Diperlukan suatu komunikasi antar dan intraseluler. Dilaksanakan oleh : a. sistim endokrin (hormon), parakrin dan otokrin ( growth factor, sitokin) b. sistim saraf (impuls listrik dan neurotransmiter) c. sistim imun
Respons endokrin
reseptor-hormon
MEMBRAN SEL
Membran sel : Komposisinya terdiri dari 2 lapis lipid yang terutama dibentuk oleh fosfolipid, sebagian lagi oleh sfingolipid dan kolesterol dengan protein-protein integral dan perifer yang terdapat diantaranya (Fluid mosaic model). Kedua lapis lipid itu pada masing-masing bagian luar membran merupakan bagian hidrofilik dan bagian tengah membran itu merupakan bagian hidrofobik.
Transduksi sinyal :
Transfer
Sinyal
pada
sel sasaran sebagai mediator pembawa informasi = ligan (ligand) pada sel sasaran mempunyai reseptor yang sangat spesifik dan mengikat ligan dengan afinitas tinggi. Ikatan ligan dan reseptor akan mengaktifkan efektor untuk mulai melaksanakan transduksi sinyal. Ligan + reseptor aktivasi efektor rangkaian transduksi sinyal (a.l. caraka kedua ) aktivasi protein kinase tertentu efek yang diharapkan.
SISTIM ENDOKRIN
Pengertian
sistim
lebih diperluas:
endokrin ligan dihasilkan oleh kel. Endokrin , masuk pembuluh darah dan bekerja pada lokasi yang jauh dari kel. Endokrin semula. sistim parakrin ligan dihasilkan oleh kel. Parakrin, masuk keruang interstitial dan bekerja pada sel-sel yang letaknya tidak jauh dari kel. semula. sistim otokrin ligan dihasilkan kel.Otokrin dan digunakan sendiri oleh sel yang menghasilkan ligan itu.
pembuluh darah
RESEPTOR
permukaan sel (untuk ligand polipeptida, protein dan mediator hidrofilik lainnya) 2. di dalam sitosol atau inti sel (steroid dan tiroid)
Reseptor secara khusus dapat mengenali ligand secara spesifik untuk sel sasaran itu Berupa protein integral membran atau protein intrasel Terdapat domain-domain khusus pada reseptor (extrasel, transmembran dan sitosol) Kompleks ligand-reseptor mengaktifkan efektor untuk mencetuskan proses transduksi sinyal dalam sel
Recognition
Reseptor = associated recognition molecules (Contoh: hormon yang kadarnya antara 10-9-10-15 mol/L dapat dikenali) oleh reseptor yang bisa berupa protein integral membran (ligan hidrofilik) atau dalam sitoplasma/inti (ligan hidrofobik) Berperan sangat penting pada kerja hormon ikatan dengan afinitas tinggi oleh reseptor dan dapat membedakan terhadap molekul lain (sterol, asam amino, peptida, protein dll.)spesifitas tinggi pada sel atau jaringan tertentu. bermacam-macam jenis reseptor dan subtipe satu macam agonis dapat terikat/berinteraksi dengan berbagai subtipe reseptor
RESEPTOR MEMBRAN : Pada umumnya reseptor membran mempunyai 4 bagian yaitu : 1. Suatu domain extrasel yang mempunyai ujung/terminal N dari protein reseptor. Pada bagian ekstrasel juga terikat suatu karbohidrat tertentu yang akan menentukan ligan yang akan diikatnya. 2. Domain transmembran 3. Domain pengatur/regulasi yang terdapat intrasel yaitu pada permukaan dalam membran, bagian ini juga merupakan terminal karboksil. 4. Domain intrasel yang merupakan tempat ikatan dengan protein G atau bagian untuk enzim tirosin kinase pada reseptor RTK.
Reseptor yang terikat pada protein G (G-protein coupled receptors-GCPR) 2. Reseptor dengan enzim intrinsik 2.1.aktivasi cGMP (ANF dan EDRF) 2.2.aktivasi tirosin kinase pada reseptor -reseptor tirosin kinase-RTK-(insulin dan growth factor) 3. Reseptor yang mempengaruhi kanal-kanal ion (ligand gated ion channels) pada penyaluran oleh neurotransmiter 4. Multipel reseptor (reseptor pada limfosit T) 5. Mekanisme kerja ligand-reseptor yang transduksi sinyalnya belum seluruhnya dapat dijelaskan (interferon. Interleukin dan growth hormon)
MEMBRAN
INTI SITOSOL
Steroid hormone
receptor
cytoplsm
ribosome
mRNA New protein
Response element
Cellular response
TRANSDUKSI SINYAL
Reseptor pada transduksi sinyal : Reseptor membran :
1. Reseptor yang terikat pada protein G (G-protein coupled receptors-GCPR) 2. Reseptor yang mempengaruhi kanal-kanal ion (ligand gated ion channels) Kedua jenis reseptor ini mempunyai struktur molekul yang menyerupai serpentin yang dibentuk oleh 7 buah domain polipeptida transmembran. 3. Reseptor dengan enzim intrinsik aktivasi cGMP (ANF dan EDRF) aktivasi tirosin kinase pada reseptor -reseptor tirosin kinase-RTK-(insulin dan growth factor) 4. Reseptor intrasel yang setelah mengikat ligan bergerak ke inti sel (reseptor steroid dan tiroid).
Reseptor dapat digunakan berulang-ulang sehingga degradasinya berlangsung lebih lama dari hormonnya. Reseptor umumnya disintesis pada ER kasar, kemudian mengalami glikosilasi di aparat Golgi dan kemudian di insersi ke membran melalui proses fusi membran.
Bila telah usang dapat mengalami agregasi dan internalisasi dalam vakuol yang mengandung lisosom untuk dipecah atau dikembalikan ke membran untuk berfungsi lagi (hal ini merupakan salah satu penyebab efek down regulation dari reseptor).
Ligand molecules
Receptor molecules
2 3
Golgi complex
AMPLIFIKASI SINYAL
Ligan merupakan pembawa sinyal
amplifikasi
Efek yang diharapkan dari sinyal
siklase ~~ cAMP : berbagai macam reseptor menggunakan sistem ini bergabung dengan adenilat siklase melalui protein-Gs cAMP mengaktifkan protein kinase A (PKA) sinyal berakhir oleh enzim PDE (Phosphodiesterase) Protein-Gi menghambat akumulasi cAMP
DAG
- dapat terikat pada berbagai macam reseptor - bergabung dengan PLC melalui protein- G - sinyal H-R aktifkan PLC: PIP2 dihidrolisis menjadi IP3 dan DAG - selanjutnya Ca2+ dan DAG dibebaskan ke dalam sel - DAG mengaktifkan protein kinase C (PKC)
Dua macam toksin dari kuman yang mempengaruhi aktivitas second messenger
Hs Hi
R
Toxin cholerae Gs AdS GTP AMP
phosphodiestera f se
R
Gi Toxin pertusis
GTP cAMP
ATP + Mg2+
Protein kinase
Cellular resultant
reseptor untuk berbagai macam hormon (reseptor adrenergik, reseptor odoran, reseptor hormon a.l.: glukagon, angiotensin, dan vasopresin) Tiga komponen utama - ikatan ligan/hormon-receptor(H-R) - G-protein dan GTP
(protein-G terdiri dari 3 subunit : a,b dan g yang berdisosiasi bila ada kompleks H-R menjadi a dan bg)
- berpengaruh terhadap
penelitian kloning molekul diketahui ada l.k.150 macam reseptor yang terikat pada protein-G dan ternyata mempunyai sifat-sifat yang sama :
- domain transmembran yang bersifat hidrofobik yang berjumlah 7 buah ( 7 transmembrane a helix domain) - domain ekstrasel untuk pengikatan dengan ligand - domain intrasel untuk mengikat protein-G - domain intrasel untuk regulasi oleh fosforilasi
3. Suatu bentuk khusus dari GPCR ialah fotoreseptor pada retina (transducin) dan berperan mengaktifkan suatu enzim fosfodiesterase yang dapat menyebabkan penurunan kadar cAMP dengan akibat penutupan kanal-kanal ion Na+./Ca2+ yang menyebabkan hiperpolarisasi membran sel.
KANAL ION YANG DIPENGARUHI OLEH PROTEIN-G (G-Protein Regulated Ion Channels)
membuka kanal ion K+ atau menutup kanal ion Ca2+ menggunakan keluarga protein-Gi Contoh: ACH atau M2 yang merupakan reseptor kolinergik di atrium dan membuka kanal ion K+ sebagai bagian dari stimulus vagal untuk melambatkan denyut jantung
berfungsi
besar neurotransmiter (ACH, GABA) berperan mengatur aliran ion melalui kanal ion pada membran sehingga menyebabkan terjadi depolarisasi atau hiperpolarisasi Na, K, Ca dan Cl merupakan ion-ion yang keluar masuk sel melalui proses kanal ion ( ligand gated ion channels)
ligand-reseptor mengaktifkan enzim Guanilat siklase dan berikutnya mengaktifkan GMP siklik (cGMP).
ANF
(Atrial Natriuretic Factor) mengaktifkan guanilat siklase yang terdapat pada reseptor EDRF (Endothelial-derived Relaxing-Factor) mengaktifkan soluble guanylate cyclase yang terdapat di sitosol.
RESEPTOR INTRASEL :
1. Reseptor intrasel ini dalam keadaan inaktif terikat pada suatu protein yang disebut heat shock protein (Hsp-90) yang akan dilepas bila terjadi pengikatan dengan ligan.
2. Ikatan ligan reseptor ini kemudian bertranslokasi ke inti sel untuk mengaktifkan faktor transkripsi pada Hormone response Element (HrE) untuk memulai inisiasi proses transkripsi.HrE berfungsi untuk modulasi frekwensi inisiasi transkripsi. Gen yang dikontrol oleh lebih dari satu hormon juga mempunyai banyak HrE.
3. Pada DNA ada dua elemen pengendali yang dimulai pada arah 5. Elemen pertama disebut PE(promoter element) yang yang kedua ialah HrE. 4. Hormon polipeptida juga ada yang berperan untuk proses transkripsi, juga mempunyai HrE (CREB dan AP-1).
- PDE-5 mengubah cGMP menjadi GMP - NO (*Nitric-Oxide) dilepaskan sewaktu terjadi stimulasi seksual mengaktifkan guanilil siklase dan meningkatkan cGMP - Peningkatan cGMP menyebabkan relaksasi otot polos dalam pembuluh-pembuluh penil sehingga terjadi ereksi - Inhibisi PDE-5 terus meningkatkan cGMP sehingga terjadi perpanjangan kerjanya
TNF-a merupakan salah satu ligan (pembawa sinyal) pada proses apoptosis
APOPTOSIS :
= PROGRAMMED CELL DEATH
= PCD
Hafiz Soewoto
- irradiasi
- peningkatan menyeluruh dari osmolaritas ekstrasel.
- stres oxidatif
- c-myc over expression - deplesi growth factor/hormon
- glucokorticoid
APOPTOSIS
Proses kematian suatu sel yang sudah terjadwal dalam suatu proses yang terkendali / programmed
cell death.
Akibatkan matinya sel-sel yang tidak doperlukan lagi Serta sel-sel yang mengalami kerusakan genetik yang sifatnya irreparable
Apoptosis : atau programmed cell death (PCD) merupakan lawan dari proses
mitosis untuk mengatur jumlah sel selama masa tumbuh kembang, pada keadaan dewasa merupakan pemeliharaan dan penghancuran sel untuk memelihara homeostasis pada dewasa
pada organisme dewasa secara tidak kita sadari terjadi proses PCD seperti :
jutaan sdm setiap hari dibuat akibatnya sdm yang tua harus mengalami PCD untuk memberi tempat pada yang baru begitu juga dengan netrofil yang harus diganti baru sel-sel T dan B menghasilkan jutaan sel efektor untuk melawan infeksi, meskipun sebagian kecil dari sel-sel itu dipertahankan sebagai memory cells, sebagian besar akan d PCD kembali.
Tahapan Apoptosis :
Proses ini dapat dibagi dalam dua fase/tahapan yaitu : - commitment phase:
KEMATIAN YANG DISEBABKAN APOPTOSIS MERUPAKAN SUATU PROSES YANG TERATUR DAN MEMPUNYAI KARAKTERISTIK SEBAGAI BERIKUT :
Pengerutan sel itu secara menyeluruh baik dalam volume maupun dari inti dari sel itu.
Hilangnya perlengketan/adhesi terhadap sel-sel disekitarnya. Terbentuknya gelembung/blebs pada permukaan sel penghancuran kromatin menjadi fragmen-fragmen kecil. dimakannya sel yang telah sekarat itu secara fagositosis oleh makrofag.
Untuk mempertahankan jumlah sel yang cukup diperlukan adanya keseimbangan antara proses proliferasi sel dengan apoptosis.
Keseimbangan tersebut memungkinkan dicapainya adaptasi/penyesuaian terhadap keperluan fungsional yang selalu berubah-ubah (mis.:fungsi yang tepat dari sistim imun memerlukan peningkatan jumlah limfosit pada suatu keadaan infeksi dan pengurangan kemabli jumlahnya setelah proses penyembuhan).
Mekanisme apoptosis :
Death machinery dapat diaktifkan oleh berbagai macam
stimulus dan sebagai komponen sentral ialah suatu kelompok enzim proteolitik yang disebut caspase (cysteinyl aspartate specific proteases). Penemuan enzim ini pertama kali didahului oleh observasi Horvitz dkk yang mengobservasi cacing Caenorhabditis elegans Karena kematian sel ini terjadi pada lokasi-lokasi tertentu secara tepat pada waktunya, maka proses ini dianggap diprogram secara genetik. Sampai sekarang 11 jenis kaspase telah diketahui terdapat pada manusia, dan merupakan suatu protease kompleks.
Caenorhabditis elegans, dimana proses perkembangan sel-selnya dapat diikuti secara tepat, terutama selama terjadi perkembangan embrionik.
Dari sejumlah 1090 sel yang diproduksi selama perkembangan embrionik, 131 sel secara normal ditentukan untuk mati oleh proses apoptosis. Pada tahun 1986 Robert Horvitz menemukan gen-gen CED-3 dan CED-9 yang mana protein yang diproduksi oleh gen-gen itu memegang peranan penting pada selsel yang telah ditentukan untuk mengalami apoptosis pada cacing tersebut.
Molecular ..(cont)
Pada manusia diidentifikannya gen-gen CED menyebabkan ditemukan protein-protein homolog yang disebut : apoptosisprotease activating factor (Apaf).
Apaf-1 merupakan homolog terhadap protein yang dihasilkan gen CED-4 pada nematoda tersebut,
Apaf-2 merupakan suatu kofaktor untuk Apaf-1 yang berperan untuk mengaktifkan caspase-9. Apaf-3 yang merupakan homolog CED-3 pada manusia dikenal sebagai caspase-9. Caspase merupakan suatu grup enzim proteolitik yang diaktifkan pada saat permulaan proses apoptosis dan berperan untuk menstimulasi tingkat permulaan dari apoptosis terutama untuk perubahan-perubahan pada fase eksekusi.
Apoptosis
merupakan suatu mekanisme fisiologis akan tetapi bila terjadi keadaan defektif atau excesif dari proses apoptosis dapat menyebabkan penyakit yang serius seperti : - defective function: - berkembangnya proses neoplasia/tumor
- excessive function - peningkatan produksi hormon - penyakit autoimmune - neurodegenerasi - immuno defisiensi
Proses pengaktifan kaspase : Aktivasi kaspase merupakan didahului oleh pembentukan kompleks yang terdiri dari berbagai zimogen kaspase, dan kemudian berbagai protein yang dikenal sebagai protein adapter berbagai kaspase apikal akan diaktifkan
Kaspase merupakan suatu protease yang menggunakan sistein sebagai gugus nukleofilik untuk pecahan substrat melalui pemutusan ikatan peptida pada sisi karboksil daro residu aspartat.
Stimulus yang mengaktifkan proses apoptosis akan mengaktifkan kaspase dan seluruh keluarga kaspase dan proteolisis dari berbagai protein seluler.
Kaspase 9 yang aktif kemudian akan mengaktifkan lain kaspase secara kaskade melalui pengaktifan kaspase 3 dan kaspase 7.
Kaspase 3 akan mengaktifkan kaspase 2 dan 6 yang selanjutnya akan mengaktifkan kaspase 8 dan 10. Kaspase 3 juga berperan sebagai pemberi jalur umpan balik untuk amplifikasi peran kaspase 9, sehingga meskipun hanya satu kaspase 9 yang aktif dalam apoptosom itu, tetap terjadi amplifikasi yang cepat dari death signal melalui pengaktifan kaspase lainnya.
Urutan aktivasi kaspase pada apoptosom yang disebabkan sitokrom c yang masuk ke sitosol
mitokondria Apaf-1 Kaspase 9
Kaspase 3
Kaspase 7
Kaspase 2
Kaspase 6
Kaspase 8
Kaspase 10
CASPASES
Enzim-enzim merupakan protease kompleks dan bekerja pada proses apoptosis terhadap sebagian kecil protein lainnya dengan jalan mengaktifkan atau menghambat protein itu.
Sasaran untuk kerja caspase itu adal;ah sebagai berikut :
(a) Focal adhesion kinase (FAK). Inaktivasi dari FAK dianggap untuk melepaskan adhesi antar sel, sehingga sel yang mengalami apoptosis terlepas dari sel-sel yang mengitarinya
(b) Lamins, yang menyebabkan inner lining terbentuk pada envelope inti. Pemecahan dari lamin menyebabkan terjadinya disassembly dari lamina inti. (c) Protein yang merupakan struktur sel, seperti intermediate filaments, actin dan gelsalin. Pemecahan dan inaktivasi selanjutnya dari protein-protein ini oleh caspase menyebabkan perubahan pada bentuk dari sel dan pada permukaan sel timbul gelembung /blebbing yang merupakan karakteristik dari sel apoptotik.
Penelitian dari proses apoptosis ini menunjukkan bahwa terdapat berbagai jalur/pathway dimana sinyal apoptosis dipancarkan dari permukaan sel ke sasaran yang terdapat intarasel.
TRADD FADD
(d) Death domain akan memberi sinyal pada dua protein sitoplasmik (TRADD TNFR1 dan FADD) untuk mentransmisikan sinyal yang Plasma mengaktifkan caspase.
TNF membraneAktivasi
apoptosis
caspase ini terjadi karena ada pengeluaran segmen internal dari protein itu untuk menghasilkan suatu enzim lainnya yang terdiri dari dua rantai polipeptida, yang kemudian akan berdifusi ke dalam sitoplasma dimana selanjut sasaran berikutnya akan diaktifkan. Pengaktifan caspase hampir serupa dengan proses pengaktifan efektor pada proses transduksi sinyal oleh suatu hormon atau growth factor.
Selain adanya sinyal yang menyebabkan sel itu melakukan bunuh diri, terdapat pula sinyal yang sifatnya mempertahankan kelangsungan hidup sel itu. Hal ini diketahui dari penelitian mengenai reseptor TNF. Reseptor itu tidak memberikan sinyal apoptosis meskipun telah ditambahkan TNF. Hal ini cukup mengecewakan para ahli karena tadinya TNF dianggap dapat digunakan sebagai agen untuk membunuh sel tumor. Karena itu dewasa ini sedangkan diusahakan penelitian untuk memblokir sinyal yang bekerja untuk survival dari sel itu, dan dengan diblokirnya proses itu diharapkan TNF akan dapat digunakan untuk membunuh sel-sel tumor.
Ekspresi CD-95 terjadi pada hampir semua tipe sel. Sewaktu terjadi ikatan dengan ligan-nya, terbentuk oligomer CD-95 dan suatu sinyal terbentuk memasukki jalur apoptosis yang di transmisikan pada suatu protein FADD melalui cytoplasmic death domain (DD). Interaksi ini akan mengaktifkan kaspase-8 yang selanjutnya akan mengaktifkan kaskade kaspase.
Cytoplasmic domai
TNF-R1 Fas/CD95
TRAIL-R1/DR4 TRAIL-R2/DR5
HORMON : Yaitu sekresi dari kelenjar endokrin yang langsung dimasukkan kedalam sirkulasi dan bekerja pada sel sasaran yang terletak distal dari sel endokrin itu. Terdapat dalam konsentrasi sangat rendah pada cairan ekstrasel (10-12-10-9 mol/L) Pembagian hormon dapat diklasifikasikan berdasarkan komposisi kimia, daya larut, lokasi reseptor dan sifat sinyal yang digunakan untuk perantara kerja hormon dalam sel.
Kerja hormon pada tingkat seluler didahului oleh asosiasi hormon sebagai ligan dengan reseptor yang spesifik pada sel sasaran.
KLASIFIKASI HORMON :
Senyawa kimia Grup I steroid iodotironin kalsitriol, retinoid lipofilik ya panjang (jam-hari) intrasel (sitoplasma) reseptor-hormon kompleks ke inti Grup II polipeptida protein glikoprotein katekolamin hidrofilik tidak singkat (menit) membran plasma cAMP, cGMP, Ca2+, metabolit kompleks fosfoinositol, kaskade enzim kinase
Glikoprotein
FSH hCG LH
Steroid
Kolesistokinin FSH Gastrin Glukagon Growth hormon Insulin IGF, somatomedin MSH Oksitosin PTH PRL Vasopresin Releasing hormon(dari Hipotalamus)
OH HO
OH
CH3
HO
CH3
CH3
CH3 COOH
CH3
CH3
O
Retinoic acid
COOH
OH
OH Prostaglandin E2
FUNGSI HORMON :
1. Integrasi fungsi-fungsi tubuh (a.l.pengaturan fungsi jaringan yang distal dari kelenjar) 2. Mempertahankan homeiostasis tubuh (a.l.: mendeteksi dan memberikan respon terhadap kondisi liongkungan) 3. Mengaktifkan/menghambat proses metabolisme 4. Peran pada proses reproduksi, pertumbuhan sel dan diferensiasi sel.
RESEPTOR HORMON :
-Ikatan reseptor hormon terjadi cepat dan reversibel
-Sangat tinggi afinitasnya terhadap ligan -Model : serpentin atau terdiri dari unit-unit polipeptida.
3. Pembentukan hormon sebagai prohormon, misal insulin dihasilkan sebagai prohormon yang kemudian dihidrolisis menjadi insulin dan C-peptida.
4. Peran dari Releasing Factor untuk hormonhormon hipofise anterior.
Stimulus CNS
hipotalamis
TRH
T3 dan T4
SINTESIS HORMON
hormon peptida disintesis melalui suatu proses translasi mRNA yang berasal dari gen hormon itu. untuk efisiensi diketahui bahwa dengan 1 gen dapat diperoleh lebih dari satu macam hormon, misal : Pre-pro-opio melanokortin (prekursor)
Enkefalin
Endorfin
b-lipoprotein
b-MSH ACTH
dewasa ini diketahui bahwa hormon disintesis tidak hanya pada kelenjar endokrin tetapi dapat pula di sintesis di jaringan lain, meski tidak dalam jumlah besar.
1.
TRANSPOR HORMON
Hormon yang larut dalam air di plasma diangkut dalam bentuk terlarut dan tidak memerlukan pengangkut/carrier, kecuali beberapa polipeptida kecil dan derivat asam amino yang antara lain berguna untuk memperpanjang half-life dan mencegah destruksi oleh protease plasma. 2. Hormon yang kurang/tidak larut dalam air (misal steroid, prostaglandin dan hormon tiroid) dalam plasma memerlukan pengangkut. Sesampainya di jaringan sasaran hormon akan dilepas dari pengangkut dan akan memasuki sel sasaran dalam bentuk bebas. 3. Transpor protein dikenal ada dua macam yaitu: albumin dan transthyretrin (prealbumin), mengikat ligan yang kecil kecil seperti derivat asam amino dan merupakan pengangkut yang umum. protein transpor yang lebih spesifik(mengikat hormon sejenis: - thyroxin binding globulin (TBG) - testosteron-estrogen binding globulin (SHBG) - corticoid binding globulin (CBG).
SINTESIS HORMON II :
-glukagon juga disintesis pada mukosa usus bagian dalam selain di pankreas. -estrogen juga disintesis di hipotalamus (berperan pada proses umpan balik), dan sel adiposit selain di ovarium. -sintesis vit. D3 dari ergokalsiferol (dari tumbuhtumbuhan dimulai di kulit (bantuan sinar matahari) menjadi 7-dehidrokolekalsiferol masuk sirkulasi (diubah menjadi 25-OH kolekalsiferol) dan terakhir di ginjal diubah menjadi 1,25-bis(OH)kolekalsiferol. -vasopresin di sintesis di hipotalamus, disimpan di hipofise posterior dalam bentuk terikat dengan protein neurofisin II, dan baru dibebaskan bila diperlukan. Meskipun ada sintesis diluar kelenjar endokrin, tetapi kel.endokrin tetap berperan pada pengaturan sintesis, penyimpanan dan pembebasan ke sirkulasi.
BIORITME :
- Sekresi/pembebasan hormon secara ritmis merupakan ciri khas dari sebagian hormon. Ritme ini dapat timbul dalam hitungan menit, sampai jam (sekresi pulsatil LH menjelang ovulasi) dan harian (circadian, misal ritme dari hormon glukokortikoid) sampai mingguan/bulanan (misal sekresi tonik LH sebelum ovulasi). Ritme pada sekresi hormon itu a.l. dipengaruhi oleh hal-hal berikut:
Faktor neurogenik (stimulasi isapan putting mammae oleh bayi menghasilkan prolaktin) Kerja sama kompleks dari berbagai faktor psikis dan hormonal serta adanya feedback (positif atau negatif) menyebabkan siklus haid. Faktor yang belum diketahui, misal cirkadian rhytme dari kortisol (lingkungan ?). Peran hormon melatonin yang dihasilkan oleh kel.pineal terhadap adaptasi siang dan malam Suatu hal yang menarik dari bioritme ini ialah peran hormonhormon reproduksi baru aktif setelah masa pubertas.
Dapat pula terjadi satu proses yang kompleks memerlukan interaksi berbagai hormon (proses multi hormonal) misal : pengaturan kadar gula darah memerlukan kerja sama hormon insulin,glukagon dan epinefrin.
one action multiple hormone
SECOND MESSENGER:
AMP siklik (cAMP) GMP siklik (cGMP) ion Ca2+ Inositol bisfosfat (IP3) Diasil gliserol (DAG)
PROTEIN G : 1. Protein-G yang berperan pada adenilat siklase, dan ada dua macam yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi) 2. Protein G yang mengaktifkan PLC-g 3. Protein-G yang berperan pada pembentukan kanal ion oleh reseptor. PROTEIN-KINASE: 1. Mempunyai residu serin/treonin (diaktifkan PKA dan PKC) 2. Mempunyai residu tirosin (diaktifkan secara otofosforilasi oleh kompleks hormon-reseptor)
SECOND MESSENGER II :
o DAG =diasilgliserol, lokasinya di transmembran : mengaktifkan PKC (protein kinase C) dan membuka kanal ion Ca2+. o IP3 = inositol trifosfat dari membran masuk masuk ke sitosol menuju ke ER dan berperan membuka kanal Ca2+ sehingga ion tersebut masuk ke sitosol mengaktifklan kalmodulin. o PKG adalah suatu protein kinase yang diaktifkan oleh cGMP (mis//; karena pengaruh Hormon ANF (atrionatriuretic factor), dan EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor) - melakukan fosforilasi dan modulasi enzim.
KALSIUM II : banyak hormon yang tidak dapat bekerja bila tidak ada ion Ca2+. proses metabolisme yang dipengaruhi Ca2+ dan fosforilase: - glikogen sintetase - piruvat kinase - piruvat karboksilase - gliserol 3-P dehidrogenase. KALMODULIN : - suatu protein yang merupakanregulator Ca ion (BM. 7000) - dapat mengaktif dan menginaktifkan enzim - kompleks Ca-kalmodulin mengatur aktivitas elemen struktural sel (aktin-miosin, mikrofilamen non kontraktil, endo/eksositosis).
FOSFOINOSITID :
Beberapa macam sinyal yang ditimbulkan oleh kompleks hormon-reseptor memerlukan hubungan dengan ion Ca2= dalam sitosol, jadi dalam hal ini fosfoinositid berperan sebagai penghubung, dalam hal ini peran ion Ca2+ dapat dianggap sebagai third messenger, sedangkan fosfoinositid sebagai second messenger.
Hormon sebagai ligan-sinyal dan cAMP sebagai caraka kedua Dan mengaktifkan protein kinase A
Protein-G
Protein-G + AC FD
GDP
GTP
GDP
ATP
cAMP
AMP
PROTEIN KINASE A
Subunit regulasi (inaktif))
+ PKA
(aktif)
Protein
Protein terfosforilasi
Respon sel
ACTH Peptida opioid Arginin vasopresin (AVP) PGI2 membran sel trombosit Katekolamin reseptor a dan b adrenergik (adrenalin/noradrenalin)
sel kortikotrop hipofise anterior folikel kel. Tiroid sel Leydig testis sel sertoli tubuli seminiferi, folikel ovarium sel lapisan dalam korteks adrenal sel SSP (efek inhibisi oleh protein Gi Sel tubuli distal renal
TRANSDUKSI SINYAL YANG MENGAKTIFKAN PROTEIN KINASE C DAN MEMPENGARUHI ION KALSIUM
H
R
G
+
+ + PIP2
GDP
GTP
Sel sasaran
Sel tirotrop yang membebaskan TSH Sel-sel gonadotrop yang membebaskan LH dan FSH dari hipofise anterior Zona glomerulosa sel korteks adrenal, membebaskan aldosteron Folikel kel. Tiroid, membebaskan hormon tiroid sel trombosit, membebaskan ADP/serotonin, juga sel hepatosit melalui reseptor a yang meningkatkan ion Ca2+ intrasel
TSH
Epinefrin(trombin)
OO HO
P
O
OH OH H O O P OO O O P OO-
OH
H H
OO RC O
O H2- C O- C- R1 C- H H2 C -- OH
Diasilgliserol (DAG)
Ras Rat
Sos
GrbII
MEK (Mitogen Aktivated Protein) MAP Kinase P PHAS-I eIF-4E mRNA PHAS-I (in aktif Cap
cIF-4E (aktif)
eIF-4e-faktor lain
Faktor translasi
sintesis protein
-Cara yang digunakan sekarang : Menggunakan tehnik RIA (radioimmunoassay) atau IRMA (Imunoradiometric assay) dengan menggunakan tehnik labeling dengan radioisotop.
Dasar pemeriksaan kadar hormon dengan tehnik RIA: o persaingan antara hormon yang dilabel dengan hormon yang tidak diLabel dalam bereaksi dengan suastu antibodi spesifik terhadap hormon yang diperiksa.
Dasar pemeriksaan kadar hormon dengan tehnik IRMA : o persaingan antara antibodi yang dibel dengan antibodi yang tidak dilabel dalam bereaksi terhadap hormon yang diperiksa Dalam pelaksanaannya antibodi yang tidak dilabel diikatkan pada tabung pemeriksaan dan antibodi yang dipakai sebaiknya antibodi monklonal.
HORMON :
1. Hormon hipotalamus dan hipofise 2. Hormon yang berperan mengatur metabolisme bahan makanan 3. Hormon yang berperan pada pengaturan kadar mineral penting seperti Natrium dan Kalsium. 4. Hormon yang mempengaruhi pertumbuhan, diferensiasi dan reproduksi. 5. Hormon gastrointestinalis.
ligan II
ligan hidrofobik
eksterior sel
G AC
membran sel
transduser intrasel second messenger Protein Protein kinase kinase aktif (terfosforilasi)
sitoplasma
Reseptor intrasel
Inti sel
mRNA
Somatostatin
Tiroid
transporter
raf MEKK Ras Sos P-tyr P-tyr
membran
P-tyr P-tyr sitosol
Grb2 SHC
GPI PLC
IPG
MEK
GLUT 4 MAPK
p-85 PI-3K
Protein Phosphatase
C-jun
S6kinase II
2. Vasopresin 3. Oksitosin
HORMON HIPOFISE : 1. Hipofise anterior : - GH - LH dan FSH - ACTH - TSH - PRL 2. Hipofise intermediate - MSH 3. Hipofise posterior: - tempat penyimpanan oksitosin dan vasopresin yang berasal dari hipotalamus, disini kedua hormon diikat oleh suatu protein yang disebut NEUROFISIN.
Growth hormon: - satu keluarga dengan (human Placental Lactogen (hPL) dan prolaktin (PRL), mempunyai l.k. 200 buah asam amino (20.000 Dalton), dua ikatan disulfida dan tidak terdapat glikosilasi. - sekresi dipengaruhi GRH (stimulasi) dan somatostatin (GHRIH)-menghambat. - mekanisme kerja mungkin dengan mempengaruhi produksi IGF-1 melalui reseptor tirosin kinase, selain itu diketahui pula bahwa aktivitas PKC meningkat bila ada GH dan PRL. -Pada manusia GH mengaktifkan glukoneogenesis (hiperglikemik) dan lipolisis, asam amino uptake oleh sel ditingkatkan dan pemberian GH akan menyebabkan nitrogen balance jadi positif. -Kerja lipolitik GH bertujuan untuk mnyediakan suplai energi yang antara lain digunakan untuk sintesis protein yang diinduksi oleh uptake asam amino yang meningkat.
reseptor dari keluarga cytokinereceptor superfamily Dari penelitian terhadap mekanisme kerja interferon diketahui ada jalur yang menggunakan protein kinase yang berbeda dari reseptor RTK insulin dan merupakan dimer dan pada aktivitasnya akan mengaktifkan suatu faktor transkripsi yaitu STAT melalui pengaktifan JAK. Jalur ini mungkin digunakan pula oleh Growth hormone, prolaktin, TNF dan NGF
IFNg
reseptor dimer JAK1
ATP ATP --> ADP
exterior
P P P P
P P
ADP
P P
sitosol
SH 2
Thyroid stimulating hormon (TSH) dan hormon tiroid (T3 dan T4):
-merupakan glikoprotein, sintesis distimulasi oleh TRH. -TSH dari sirkulasi terikat pada reseptor pada membran basal kel. Tiroid, melalui pengaktifan adenilat siklase oleh protein G -stimulasi yang lama oleh reseptor tiroid mengakibatkan peningkatan sintesis prekursor hormon tyiroid yaitu tiroglobulin. -Tiroglobulin dihasilkan pada ER kasar dan mempunyai b.m. 660.000, mengalami glikosilasi dan mengandung lk. 100 residu tirosin yang mengalami iodinasi dan digunakan untuk sintesis hormon tiroid T3 dan T4. (lihat skema sintesis hormon tiroid). -Di dalam plasma T3 dan T4 terikat pada suatu carrier glikoprotein yang disebut Thyroxin-binding globulin dan kemudian disebar ke seluruh tubuh. -Hormon tiroid bekerja melalui reseptor intrasel (seperti steroid) Pada penyakit Graves terbentuk suatu antibodi yang disebut Thyroid stimulating antibodies, karena dapat berperan seperti TSH. TSAb terikat pada reseptor TSH. -Regulasi terjadi melalui down regulation sekresi TSH oleh T3 dan T4 melalui negative feedback control.
GONADOTROPIN:
-merupakan glikoprotein, merupakan heterodimer (unit a dan b). Subunit a dari semua keluarga hormon ini identik (LH,FSH, hCG, dan TSH).
-Aktivitas biologis ditentukan oleh subunit b yang tidak aktif bila bersama dengan subunit a.
-Aktivitas kerja melalui reseptor GCPR. Gonadotropin ini berkerja pada sel-sel ovarium dan testes, merangsang produksi hormon steroid gonad. Pada laki-laki LH terikat pada sel Leydig testes dan menginduksi sekresi T, sedangkan FSH terikat pada reseptor di sel Sertoli dan menginduksi produksi T dan DHT serta perkembangan spermatogenesis. Pada wanita LH menginduksi sel theca untuk mensekresi estradiol, sedangkan FSH berperan pada pengembangan folikel dan pada sel granulosa menginduksi sintesis estrogen.
PUBERTAS :
Periode
dimana terjadi proses pematangan sistem reproduksi ditandai oleh munculnya tanda-tanda kelamin sekunder (bervariasi antara usia 10-15 tahun) Dicetuskan oleh meningkatnya sekresi GnRH yang selanjutnya mengaktifkan hipofise anterior untuk menghasilkan LH dan FSH yang selanjutnya mengaktifkan kel.gonad untuk menghasilkan testosteron pada laki-laki dan estrogen pada wanita. Faktor yang diduga berperan pada pubertas antara lain iakah : faktor genetik, nutrisi (status gizi) dan pengaruh hormon melatonin dari kel. pineal, yang merupakan supresor kuat gonadotropin, sehingga penurunan kadar melatonin akan mengaktifkan gonadotropin.
ASAM RETINOAT :
Berasal
dari vitamin A Mempromosikan pertumbuhan dan diferensiasi sel epitel, pertumbuhan tulang dan perkembangan pada masa embrionik. Mekanisme kerja identik dengan hormon steroid (reseptor intra sel.) Mengaktifkan proses transkripsi mRNA untuk ditranslasikan menjadi protein yang berperan pada proses pertumbuhan dan diferensiasi sel.