Anda di halaman 1dari 12

Terapi Trombilitik Intravena Untuk Stroke Iskemik Akut

Seorang pria usia 80 tahun datang ke IGD jam 9.15 dengan keluhan sulit berbica ra, dan lemah pada tubuh bagian kanan. Pasien bangun pagi tanpa gejala. Selama sarapa n pada pukul 08.00 pagi, isterinya melihatnya jatuh dari kursi ke lantai. Pasien tidak dap at berbicara dan menggerakkan tangan dan kaki sebelah tangan. Isteri pasien menelepon 911, lalu pasien dibawake IGD. Pasien berusaha untuk berbicara tapi yang dibicarakann ya tidak jelas. Pasien dapat menggerakkan kaki dan tangannya tapi tidak dapat mengang kat kaki dan tangannya dari tempat tidur. Dari hasil CT Scan pada otak dapat dilihat bah wa tidak ada perdarahan dan juga tanda-tanda awal iskemik. Tekanan darah saat itu 160/ 90 mmHg. Jumlah trombosit , gula darah, dan PT pada saat itu normal. Setelah pasien k embali dari radiologi, pukul 10 pagi, dokter spesialis saraf menegakkan diagnosis Strok e Iskemik Akut dan menyarankan untuk memulai segera terapi trombolitik intravena.

Masalah Klinis

Stroke adalah penyebab kecacatan tertinggi pada orang dewasa di America Serik at. Meskipun sudah ada kemajuan dalam strategi pencegahan dan terapi dini untuk stroke, hampir 800,000 kejadian stroke muncul tiap tahun di Amerika Serikat dan 87% dari seluruh stroke di seluruh dunia adalah tipe iskemik (disebabkan trombosis, emboli atau hipoperfusi sistemik). Resiko stroke lebih tinggi pada pria daripada wanita, pada o rang kulit hitam daripada orang kulit putih, dan pada kelompok usia tua dari pada kelom pok usia muda.

Pada tahun 2007, terhitung 1 dari 18 kematian disebabkan oleh stroke di AS. Ber dasarkan pada satu laporan penelitian, kematian dalam 30 hari stroke iskemik berkisar 8 -12% untuk usia 46-64 tahun. Pada penelitian Famringham Heart, pada penderita stroke iskemik yang berusia 65 tahun atau lebih dievaluasi selama 6 bulan setelah serangan, 50 % mengalami hemiparese, 30% tidak dapat berjalan tanpa bantuan, 19% menderita afasi a, dan 26% mendapat ketiganya. Pembiayaan medis pada stroke di AS adalah 25 juta do lar Amerika di tahun 2007.

Patofisiologi dan Efek Terapi

Stroke iskemik terjadi karena oklusi vaskuler mengurangi aliran darah otak pada area otak yang diperdarahi oleh arteri tersebut. Baik pada stroke karena thrombosis mau pun emboli, oklusi disebabkan karena hancurnya trobus pada arteri. Apabila aliran dara h turun drastis, sejumlah hal terjadi pada tingkat seluler yang dapat mengakibatkan infar k. Pelepasan neurotransmitter asam amino pengeksitasi, peningkatan kadar kalium, radi kal bebas oksigen, depolarisasi membran, dan bahkan kerusakan membrane pembuluh d arah adalah hal-hal yang diperkirakan berkontribusi menimbulkan efek penurunan kondi si penderita dengan iskemik. Konsep baru iskemik memperkenalkan neuron, asitrosit, struktur pembuluhdarah , dan interaksinya merupakan kesatuan neurovaskuler.gangguan pada sinyal kompleks dan interaksi antara komponen-komponen dan dari kesatuan neurovaskuler mungkin me mainkan peranan penting dalam iskemik otak.Matriks metallo proteinase yang dihasilka n selama proses iskemik dan menyebabkan runtuhnya barrier darah otak dan menjadi he moragik.Sama seperti stress oksidatif dan inflamasi yang dicetuskan oleh iskemik dan b erkontribusi dalam proses kerusakan seluler dan poses infark.

Pada mode percobaan baik durasi dan keparahan iskemia menentukan tingkat ire versibel pada kerusakan yang ada.Penelitian pada hasil MRI dan CT Scan pada pasien st roke akut mengatakan bahwa daerah iskemik pada otak dapat bertahan dalamwaktu 24 j am, dengan potensi kembalinya fungsi normal setelah reperfusi.namun keuntungan tera pi dini bagi pasien dengan perfusi baik secara imaging belum terbukti secara klinis.

Aktivator plasminogen jaringan (t-PA) adalahsuatu protease yang bertindak men gubah plasminogen yang inaktif menjadi plasminogen aktif.Plasmin bekerja pada benan g-benang fibrin, menyebabkan desolusi dan lisis.Aktiitas t-PA sangat dipengaruhi oleh keberadaan benang-benang fibrin, meningkatkan fibrinolisis spesifik pada lokasi tromb osis.Secara in-vivo, t-PA dilepaskan oleh sel endotelial, namun t-PA eksogen didapat m elalui teknologi rekombinan DNA, sehingga terciptalah t-PA rekombinan (rt-PA).tidak s eperti generasi pertama activator plasmngen seperti streptokinase danurokinase, rt-PA b ersifat selektif terhadap fibrin dan lebih mengaktivasi plasminogen yang terikat fibrin. Walaupun rt-PA dihambat oleh penghambat aktivator plasminogen tipe1 (PAI-1) di plas ma, kapasitas PAI-1 dalam mengikatr t-PA sangat cepat terlampaui ketika obat diberika n secara sistemik, sehingga meningkatkan resiko perdarahan. Waktu paruh rt-PA didala m sirkulasi sekitar 4 menit, tapi efek fisiologisnya dapat bertahan lama karena terikat de ngan fibrin.

Bukti Klinis

Pada tahun 1996, badan pengawas obat dan makanan (FDA) menyetujui penggu naanrt-PA secara intravena sebagai pengobatan stroke iskemik setelah penelitian stroke NINDS rt-PA (National Institute of Neurological Dissorder and Stroke Recombinant Ti ssue Plasminogen Activator) komplit. Pada bagian satu penelitian ini, 291 pasien denga n stroke iskemik dipilih secara acak, dalam waktu 3 jam setelah onset stroke, dengan rt-

PA intravena atau plasebo. Titik akhir pertama ditandai pada 24 jam pemulihan atau pen ingkatan neurologis lengkap, peningkatan diindikasikan dengan memenuhi paling tidak 4 poin nilai dasar pada skala National Institute of Health Stroke (NIHSS) (skaladengan 42 poin yang menunjukkan deficit neurologis dalam 11 kategori, dengan nilai tinggi mengindikasikan defisit yang lebih berat). Dengan percobaan bagian ini, tidak ada perbe daan yang signifikan yang terlihat pada poin akhir pertamaantara pasien yang menerima rt-PA dan yang plasebo (51% dan 46%; resiko relative dengan rt-PA 1,1; 95% angka ke yakinan (CI), 0,8-1,6; P=0,56). Pada bagian kedua penelitian ini,sebagai tambahan 333 pasien ditambahkan dan dipilih secara acak dan dimasukkan kedalam 2 kelompok yang sama tadi. Pada akhir pertama ditandai lengkap atau hampir lengkap pemulihannya.Pada 90 hari, seperti di indikasikan pada penilaian kombinasi antara 4 skala neurologis terpisah.Pada bagian per cobaan ini, hasil yang diharapkan lebih besar secara signifikan denganrt-PA dari pada pl asebo( rasio 1,7;angka keyakinan (CI) 95% 1,2 hingga 2,6; P=0,008). Keuntungan ini be rtahan pada 6 bulan dan 1 tahun.

Tiga percobaan secara acak tambahan menunjukkan tidak ada keuntungan rt-PA intravena jika dibandingkan dengan plasebo.Percobaan-percobaan ini termasuk percoba an ECASS, ECASS II, dan ATLANTIS.Percobaan-percobaan ini berbeda dengan perco baan NINDS dalam beberapa hal penting.Diantaranya, pasien dapat diberikan pengobat an hingga 6 jam setelah onset stroke, dan hanya 14% pasien yang diberi rt-PA dalam 3 j am setelah serangan. Sebagai perbandingan, pada percobaan NINDS, hamper semua pas ien diberi rt-PA dalamwaktu 3 jam dan 48% dalam waktu 90 menit setelah onset stroke.

Pada penelitian ECASS III, 821 pasien dalam kurun waktu 3-4,5 jam setelah ons et stroke dipilih secara acak untuk rt-PA intravena atau plasebo. Hasil utama adalah disa bilitas pada 90 hari, dikotomisasi sebagai hasil yang disukai (nilai 0 atau 1) atau tidak di

sukai( nilai 2 hingga 6) berdasarkan

Gambar 1. Perfusi pada Pencitraan CT dalam Pasien dengan Stroke, sebelum dan sesud ah Trombolisis dengan jaringan plasminogen rekombinan Activator (rt-PA). Standar

gambar CT scan tanpa bahan kontras (gambar kedua dari kiri) dan gambar perfusi CT scan diperoleh selama iodinasi bolus intravena bahan kontras, maka gambar yang dihasi lkan ( gambar ke enam dari kanan). Gambar diperoleh menjadi kedepan (Panel A) dan s etelah (Panel B) trombolisis dengan rt-PA. Algoritma matematika yang digunakan unt uk membuat dari data perfusi,dari waktu transit rata-rata (MTT) (perbedaan waktu anta ra inflow dan outflow arteri vena), volume darah otak (CBV) dan aliran darah serebral (CBF). CT scan tanpa bahan kontras yang diperoleh sebelum hypodensity trombolisis m enunjukkan di daerah nukleus berekor kiri (panah), dengan hilangnya definisi antara ma teri abu-abu dan materi putih. CT Scan diperoleh setelah trombolisis menunjukkan daer

ah pusat hyperdensity di daerah nukleus berekor kiri, yang konsisten dengan perdarahan dalam zona infark, bulat oleh daerah hypodensity (panah), yang konsisten dengan infar k. Gambar gambar perfusi CT di Panel A, diperoleh sebelum trombolisis, menunjukk an MTT berkepanjangan (panah), penurunan CBV (panah), dan penurunan CBF (panah ) di belahan otak kiri. Ada beberapa tingkat ketidak sesuaian antara gambarCBV (yang menekankan cedera ireversibel, terutama di daerah nukleus berekor kiri) dan gambar C BF (yang menunjukkan daerah yang luas dari kelainan di seluruh belahan otak kiri, yan g menunjukkan jaringan beresiko). Gambar-gambar perfusi CT di Panel B, diperoleh set elah thrombolysis, menunjukkan beberapa perbaikan di MTT, CBV, dan CBF di sebagi an besar wilayah, meskipun fokus hipoperfusi di daerah nukleus berekor kiri tetap

(panah), yang konsisten dengan daerah infark ditampilkan pada CT scan diperoleh tanp a bahan kontras. Dalam gambar, spektrum warna menunjukkan spektrum nilai untuk set iap kuantitas. Pada peta MTT, bidang waktu transit tercepat tampak merah dan orang-or ang dari waktu transit lambat appear biru. Pada CBV dan CBF peta, daerah volume da

rah terbesar atau aliran darah tampak merah dan orang-orang dari volume darah sedikit atau aliran darah terlihat biru. Meskipun nilai-nilai kuantitatif dapat ditugaskan untuk da ta, gambar perfusi ngkan bidang normal berwarna hita CT scan biasanya ditafsirkan secara kualitatif dengan membandi dengan bidang perfusi abnormal. Daerah tanpa perfusi terdeteksi

Ranking skala (yang berkisar dari 0 sampai 6, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala dan 6 indikasi kematian). Dalam ECASS III, pasien dikeluarkan jika mereka lebih tua dari 80 tahun, telah mengalami stroke berat (didefinisikan sebagai skor NIHSS > 25 atau hypodensity lebih dari sepertiga dari pertengahan otak arteri wilayah di CT scan), telah menerima pengobatan sebelumnya dengan antikoagulan, seberapapun rasio normalisasi internasional (INR), atau memiliki riwayat stroke dan diabetes. Pada 90 hari , pasien secara signifikan lebih diobati dengan rt-PA memiliki hasil yang menguntungka

n, sebagai perbandingan dengan plasebo (52,4% vs 45,2%, rasio odds, 1,34, 95% CI, 1, 02-1,76, P = 0,04).

Klinis Penggunaan

Intravena t-PA dalam waktu 3 jam setelah timbulnya stroke meningkatkan prob ability dari hasil yang menguntungkan. Direkomendasikan protocols untuk memilih pasien untuk pengobatan dengan intravena rt-PA yang diadaptasi dari inklusi dan kriteria eksklusi dari NINDS rt-PA trial (Tabel 1). Atas dasar hasil ECASS III, 17 beberapa pusat pusat stroke saat mengobati pasien yang pra dikirim 3-4,5 jam setelah on set stroke, bagaimana pernah, saat ini, FDA telah menyetujui hanya rt-PA pengobatan

disampaikan dalam waktu 3 jam setelah Stroke onset. Waktu terjadinya stroke harus ditentukan dengan kepastian sebanyak mungkin dengan mendapatkan informasi. Jika onset tidak diamati, waktu ketika pasien terakhir terlihat keadaan neurolisnya normal harus pada waktu onset stroke. Meskipun rekomendasi ini dapat mengecualikan beberapa memenuhi syarat pasien, memastikan bahwa mereka yang stroke terjadi di luar batas waktu untuk rasio risiko manfaat yang menguntungkan tidak akan diperlakukan. Pemeriksaan cepat dengan penggunaan NIHSS akan membantu untuk mengukur defisit neurologis. Banyak protokol mengecualikan pasien yang memiliki defisit ringan, karena prognosis mereka untuk pemulihan baik dengan trombolitik therapy Namun, pengobatan harus dimulai atas dasar penilaian defisit melumpuhkan daripada di batas bawah ditetapkan untuk NIHSS skor. Misalnya, isolasi aphasia atau hemianopia adalah defisit menonaktifkan meskipun skor NIHSS dari 2 atau 3.. Jika defisit residual terus me nonaktifkan, pengobatan harus dilakukan meskipun perbaikan. Kadang-kadang,Pasien karenanya harus diperhatikan dengan seksama dan dievaluasi ulang berkali-kali selama 24 jam pertama setelah onset stroke.

n Pada pasien dengan Stroke Iskemik Akut. Kriteria inklusi

Diagnosis stroke iskemik menyebabkan defisit neurologis terukur Timbulnya gejala <3 j am sebelum dimulainya pengobatan (dalam kasus-kasus tertentu, <4,5 jam ) Usia 18 tahun. Kriteria eklusi

Trauma kepala atau stroke sebelum dalam 3 Gejala sebelumnya dari perdarahan subarah noid .7 hari sebelumnya perdarahan intrakranial Tekanan darah tinggi (sistolik, 185 m m Hg atau diastolik, 110 mm Hg) yang tidak menanggapi pengobatan antihipertensi Bukti perdarahan aktif pada pemeriksaan Diatesis perdarahan akut, tetapi tidak terbatas pada hal berikut: Jumlah trombosit 100.000 / mm3 .Heparin diterima dalam waktu 48 jam, sehingga aPTT batas atas penggunaan normal antikoagulan, dengan INR 1,7 at au PT 15 sec Darah konsentrasi glukosa 50 mg / dl (2,7 mmol / liter) CT bukti multi lobar infark (hypodensity> sepertiga dari belahan otak).

dan tekanan darah diastolik 110 mm Hg atau lebih rendah sebelum intra vena rt-PA adalah administered.18, 28 Satu atau dua dosis labetalol dapat digunakan unt uk membawa tekanan darah di bawah batas-batas ini, tetapi jika respon tidak cepat, pen

gobatan dengan intra - vena nicardipine atau kadang-kadang natrium nitro-prusside dapa t dimulai, dengan dosis yang disesuaikan dengan cepat untuk mencapai tekanan darah k ontrol. CT scan otak harus diperoleh sebelum memulai pengobatan dan diperi ksa untuk perdarahan atau perubahan iskemik awal. Jika daerah fokus kepadatan rendah terlihat yang melibatkan lebih dari sepertiga dari tengah-otak-arteri ter-ritory, protokol pengobatan yang paling merekomendasikan dengan memegang-terapi trombolitik, karena dalam beberapa studi ini temuan (yang menunjukkan cedera ireversibel) telah prediksi selanjutnya hemorrhagic transformasi infarct.studi yang harus diperoleh sebelum memulai terapi trombolitik mencakup, minimal, jumlah trombosit, pengukuran kadar glukosa, dan penilaian dari waktu protrombin. Jumlah trombosit harus lebih besar dari 100.000 per kubik milimeter, waktu protrombin kurang dari 15 detik (atau INR <1, 7), dan kadar glukosa lebih besar dari 50 mg per desiliter (2.7 mmol per liter) sebelum rt-PA diberikan

Para pasien dan anggota keluarga harus mengetahui manfaat dan risiko dari rt-PA intravena sebelum terapi dimulai. Secara khusus, mereka harus diberitahu bahwa manfaat termasuk peningkatan absolut pada kemungkinan hasil yang baik dari 11 sampai 13 persen dan risiko 6% dari intraotak mungkin menyebabkan perdarahan neuro logis memburuk atau kematian. Beberapa rumah sakit memilih untuk menggunakan formulir persetujuan formal, tetapi minimal, proses persetujuan harus didokumentasi kan dalam rekam medis Dosis yang disetujui FDA intravena rt-PA adalah 0,9 mg per kilogram berat b adan, dengan dosis maxi-mum dari 90 mg. Sebuah bolus dari 10% dari dosis yang diber ikan selama 1 menit, dengan tetap-der infus selama 60 menit. Berat harus ditentukan de ngan andal seperti yang mungkin. Laporan dari pengobatan dengan dosis yang lebih ren dah dari rt-PA (0,6 mg per kilogram) di Jepang menunjukkan bahwa ia memiliki khasiat

serupa tetapi dosis yang lebih rendah belum dinilai dalam jumlah besar . Aktivator plasminogen generasi ketiga, seperti tenecteplase dan desmotep lase, lebih fibrin-spesifik dari rt-PA dan menyebabkan aktivasi kurang dari activity.32 li tik sistemik Agen-agen ini telah diuji pada awal-fase uji coba, dengan campuran results. 33-37 Namun , kemanjuran klinis mereka belum es-tablished, dan agen tidak harus digu nakan dalam pa-pasien dengan stroke iskemik akut Untuk 24 jam pertama setelah pengobatan, pasien yang menerima rt-PA ha rus dimonitor di unit stroke khusus. Jika unit stroke tidak sia-sia-bisa, masuk ke unit per awatan intensif adalah perang- gembar-gembor sehingga pasien dapat dievaluasi fre-pali ng sering oleh staf perawat. Tekanan darah harus diperiksa setiap 15 menit selama 2 jam pertama, setiap 30 menit selama 6 jam berikutnya, dan kemudian setiap jam selama 16 j am. Terapi antihipertensi dengan labetalol atau, jika perlu, intravena nicar-dipine harus diberikan untuk menjaga tekanan darah pada tingkat bawah 180 mm Hg sistolik dan 105 mm Hg diastolic.18, 28 neurologis examina-tion dengan penggunaan NIHSS harus per - membentuk setiap 15 menit selama 2 jam pertama, setiap 30 menit selama 6 jam berik utnya, dan kemudian setiap jam selama 16 jam. Jika perubahan status neurologis dicatat, infus rt-PA harus dis-lanjutan dan CT scan diperoleh. Tidak ada anticoagu-Lant atau ter api antiplatelet harus diberikan selama 24 jam pertama setelah pengobatan dengan intra vena rt-PA. Jika CT scan pada 24 jam tidak menunjukkan bukti perdarahan, terapi antitr ombotik diarahkan pada pencegahan stroke sekunder dan disesuaikan dengan penyebab dugaan stroke harus dimulai. Di beberapa pusat-pusat stroke, angiogram CT adalah ob-dipertahan kan setelah intravena rt-PA telah administrasi yang terdaftar untuk memeriksa intrakrani al vascula-mendatang untuk oklusi arteri persisten. Pada pasien dengan oklusi arteri per sisten, salah satu pilihan adalah intervensi intraarteri: terapi litik, gangguan bekuan mek anik dengan penggunaan berbagai endovascu-lar perangkat, atau keduanya. Meskipun p endekatan ini tidak disetujui oleh FDA dalam pengobatan stroke akut, uji coba terkontro

l secara acak memiliki sug-gested potensi manfaat dari intraarteri litik therapy.38 Namu n, intervensi intraarteri harus dilakukan hanya pada pusat-pusat stroke yang berpengala man

Dalam satu studi AS, biaya rt-PA adalah es-timated menjadi $ 2.750. Dalam studi yang sama, biaya adalah $ 480 di Amerika Kingdom40 dan $ 1.647 AS di Australia. Efektivitas biaya analisis secara umum menunjukkan bahwa rt-PA terapi lebih mahal, membutuhkan daripada perawatan standar untuk stroke iskemik dalam jangka pendek, karena biaya obat dan kebutuhan sumber daya tambahan, namun hal ini terkait dengan biaya yang lebih rendah dalam jangka panjang, karena mengurangi risiko kecacatan selanjutnya Komplikasi utama dari terapi trombolitik untuk stroke akut adalah perdarah an.Perdarahan intrakranial gejala terjadi dari 1.7 8.0 %.Stroke memiliki kemungkinan lebih besar perdarahan,tetapi tidak ada bukti bahwa sub kelompok ini tidak memperoleh intravena PA-45.Gejala perdarahan tidak meningkat pada orang tua.Selain umur dan score NIHSS faktor resiko lain yang independen untuk perdarahan intrakranial gejalanya termasuk hipodent pada CT scan,peningkatan kadar glukosa serum dan pertahanan oklusi arteri proximal lebih dari 2 jam setelah pemberian rt PA bolus. Perubahan hemoragic infark iskemik tanpa perubahan klinik(perdarahan asimtomatik) lebih sering terjadi dari pada perdarahan dan mungkin berhubungan dengan perfusi dan dalam beberapa kasus klinik.Perdarahan sistemik yang hebat (ekstrakranial telah dilapor kan dari 0,4 % menjadi 1,5 % dari jumlah penderita.Rekomendasi pengobatan untuk per darahan intrakranial atau sistemik setelah diterapi dengan trombolitik dan diberikan kriopresipitat dan trombosit. Angioedema lidah, bibir wajah atau leher terjadi dalam 1 sampai 5% pasien yang menerima infus rt-PA dalam kebanyakan kasus gejala yang ri ngan dan bisa diselesaikan dengan cepat. Seiring penggunaan angiotensin-converting en zym inhibitor sangat terkait dsalam mengobati komplikasi termasuk glokokortikoid dan

antihistamin. Dalam kasus yan g jarang terjadi, edema faring merupakan masalah berat dalam pernafasan dan intubasi mungkin diperlukan. Area ketidakpastian lebih dari separuh pasien dengan stroke iskemik yang dirawat dengan infus rt-PA tidak memiliki pemulihan lengkap.Kurangnya pemuli han dapat mencerminkan tidak adanya reperfusi dari arteri tersumbat.