1

Imunofarmakologi
azalia arif fkui

Zat kimia (obat) yang dapat mengontrol respons imun untuk pengobatan dan pencegahan penyakit

Imunomodulator

imunosupresan imunostimulan
2

Imunitas dan reaksi imun terutama diperantarai kerja dan sekresi leukosit, granular dan tidak bergranular limfosit yang berperan tdd: . jenis sel-T imunitas humoral . jenis sel-B imunitas selular bila terpapar suatu antigen sel plasma mensekresi antibodi
3

Basofil dan eosinofil inflamasi dan alergi basofil mengandung histamin-serotonin sel mast kulit, paru-paru dan saluran cerna alergi leukosit / sel lain sitokin interferon pertahanan thd infeksi virus dan kanker interleukin stimulasi/diferensiasi sel sumsum tulang, sel-B, selT, sel plasma, eosinofil leucocytes colony stimulating factors (CFS) 4

Imunomodulator yang merangsang imunitas antisera vaksin sitokin colony-stimulating factors (CSF) interleukin 2 antisera suntikan imunitas pasif, segera, proteksi jangka pendek risiko tinggi terinfeksi virus/kuman imunitas humoral , immunoglobulin
5

 imunoglogulin specific human antibody antivenom, antitoksin antibody from nonhuman antitoksin difteri imunoglobulin
antibody deficiency - human normal immunoglobulin cytomegalovirus - cytomegalovirus immunoglobulin hepatitis B - HBIG rabies - rabies vaccine rhesus incompatibility - anti D (Rho) immunoglobulin tetanus - tetanus immunoglobulin varicella zoster - varicell-zoster immunoglobulin 6

Efek samping alergi thd serum / kontaminan : demam, menggigil, kemerahan kulit dan reaksi anafilaksis reaksi thd imunoglobulin jarang, alergi alergi thd produksi darah merupakan kontraindikasi pemberian imunoglobulin dapat menjadi transmisi virus hepatitis dan HIV
Perhatian : siapkan adrenalin untuk mengatasi bila terjadi reaksi anafilaksis 7

Imunosupresan : obat-obat untuk me (-) respons imun pada transplantasi organ dan penyakit otoimun terbagi atas : 1. Glukokortikoid 2. Calcineurin inhibitor siklosporin, tacrolimus 3. Antiproliferative / antimetabolic agent
8

Principal approach terhadap terapi dengan imunosupresan mengubah fungsi limfosit atau antibodi terhadap sistem imun sangat toksik sebagai monoterapi kombinasi dosis rendah Mekanisme kerja : 1. Obat yang mengganggu kerja/produksi sitokin 2. Mengganggu metabolisme sel mencegah proliferasi limfosit 3. Mono poliklonal antibodi yang menghambat pada permukaan molekul T-cells 9

Sitokin antigen non-spesifik yang larut signaling proteinyang terikat reseptor di permukaan sel yang termasuk sitokin : interleukin IL interferon IFN tumor necrosis factors TNF transforming growth factors colony stimulating factors
10

Sitokin obat baru yang digunakan untuk imunitas yang berasal dari ekstrak sitokin alamiah
cytokines CSF granulocyte CSF macrophage CSF stem cell factor (SCF) fungsi merangsang proliferasi/diferensiasi granulosit idem, macrofag dan monosit sinergi dengan sitokin dan eritropoetin untuk mengansang sel darah menghambat replikasi virus, merangsang proliferasi sel-T imunitas selular - humoral 11

interferon dan interferon

cytokines interleukin 1 interleukin 2 interleukin 3 interleukin 4 tumor necrosis factors (TNF)

fungsi menginduksi demam, merangsang proliferasi sel-B dan sel-T merangsang proliferasi limfosit, mengaktifkan imunitas selular, merangsang prod. sitokin CSF yang merangsang produksi populasi limfosit merangsang sel-B, produksi antibodi faktor kemotaktik, merangsang sekresi sitokin merangsang sel-B, menginduksi demam, mengaktifkan neutrofil dan mengaktifkan antitumor
12

Sitokin interferon : interferon -2a, interferon -2b, interferon -1a, interferon -1b, interferon -1b untuk pengobatan infeksi virus di genital, bbrp leukemia, Kaposis sarkomaAIDS, hepatitis B,C kronik peg-interferon kombinasi interferon -2b dan polietilen glikol yang memperpanjang efek interferon pengobatan hepatitis
13

interferon -1a, interferon -1b digunakan secara selektif untuk kasus multipel sklerosis yang kambuhan interferon -1a kerjanya panjang 1 x/mgg interferon -1b penyakit granulo kronik Efek samping

gejala influenza : demam, lelah, sakit sendi, anoreksia dapat dikurangi oleh parasetamol hipotensi sakit kepala, bingung dan pusing jarang kombinasi interferon -2b dan ribavirin hemolisis dan anemia Monitor darah rutin dan tes fungsi hati
14

Colony-stimulating factors Filgastrim dan lenogastrim merupakan human granulating-CSF, yang dibuat melalui recombinant DNA untuk mengobati neutropenia yang terjadi pada penggunaan antikanker dan setelah transplantasi sumsum tulang Ancestim stem-cell factor (SCF) yg diproduksi ss tlg, yang dibuat dgn tehnik recombinant DNA ancestim + filgastrim subkutan sinergistik merangsang produksi neutrofil
15

Efek samping sakit tulang, mengganggu sel darah, ggn saluran cerna, demam dan kenerahan kulit ancestim merah-gatal di tempat suntik ancestim+filgastrim faringitis, batuk Kontraindikasi kanker mieloid selama pengobatan monitor darah rutin, fungsi ginjal dan hati 2x/mgg dan juga fungsi KV
16

Interleukin 2 aldesleukin dibuat melalui tehnik recombinant DNA, meniru efek interleukin-2 alamiah Efek samping demam, menggigil, anemia, diare, mutah dan reaksi lokal pada tempat suntik IV hipotensi, udem pulmonar, oliguria, BB keadaan ini dapat memburuk nilai basal fungsi napas dan jantung harus diketahui sebelum terapi fungsi tiroid, ginjal dan glukosa darah harus dimonitor sebelum dan selama 17 terapi

IL2 merangsang proliferasi helper T-cells produksi IL2, IFN-gamma dan TNF secara bersamaan mengaktifkan N-K cells, makrofag & cytotoxic T-lymphocytes penolakan graft

18

 Terapi ini seumur hidup supresi non-spesifik risiko tinggi utk kanker dan infeksi 1 & 2 nefrotoksik, diabetogenik membatasi penggunaan Terapi tambahan :

Sediaan monoklonal dan poliklonal antibody yang lebih spesifik Sirolimus dan anti-CD25 (IL-2 reseptor) antibody basiliximab, daclizumab
19

Indikasi imunosupresan : 1. peny. autoimun Rx imun sekunder 2. peny. isoimun 3. transplantasi organ menekan respons imun primer/sekunder 1 & 2 ditujukan untuk : menghambat pembentukan Ag menghambat pembebasan mediator kimia Menhambat proses inflamasi
20

Kesulitan : 1. 2. 3. kriteria objective belum ada peran / patogenesis ?? risiko yang memberatkan

21

Obat imunomodulator yang menekan repons imun kortikosteroid anti limfosit-T imunoglobulin calcineurin inhibitors obat antiproliferasi monoclonal antibodies

22

Kortikosteroid kortikosteroid sangat mempengaruhi sistem imun toksik thd helper dan suppressor T-cells mempengaruhi respons imun imunitas selular menghambat sintesis protein kadar antibodi dan produksi sitokin Efek samping peka thd infeksi retensi air, hipokalemia, TD, glukosa darah dan eforia23

Kortikosteroid : prednison, prednisolon

obat pertama yang diketahui bersifat limfositik jumlah limfoid pada kel. limf dan limpa respons radang o.k. reaksi imunitas menekan sistesis antibodi sitotoksik terhadap T-cell tertentu pemberian prednison terus-menerus katabolik IgG kadar antibodi spesifik 24

Cyclosporin
m.k : menghambat T-cell mediated immunity, melalui :
1. produksi IL-2 dengan mengaktifkan T-helper cell 2. jumlah reseptor IL-2 pada sitotoksik T-cell 3. menyebabkan proliferasi T-supressor cell

Indikasi : obat pilihan untuk mencegah dan mengobati reaksi penolakan pada transplantasi organ
25

E.S : nefrotoksik, neurotoksik, tromboem boli, hepatotoksik (reversibel) dan hipertensi Fkinetik : PO absorpsi tidak teratur IV utk reaksi penolakan akut metabolisme hati Interaksi : nefrotoksik bila diberi bersama amfo-terisinB, aminoglikosida, trimetoprim obat yang menginduksi enzim hati akan memperpendek t siklosporin 26

Siklosporin tidak menghambat antibodymediated B-cell tidak ada risiko infeksi kuman selama penggunaan siklosporin

27

Azatioprin
m.k : diubah jadi 6-MP yg menghambat sintesis purin karena sintesis RNA-DNA memerlukan protein, maka semua sel yang berproliferasi dihambat Indikasi : mencegah reaksi penolakan pada transplantasi organ E.S : gangguan g.i.t
depresi sumsum tulang leukopenia ringan & trombositopenia infeksi
28

Fkinetik : pemb. oral / IV obat 6 MP asam tiourat oleh xantin-oksidase ekskresi urin Interaksi : alopurinol xantin oksidase kadar azatioprin dalam serum Azatioprin juga suatu antikanker

29

Siklofosfamid
m.k : dalam hati diubah jadi alkilator yang menyebabkan cross-linked DNA prolifersi B-cell dihambat >> daripada T-cell juga menyerang limfosit imunokompeten yang menghambat respons imun yang established
30

Indikasi : obat pilihan untuk granuloma Wegener artritis reumatoid yang berat gangguan darah yang bersifat otoimun E.S : alopesia, gangguan g.i.t, sistitis kandung kemih, depr. sumsum tlg. Fkinetik : - po
- harus dihidroksilasi P450 aktif Harus minum banyak utk mencegah sistitis 31

Metotreksat
m.k : menghambat hidrofolat reduktase DNA terganggu sintesis

Indikasi : menghambat penolakan transplantasi organ psoriasis berat E.S : depresi sumsum tulang nefrotoksik, hepatotoksik ulkus peptik, alergi kulit infiltrasi pulmonar
32

Fkinetik : - PO IM IV - retensi di jaringan lama - ekskresi dalam bentuk utuh di urin

33

Antithymocyte globulin
antibody IgG kuda yang secara selektif mensupresi limfosit-T & imunitas humoral Indikasi : mencegah penolakan transplantasi organ E.S : - demam, menggigil, leukopenia, tyrombositopenia, reaksi kulit - (jarang) sakit sendi dada, dispnoe mual-muntah, sakit kepala, berkeringat pada malam hari
34

Pemberian IV harus pakai filter Interaksi ? Reaksi anafilaksis < 1% - bersama steroid

35

Rho imunne globulin

imunoglobulin manusia yang mencegah sensitisasi Rho-negative recipient Rho (D) positive mengikat Rho (D) antigen Indikasi : Ibu Rho (D) neg. yang mengandung janin Rho (D) pos. tujuan : mencegah aborsi berikut E.S : hampir tidak ada Pemberian IM interaksi ?? K.I : Ibu Rho (D) pos Rho (D) neg. yang telah punya antibodi anti Rho 36 (D)

Muromonab suatu murine monoklonal antibodi sintesis oleh hibridoma tehnologi terhadap glikoprotein CD3 antigenT-cells manusia untuk terapi penolakan akut allograft ginjal dan allograft jantung hati pada pasien yang resisten thd kortikosteroid m.o.a : terikat pada protein CD3 fungsi t-cells limfosit rusak
37

Fkinetik : - IV dapat terjadi pengeluaran sitokin >>, shg perlu premedikasi : metilprednisolon difenhidramin asetaminofen E.S : reaksi anafilaksis cytokine release syndr first dose demam tinggi ggn CNS, kejang, ensefalopati, udema otak K.I : pasien kejang, gagal jantung, hamil, 38 menyusui

Antagonis reseptor - IL2 basiliximab anti CD25 antibodi, yg terikat daclizumab rantai reseptor IL2 mengaktifkan T-cells menggagu proliferasi cells fkinetik : IV t daclizumab 20 hari, t basiliximab 7 hari obat diberikan 1-2 jam sebelum transplantasi E.S : gangguan git

39

Indikasi : sebagai imunosupresan anemia hemolitik lupus eritematosus sistemik transplantasi organ

40

Update

Tacrolimus
antibiotik makrolid yang berasal dari Streptomyces tsukubaensis

m.k :
- menghambat aktivasi sel Tdengan menghambat calcineurin - Terikat pada protein intraseluler yaitu FK 506 binding protein 12 (FKBP-12) - Kompleks tacrolimus FKBP-12, Ca Calmodulin, calcineurin menghambat aktivitas calcineurin fosfatase
41

Indikasi : profilaksis/penolakan thd transplantasi organ solid = siklosporin pasien yang memperlihatkan penolakan terhadap siklosporin, diberi IV-infus 0,03-0,05 mg/kgBB, atau tergantung organ yang di transplantasi Toksisitas : nefrotoksik nefrotoksik (tremor, sakit kepala, ggn motorik. Kejang) dan ggn g.i.t. hipertensi, hiperkalemia, hiperglikemis, DM keganasan sekunder dan infeksi
42

Interaksi : - monitor kadar darah dan fungsi ginjal terutama bila diberi bersama nefrotoxic lain - bersama siklosporin nefrotoxic interval >24 jam

43

Sirolimus rapamycin, suatu macrocyclic

lactone yang berasal Streptomyces hygroscopis

m.k : menghambat aktivasi T-lymphocyte & proliferasi lanjutan IL-2 dan reseptor T- cell graft factor spt siklosporin dan tacrolimus membentuk kompleks denganFKBP-12 kompleks sirolimus-FKBP-12 tidak dipengaruhi aktivitas calcineurin, tetapi menghambat kinase penghambatan kinase memblok fase G1 S
44

Indikasi : profilaksis penolakan transplantasi organ bersama penghambat calcineurin dan kortikosteroid bersama kortikosteroid, mycophenolate mofetil untuk pasien risiko tinggi thd tacrolimus pada pasien dengan gangguan hati dosis sp 1/3 Toksisitas : lymphocoele- komplikasi trans. ginjal yang timbul pada penggunaan sirolimus dose dependent
45

Interaksi : bila digunakan bersama siklosporin hrs ada interval waktu sesuaikan dosis bila diberi bersama siklosporin, diltiazem dan rifanpin tidak perlu penyesuaian dosis bila diberi bersama asiklovir, digoksin, gliburid, nifedipin, norgestrel/EE, prednison dan kotrimoksazol
46

Mycophenolate mofetil - prodrug yang akan diubah dengan cepat mycophelaic acid - indikasi : - profilaksis penolakan transplantasi - kombinasi dengan kortikosteroid dan calcineurin inhibitor

47

Imunostimulan
1. Levamisol : menstimulasi imunitas yang cellmediated indikasi pasien imunosupres yang disertai infeksi kambuhan E.S : dermatitis, agranulositosis, lelah, gangguan git masih dalam penelitian
48

2. Interferon
m.k : - aktivitas T-sitotoksik - natural killer cell - menghambat proliferasi sel tumor E.S: leukemia, sarkoma pd pend. AIDs, leukemia mielositik kronik

49

Interleukin-2 produksi T-cell & interferon gamma mengaktifkan natural killer& limfokin masih dalam penelitian untuk AIDs, neoplasma dan virus

E.S : hipotensi, demam, menggigil

50

51