ABSTRAK Patent ductus arteriosus (PDA) yang terjadi pada bayi prematur sebelum berusia 28 minggu menimbulkan banyak

tantangan mengenai jenis penatalaksanaan dan waktu yang tepat untuk memulainya. PDA menyebabkan peningkatan aliran darah pulmonal dan redistribusi darah ke organ lain. Beberapa keadaan komorbid, seperti (necrotizing enterocolitis, perdarahan intracranial, edema/perdarahan pulmonal, dysplasia bronkopulmonal, dan retinopati) dikaitkan dengan PDA, meskipun keterkaitannya masih belum jelas. Inhibitor prostaglandin, indometasin, efektif digunakan pada terapi PDA. Wacana mengenai kapan waktu intervensi yang optimal pilhan mengenai pemberian profilaksis dini atau memulai terapi saat tanda dan gejala PDA telah jelas - merupakan tantangan bagi para dokter selama bertahun-tahun. Artikel ini meninjau tentang perbandingan fisiologi antara bayi cukup bulan dan prematur serta barriers yang mencegah terjadinya kaskade penting yang menyebabkan kostriksi permanen pada PDA. Kata Kunci : bayi; neonates; prematur; indometasin

Pendahuluan Duktus arteriosus merupakan komponen penting pada sirkulasi fetus, yang menghubungkan arteri pulmonal dan aorta. Saluran ini biasanya menutup dalam 48 jam setelah bayi lahir. Patent ductus arteriosus (PDA) didiagnosis ketika duktus arteriosus gagal menutup dalam 72 jam setelah kelahiran. PDA meningkatkan aliran darah pulmonal, volume atrium dan ventrikel sinistra, serta menyebabkan redistribusi aliran darah sistemik. Komplikasi klinis yang terjadi, tergantung pada derajat left to right shunting melalui duktus. Gejala hemodinamik PDA tampak pada 55-70% bayi dengan berat badan lahir < 1000gr atau dengan usia kehamilan < 28 minggu sehingga membutuhkan intervensi medis maupun tindakan operasi.2 Berbagai macam faktor dapat menyebabkan kegagalan penutupan duktus arteriosus. Oleh karena itu, terdapat beberapa strategi penatalaksanaan PDA. Penelitian pada hewan, telah membantu menguraikan patofisiologi dari PDA serta faktor-faktor yang mempengaruhi menutup atau tidaknya duktus arteriosus setelah

lahir. Waktu yang tepat untuk pemberian inhibitor prostaglandin, seperti indometasin, masih diperdebatkan, termasuk perdebatan mengenai pemberian indometasin sebagai profilaksis. Pada pemberian untuk profilaksis, bayi dapat terpapar zat/obat-obatan yang tidak bermanfaat jika pada akhirnya duktus dapat menutup dengan sendirinya. Di sisi lain, penanganan yang terlambat akan meningkatkan kejadian morbiditas pada bayi serta menurunkan angka keberhasilan penutupan PDA secara farmakologis. Artikel ini akan mengulas tentang fakta dan berbagai pengalaman penatalaksanaan PDA

PATOFISIOLOGI Di dalam uterus, tekanan oksigen arterial sistemik fetus yang rendah (PaO2) dan tingginya kadar PGs dalam sirkulasi (PGs juga dihasilkan oleh dinding duktus) memainkan peran penting menjaga lumen duktus arteriosus tetap terbuka. Hal tersebut penting bagi sirkulasi fetus dan untuk bertahan hidup. Setelah usia kehamilan cukup, duktus akan menutup dalam 24-48 jam setelah lahir.2 Penutupan duktus arteriosus pada bayi cukup bulan terjadi melalui dua tahap. Awalnya, dalam beberapa jam pertama setelah lahir, terjadi peningkatan PaO2 arterial dan penurunan kadar PGs dalam sirkulasi yang menyebabkan konstriksi tunika media otot polos duktus. Konstriksi menyebabkan dinding otot duktus ateriosus mengalami iskemik hebat yang merangsang pembentukan growth factor endothelial vaskular, transformasi growth factor-, dan mediator inflamasi serta growth factor yang lain sehingga mengubah duktus menjadi ligamen yang non-kontraktil.3 Sebaliknya, pada bayi prematur, duktus gagal berkonstriksi dalam beberapa hari setelah lahir. Walaupun duktus pada bayi-bayi prematur dapat berkonstriksi, namun konstriksi tersebut seringkali gagal menyebabkan iskemik hebat yang dibutuhkan untuk proses remodeling arteri. Sehingga, banyak duktus arteriosus bayi prematur yang telah menutup, dapat terbuka kembali dan pada akhirnya mengalami gejala-gejala klinis PDA.4 Beberapa vasodilator endogen yang dihasilkan oleh dinding duktus (seperti, PGs dan nitrit oksida) diketahui menghambat penutupan duktus.

Dibandingkan prostaglandins, PGE2 tampaknya memegang peranan terpenting dalam menjaga lumen duktus tetap terbuka. Reduksi sintesis PG oleh inhibitor cyclooksigenase (COX) menyebabkan konstriksi duktus.1 Selain PG, nitrit oksida juga diproduksi oleh dinding duktus. Nitrit oksida synthase ditemukan pada lapisan sel-sel endothelial lumen dan di dalam vasa vasorum tunika adventitia duktus. Duktus yang prematur lebih sensitif terhadap PGs dan nitrit oksida. Observasi klinik menunjukkan bahwa inhibitor PG lebih efektif jika diberikan pada hari pertama setelah lahir dan keefektifan berkurang seiring bertambahnya usia kelahiran. Dua penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa kombinasi indometasin dan nitrit oksida synthase inhibitor, yang diberikan dalam beberapa hari setelah kelahiran, menyebabkan konstriksi duktus yang lebih efektif dibandingkan pemberian terapi indometasin tunggal.2 Terdapat beberapa alasan lain mengapa PDA menjadi kurang responsif terhadap indometasin yang diberikan pada bayi prematur setelah kelahiran. Sesaat setelah lahir, terdapat respon inflamasi yang terjadi dalam dinding duktus arteriosus. Respon ini berhubungan dengan masuknya monosit/makrofag ke dalam dinding duktus dan induksi dari beberapa sitokin seperti, interferon- dan TNF-. Sitokin-sitokin tersebut merupakan vasodilator kuat yang bekerja melalui mekanisme yang tidak tergantung PGs ataupun nitrit oksida.5 Alasan lain berkurangnya respon kontraktilitas duktus terhadap

indometasin setelah lahir berhubungan dengan energi yang terkandung di dalam dinding duktus. Pada duktus yang prematur, ketika lumen duktus tetap terbuka, metabolit energi (seperti : glukosa, oksigen, dan ATP) mulai menurun setelah lahir. Walaupun hal ini tidak cukup besar untuk menyebabkan terjadinya kematian sel dan remodeling, namun dapat mempengaruhi kemampuan konstriksi duktus.6 Harus dicatat bahwa, ketika duktus yang prematur dapat berkonstriksi, namun duktus tidak mengalami hipoksia hebat, dimana hal tersebut merupakan sinyal pertama menuju proses kematian sel dan kaskade inflamasi yang menyebabkan remodeling duktus. Sumber nutrisi utama duktus didapat melalui lumen, akan tetapi terdapat sejumlah substansi disediakan oleh vasa vasorum untuk menyuplai dinding luar

duktus. Vasa vasorum memasuki dinding luar duktus dan tumbuh menuju kearah lumen. Vasa-vasa ini berhenti tumbuh pada jarak 400-500 m dari lumen. Jarak antara lumen dan vasa vasorum disebut zona avaskular duktus. Ketebalan zona avaskular (400-500 m) menunjukkan jarak terjauh terpisahnya dua sumber nutrisi duktus, dengan jarak tersebut homeostasis oksigen dan nutrisi dalam jaringan masih dapat dipertahankan. Pada duktus bayi yang cukup bulan, konstriksi duktus akan menyumbat vasa vasorum dan mencegah aliran nutrisi menuju dinding luar duktus. Hal ini menyebabkan zona avaskular bertambah panjang, dari 500 m menjadi keseluruhan tebal dinding duktus ( 1,2 mm). Jika ini terjadi, bagian tengah dinding duktus mengalami hipoksia hebat, sehingga proses remodeling duktus dapat mulai terjadi.3 Pada duktus yang prematur (usia kehamilan 24 minggu), tebal dinding duktus hanya sekitar 200 m. Vasa vasorum tersebar di dalam tunika adventitia duktus dan tidak memasuki tunika media. Duktus imatur yang berdinding tipis tidak membutuhkan aliran nutrisi dari vasa vasorum karena ia dapat menerima seluruh kebutuhan nutrisi nya dari lumen. Sehingga, jika duktus prematur berkonstriksi, tidak ada daerah yang beresiko kehilangan aliran nutrisi dari vasa vasorum. Walaupun zona avaskular pada duktus prematur sedikit menebal setelah lahir, namun tidak setebal zona avaskular pada duktur matur. Oleh karena itu, duktus arteriosus premature jarang mengalami hipoksia hebat yang dibutuhkan bagi proses remodeling duktus.3 Sehingga, agar duktus prematur dapat mengalami derajat hipoksia seperti yang diperlukan untuk memulai kaskade remodeling, maka harus terjadi obliterasi lumen dan eliminasi aliran nutrisi menuju dinding duktus secara komplit.