinya peristiwa interaksi harus selalu dipertimbangkan dalam klinik, manakala dua obat atau lebih diberikan secara bersamaan atau hampir

bersamaan. Tidak semua interaksi obat membawa pengaruh yang merugikan, beberapa interaksi justru diambil manfaatnya dalam praktek pengobatan 9. Salah satu interaksi yang bermanfaat adalah Coamoksiklav terdiri dari amoksisilin dan penghambat -laktamase, asam klavulanat. Asam klavulanat sendiri tidak memiliki efek antibakterial, tetapi dengan menginaktifkan penisilinase, kombinasi ini aktif terhadap bakteri penghasil penisilinase yang resisten terhadap amoksisilin1. Interaksi amoksisilin yang merugikan apabila digunakan bersamaan dengan obat lain, diantaranya 9:

Meningkatkan efek toksik: 1. Disulfiram dan probenezid kemungkinan meningkatkan kadar amoksisilin. 2. Warfarin kemungkinan dapat meningkatkan kadar amoksisilin 3. Secara teori, jika diberikan dengan allopurinol dapat meningkatkan efek ruam kulit. 4. Golongan penisilin dapat meningkatkan toksisitas metotrexate, apabila digunakan secara bersamaan Menurunkan efek: 1. Kloramfenikol dan tetrasiklin secara efektif dapat menurunkan kadar amoksisilin 2. Dicurigai amoksisilin juga dapat menurunkan efek obat kontrasepsi

3. Neomisin dapat menyebabkan absorpsi phenoxymetilpenicilin berkurang

L. Farmakologi Absorbsi : cepat dan hampir sempurna, tidak dipengaruhi oleh makanan. Distribusi : secara luas terdistribusi dalam seluruh cairan tubuh serta tulang; penetrasi lemah kedalam sel mata dan menembus selaput otak; konsentrasi tinggi dalam urin; mampu menembus placenta; konsentrasi rendah dalam air susu ibu. Metabolisme : secara parsial melalui hepar.

Bayi lahir sempurna: 3,7 jam Anak-anak : 1-2 jam. Dewasa: fungsi ginjal normal 0.7-1,4 jam. ClCr <10 mL/menit: 712 jam.

Time Peak; kapsul 2 jam; suspensi 1 jam. Eksresi: urin (80% bentuk utuh); pada neonates eksresi lebih rendah

 Dialisis: Moderat dilisis melalui Hemo atau peritonial dilisis: 2050%. Dialisis melalaui Arteriovenous atau venovenous mampu memfilter 50mg/ liter amoksisilin.

M. Stabilitas Penyimpanan Stabilitas obat: amoksilin 125 dan 250 mg kapsul, chewable tablet, dan serbuk suspensi oral harus disimpan dalam suhu 20C atau lebih rendah. Amoksisilin 200 dan 400 mg chewable tablet dan salut tipis disimpan pada suhu 25C atau lebih rendah.4

BAB III PENUTUP

Antibiotika adalah zat-zat kimia yang dihasilkan oleh fungi dan bakteri yang memiliki khasiat mematikan atau menghambat pertumbuhan kuman. Amoksisilin adalah antibiotik turunan dari penisilin semisintetik yang stabil dalam suasana asam dan absorpsinya lebih baik daripada ampisilin, dan diabsorpsi dengan cepat dan tidak terganggu dengan adanya makanan dalam lambung. Amoksisilin efektif terhadap organisme Gram-positif dan Gram-negatif. Indikasi amoksisilin adalah eradikasi Helicobacter pylori (ulkus peptik), infeksi saluran pernapasan, infeksi saluran urogenital, infeksi pada kulit dan jaringan lunak. Efek samping yang paling sering terjadi adalah reaksi alergi seperti kemerahan di kulit. Bentuk sediaan amoksisilin adalah kapsul, sirup kering dan injeksi vial. Dosis anak : 20-40 mg/kgbb/hr (terbagi 3 dosis). Dosis dewasa 250-500 mg/ 8 jam

DAFTAR PUSTAKA

1.

Hoan Tjay Tan and Rahardja Kirana. Antibiotika dalam: Obat-obat Penting. Khasiat, penggunaan, dan efek-efek sampingnya. Penerbit PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia-Jakarta, 2002 Katzung Bertram G. Obat-obat Kemoterapeutika dalam: Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi IV. Penerbit Buku Kedokteran EGC, 1998 Ganiswarna Sulistia G. Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam lainnya dalam: Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Indonesia, 2007 Anonymous. Amoxsan.http://www.Farmasiku.com.2009. Admin.Amoxicillin(amoksisilin).Http://apps.who.int/emlib/Medicines.asp x? EN.ritish National Formulary ed.57 March 2009. 24 Juni 2009 Informatorium Obat Nasional Indonesia. Departemen Kesehatan Republik Indonesia Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan. 2000. Bronzwaer, SL., Cars, O., Buchhols, U., Molstad, S., Goettsch, W., et al, A European Study on The Relationship between Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance, Emerging Infectious Disease (2002) 8 : 278-282 Hadi, U., Resistensi Antibiotik, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam , 2006, Pusat Penerbitan departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI Jakarta. Dinda. Interaksi Obat. http://www. Medicafarma.com. 18 Juni 2009.

2. 3.

4. 5. 6. 7.

8. 9.

10.

Djuanda A, Sani A, Azwar A, Handaya, Almatsier M, Setiabudi, et al. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi Edisi 7. PT. InfoMaster Lisensi dari CMP Medica Asia Pte Ltd. 2007-2008.