TUGAS ENDOKRINOLOGI JURNAL

DI SUSUN OLEH : DARMA WIBOWO 123112620120017

FAKULTAS BIOLOGI UNIVERSITAS NASIONAL 2013

HUBUNGAN DARI 11-hydroxysteroid dehydrogenase TIPE 1 dan Hexose-6-pospat dehydrogenase gene polymorphisms dengan sindrom metabolic dan diabetes tipe 2 ABSTRAK
11-Hydroxysteroid dehydrogenase , yang mengubah glucocorticoid tidak aktif menjadi aktif glucocorticoid , memegang peranan penting dalam pathogenesis viseral obesitas , sindrom metabolik l dan diabetes . Hexose-6- Fosfat dehydrogenase (H6PD) menyuplai cofactor penting, untuk mengurangi nicotamide adenine dinucleotide posfat (NADPH) , yang berfungsi HSD11B1 untuk

mempertahankan aktivitas reductase . Asosiasi SNPs di HSD11B1 [IVS3-29G/T (rs12086634) , IVS4-11120A/G (rs1000283)] dan H6PD [R453Q (rs6688832) , P554L (rs17368528)] , baik Secara terpisah atau dikombinasikan, dengan diabetes tipe 2 dan sindrom metabolik diperiksa dalam 427 subjek korea dengan Diabetes tipe 2 dan 358 subjek korea nondiabetes HSD11B1 polymorphisms (rs12086634 dan rs1000283) yang dikaitkan dengan sindrom metabolic antara tipe 2 subjek diabetes dan polimorphis H6PD (rs17368528) merupakan factor resiko untuk sindrom metabolic pada subjek nondiabetes.namun tidak ada yang signifikan dari SNP dengan diabetes tipe 2 dan sindrom metabolic yang ditemukan setelah

mempertimbangkan beberapa perbandingan dalam jumlah populasi belajar dalam penelitian. kesimpulannya HSD11B1 dan (H6PD) polymorphis tidak bisa

dihubungkan dengan diabetes tipe 2 dan metabolism syndrome. Penelitian selanjutnya peran dari gen polymorphisms pada sindrom metabolik . pathogenesis yang diperlukan

Glukokortikoid yang berlebihan seperti yang dilihat pada sindrom cushing, dapat menyebabkan glukosa non toleransi, resistensi insulin, obesitas dan hipertensi. 11-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (HSD11B1) adalah

dinukleotida adenine nikotinamide phospat untuk membentuk enzim mikrosomal yang bertindak sebagai reductase utama untuk mengkonversi kortison menjadi aktif dan kortisol yang bertindak sebagai suatu glucocorticoid intraselular dengan cara mengikat reseptor untuk glukokortikoid, sebuah ligand-activated reseptor nuklir yang mengatur berbagai gen yang terlibat dalam metabolisme energy. Enzim ini berlebihan didalam hati dan jaringan adiposa , dimana meningkatkan glucocorticoid , intraselular aktif berperan dalam pathogenesis obesitas visceral dan resistensi insulin tikus percobaan yang mengekpresikan untuk pengembangan obesitas, resistensi insulin, dyslipidemia, dan diabetes. Sebaliknya

penghambatan/berkurangnya suatu HSD11B1. Seperti dalam HSD11B1 tikus bermanifertasi dalam perbaikan di dalam profil lemak, hepatitis insulindan toleransi glukosa . Hexose-6-Fosfat dehydrogenase (H6PD) merupakan factor yang sangat penting dalam menentukan redox lumen reticulum endoplasma. H6PD berfungsi untuk memproduksi NADPH , yang HSD11B1 memerlukan cofactor untuk mempertahankan aktifitas reduktase. Dengan demikian , H6PD menyuplai NADPH , yang penting bagi kemampuan HSD11B1 untuk memperkuat kortisol intraselular . Pengurangan H6PD dapat memperlihatkan Obesitas dan resistensi insulin pada tikus. Polymorphisms dari HSD11B1 diketahui bahwa berhubungan diabetes tipe 2 dan resistensi insulin dalam pima indians dengan

. Namun , beberapa

penelitian telah gagal untuk menemukan bukti adanya hubungan antara HSD11B1 polymorphisms , dan diabetes tipe 2 obesitas , atau sindrom metabolik . Untuk pengetahuan kita , belum ada studi yang dirancang untuk Khusus mengevaluasi hubungan H6PD polymorphisms dengan sindrom metabolik atau diabetes .Selain itu ,Beberapa studi telah memeriksa kolektif efek dari satu Polymorphisms nukleotida (SNPs) dalam HSD11B1 dan H6PD pada tipe 2 diabetes atau sindrom metabolik . Dalam penelitian ini , kami meneliti peran polymorphisms umum dari HSD11B1 [ivs3-29g/t (rs12086634) dan ivs4-11120a/g (rs1000283)] dan H6PD [R453Q (rs6688832) dan (rs17368528 P554L)] , secara individual dan kombinasi , pada diabetes tipe 2 dan metabolism sindrom pada populasi orang korea. BAHAN BAHAN DAN METODE Total dari 785 subjek yang terdaftar dalam penelitian ini , 427 tidak terkait pasien dengan diabetes tipe 2 yang terdaftar di klinik diabetes dari kyungpook nasional University hospital dari april 2006 agustus-oktober , 2010 , Dan 358 nondiabetes kontrol yang diteliti dalam ulchin dan kabupaten dalsung , korea . Seluruh mata pelajaran yang terdaftar dari etnis korea . Individu korea dihitung kekuatan yang statistik 84.0% (rs12086634) ,80.7% (rs1000283) , 81.6% (rs6688832) , dan 70.8% (rs17368528) dengan tipe 1kesalahan 0,05 , dengan asumsi bahwa frekuensi alel 1 beresiko tinggi adalah 0.227 , 0.171 , 0.378 , Dan 0.088 , masing-masing dan resiko relative dari genotip dominan adalah 1,4 . Kita termasuk ke data Alel risiko frekuensi yang merupakan penduduk di asia yang terkandung dalam proyek hapmap internasional.

Subjek didefinisikan sebagai diabetes tipe 2 jika mereka memiliki riwayat diabetes tipe 2. Konsentrasi glukosa pasma puasa (FPG) > 126 mg/dL, atau glukosa serum 2 jam setelah makan siang > 200 mg/dL. Control Sampel/subyek non diabet > 60 tahun dan tidak memiliki riwayat diabetes, tidak ada kerabat yang memiliki diabetes, konsentrasi FPG nya < 100 mg/dL, dan HbA1C < 5.7%. Sampel diklasifikasikan sebagai pemilik sindrom metabolic jika mereka memiliki tiga dari lima karakteristik berikut : obesitas sentral (lingkar pinggang > 80 cm pada laki2 dan > 50 cm pada perempuan), hypertriglyceridemia (trigliserides > 150 mg/dL atau dengan obat penurun trigliserides), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C; <40 mg/dL pada laki2 or <50mg/dL pada perempuan),tekanan darah tinggi (130 mmHg sistolik atau 85 mmHg tekanan diastolik, atau memakai obat antihipertensi), hiperglikemia (FPG 100 mg/dL ata u mengkonsumsi obat antihiperglikemia atau sebelumnya didiagnosa diabetes tipe 2) Institusi badan peninjau rumah sakit universitas nasional kyungpook menyetujui protokol penelitian. Semua peserta sepakat untuk berpartisipasi dalam Korea Genomic Cohort Study dan memberi persetujuan tertulis untuk penyelidikan, termasuk analisis genetik. Para peserta menjalani evaluasi menggunakan kuisioner, pemeriksaan fisik, dan tes laboratorium. Pada pemeriksaan fisik, lingkar pinggang, tinggi,berat badan, dan tekanan darah diukur dengan metode standar. Lingkar pinggang diukur pada titik tersempit dari pinggang dilihat dari depan. Sebelum mengukur tekanan darah,peserta diminta untuk beristirahat selama 10 menit dan, ketika sudah duduk, tekanan sistolik dan diastolic pada lengan atas diukur dua kali.

ANALISA LABORATORIUM Darah diambil dari semua peserta sampel pada pagi hari setelah puasa dimalam hari. Kadar Gula Darah Puasa diukur dengan metode heksokinase menggunakan alat modular Analytics SWA (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Jerman). Kadar HB1c diukur dengan kromatografi cair berkinerja tinggi Menggunakan alat VARIANT II (Bio-Rad Laboratories,Hercules, CA, USA). Kadar kolesterol serum total diukur menggunakan tes kalorimetrik enzim. Kadar trigliserides diukur dengan menggunakan alat enzymatic assay tanpa gliserol kosong. Kadar HDL dan LDL diukur menggunakan alat assay pelindung selektif enzim. Blood urea nitrogen (BUN) dan kadar kreatinin masing2 diukur dengan ureasewith-GLDH (glutamat dehidrogenase) assay danMetode Jaffe kinetik kolorimetrik. Kadar koleterol total, trigliserides, HDL, LDL, BUN/Ureum, dan kreatinin ditentukan dengan menggunakan alat Hitachi Modular Analytics D2400

(Roche,Tokyo, Jepang).

HASIL Berdasarkan penelitian populasi Karakteristik klinik dan metabolic pada control dan kelompok diabetes tipe 2 ditunjukkan pada Tabel 1. berarti usia kontrol (n=358) dan kelompok diabtes tipe 2 (n=427) adalah 66.8 + 0.3 dan 57.5 + 0.6 tahun, masing2 (P<0.05). kellompok diabetes tipe 2 lebih tinggi dari ukuran lingkar pinggang, trigliserides, FPG, HBa1c, BUN (ureum) daripada kelompok kontrol (P < 0.05). laki2 dan mengkonsumsi obat anti hipertensi dan obat penurun lemak lebih lazim antara dibates tipe 2 dibanding dengan kontrol (P<0.05). tekanan darah systolic, koleterol total, HDL-kolesterol, dan prevalensi penggunaan alkohol yang lebih tinggi pada kelompok kontrol daripada kelompok diabetes tipe 2 (P<0,05).

Asosiasi polimorfis penderita diabtes tipe 2 Semua frekuensi genotip di masing2 kelompok pada kesetimbangan Hardyweinburg (P>0.05) (table 2) tidak ada hal yang pentng yang ditemukan diantara studi SNPs dan diabetes tipe 2. Meskipun ada kecenderungan frekuensi yang lebih rendah dari genotipe AA untuk HSD11B1 rs1000283 antara penderita diabetes tipe 2

(OR = 0,206, 95% CI 0,043-0,976, P = 0,046), signifikansi tidak dipertahankan setelah disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, dan indeks masa tubuh (OR=0.280, 95% CI 0.0551.434, P=0.127). genotif AA untuk H6PD rs6688832 juga menunjukkan frekuensi yang lebih rendah di antara penderita diabetes tipe 2 dalam analisis regresi logistik disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, dan indeks massa tubuh (OR = 0,674, 95% CI 0,461- 0.983, P = 0,041) (Tabel 2). Namun, setelah mempertimbangkan beberapa perbandingan, nilai P secara statistik tidak signifikan (dikoreksi Bonferroni P = 0,164). Tidak ada bukti yang ditemukan untuk efek gabungan HSD11B1 dan H6PD pada diabetes tipe 2 atau sindrom metabolic (data tidak ditampilkan). Haplotipe dari polimorfisme HSD11B1 dan H6PD tidak terkait dengan diabetes tipe 2 (Tambahan Tabel 2). Asosiasi polimorfisme dengan sindrom metabolic pada pasien diabetes Karakteristik basal pasien dengan dan tanpa sindrom metabolik dirangkum dalam Tambahan Tabel 3. HSD11B1 SNP rs12086634 dan rs1000283 menunjukkan hubungan yang signifikan dengan metabolism Sindrom (masing2 P = 0,016 dan P=0,006). Kelaziman dari SD11B1 rs12086634 GT + Genotipe GG secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan TT. Homozigot diantara sampel dengan sindrom metabolic (GT/GG vs. TT; OR 0.556, 95% CI 0.367 0.843, P=0.005, Bonferroni mengkoreksi P= 0.020). dan kelaziman dari HSD11B1 rs1000283 GA + genotip AA lebih rendah secara signifikan dari pada homozigot GG diantara sampel peneliti dengan sindrom metabolic (GA/AA vs GG; OR 0.541,95 % CI 0.343-0.854, P = 0.008, Bonferroni mnegkoreksi P=0.032). Signifikansi ini dipertahankan setelah disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, status merokok, konsumsi alkohol, dan kadar kreatinin serum (Bonferroni dikoreksi P = 0,028 dan P = 0.016, masing-masing). Sebaliknya, SNP di H6PD, rs6688832 dan rs17368528 tidak menunjukkan hubungan yang signifikan dengan sindrom metabolik (Tabel 3).

Asosiasi dari polimorfisme dengan sindrom metabolic pada pasien non diabetes Berarti umur dari sampel non diabetes dengan (n=82) dan tanpa sindrom metabolic (n=276) adalah masing-masing 65.1 0.5 dan 67.3 0.3 tahun, (P<0.05).

karakteristik basal pada pasien dengan dan tanpa sindrom metabolic disajikan

dalam sajian table tamahan 3. SNP pada H6PD rs 17368528 menunjukkan asosiasi signifikan dengan sindrom metabolik (P=0.022). H6PD rs17368528 CT + genotipTT lebih lazim daripada genotip homozigot CC diantara sampel sindrom metabolik setelah disesuaikan pada usia, jenis kelamin, status merokok, consumer alcohol, dan creatinine (CT/TT vs. CC; OR 4.717, 95% CI 1.48914.942, P=0.008, Bonferroni mengkoreksi P=0.032) (Table 3). Polimorfis lainnya (H6PD rs6688832, HSD11B1 rs12086634, and rs1000283) menunjukkan tidak ada hubungan dengan sindrom metabolik.

Asosiasi polimorfis dengan sindrom metabolic dalam jumlah subyek/sampel Pada total populasi penelitian termasuk subyek dengan diabetes tipe 2 dan tanpa diabetes tipe 2, kelaziman dari HSD11B1 rs1000283 GA + AA genotype secara signifikan lebih rendah daripada homozigot GG itu diantara subyek dengan sindrom metabolic (GA/AA vs. GG; OR 0.708, 95% CI 0.5080.988, P=0.043) dan H6PD rs17368528 CT + TT genotype lebih lazim dari pada genotip homozigot CC diantara subyek sindrom metabolic setelah disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, status merokok, consumer alcohol, dan kreatinin (CT/TT vs. CC; OR 1.828, 95% CI 1.031 3.241, P=0.039). Namun, signifikansi itu tidak dipertahankan setelah

mempertimbangkan beberapa perbandingan (Tabel 3).

Asosiasi parameter klinis Dengan HSD11B1 polimorfisme dan genotipe polimorfisme H6PD Analisis regresi linier berganda disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin menunjukkan bahwa polimorfisme HSD11B1 rs12086634 secara bermakna dikaitkan dengan tekanan darah diastolic pada subyek dengan diabetes tipe 2 dan total populasi penelitian (masing-masing P = 0.040 dan P = 0,014). HDL-C lebih tinggi di antara polimorfisme H6PD rs17368528 homozigot CC dibandingkan mereka dengan CT + TT genotipe dalam kontrol dan total Populasi penelitian (masingmasing P = 0,010 dan P=0,014). Perbedaan sindrom metabolic lainnya tidak begitu signifikan diantara genotip (Tabel 4)