Anda di halaman 1dari 24

Central Diabetes insipidus dan Autoimunitas: Hubungan antara Terjadinya Antibodi terhadap arginine vasopressin-sel mensekresi dan Fitur

Klinis, imunologi, dan Radiologi dalam kelompok besar Pasien dengan diabetes insipidus Pusat penyebab diketahui dan tidak diketahui
Rosario Pivonello, Annamaria De Bellis, Antongiulio Faggiano, Francesco Di Salle, Mario Petretta, Carolina Di Somma, Silvia Perrino, Paolo Altucci, Antonio Bizzarro, Antonio Bellastella, Gaetano Lombardi dan Annamaria Colao Penulis Afiliasi Departemen Endokrinologi Molekuler dan Klinis dan Onkologi (RP, AF, CDS, GL, AC), Radiologi Ilmu (FDS), dan Internal Medicine (MP), Federico II University of Naples, dan Departemen Kedokteran Klinis dan Eksperimental dan Bedah, II University of Naples (ADB, SP, PA, A.Bi., A.Be.), 80131 Naples, Italia Alamat semua korespondensi dan permintaan untuk cetak ulang ke: Rosario Pivonello, MD, Departemen Endokrinologi Molekuler dan Klinis dan Onkologi, Federico II University of Naples, Via Sergio, Pansini 5 80131 Naples, Italia. E-mail: rpivone@tin.it.

Abstrak Central diabetes insipidus (CDI) adalah penyakit hipotalamus-hipofisis langka karena kekurangan arginin (AVP) sintesis vasopressin dari hipotalamus dan / atau sekresi dari neurohypophysis tersebut. Etiologi CDI tidak diketahui di lebih dari sepertiga kasus, diklasifikasikan sebagai CDI idiopatik. Tujuan dari penelitian ini adalah 2 kali lipat: 1) untuk mengevaluasi terjadinya beredar autoantibodies untuk AVP-sel mensekresi (AVPcAb), dan 2) untuk mengkorelasikan ke klinik (jenis kelamin, usia onset penyakit, durasi penyakit, dan derajat) , fitur imunologi (riwayat klinis penyakit autoimun dan kehadiran terkait organ-spesifik autoantibodi), dan radiologi (titik terang neurohypophyseal, penebalan tangkai hipofisis, dan sella kosong) dalam kohort besar pasien dengan CDI rupanya idiopatik atau CDI etiologi dikenal. Untuk tujuan ini, 150 pasien dengan CDI dipelajari: 64 idiopatik, 6 familial, 12 terkait dengan penyakit granulomatosa, dan 68 sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, atau operasi.

AVPcAb diukur dengan metode imunofluoresensi tidak langsung. AVPcAb ditemukan di 23,3% dari pasien CDI: 21 idiopatik (32,8%) dan 14 nonidiopathic (16,3%, 2 = 13,1, P <0,001). AVPcAb secara independen dikaitkan dengan usia kurang dari 30 tahun saat onset penyakit (P = 0,001) pada pasien dengan CDI idiopatik dan dengan riwayat penyakit autoimun (P = 0,006 dan P = 0,02, masing-masing) dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis (P = 0,02 dan P = 0,003, masing-masing) di kedua idiopatik dan CDI nonidiopathic. Kemungkinan autoimunitas pada satu pasien dengan CDI rupanya idiopatik dengan usia onset penyakit kurang dari 30 tahun adalah 53%, meningkat menjadi 91% ketika sejarah penyakit autoimun dikaitkan dan 99% saat penebalan tangkai hipofisis selanjutnya terkait. Dalam kesimpulan, autoimunitas dikaitkan dengan sepertiga pasien dengan CDI tampaknya idiopatik, yang karenanya harus diklasifikasikan sebagai CDI autoimun. CDI autoimun sangat mungkin pada pasien muda dengan riwayat klinis penyakit autoimun dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis. Sebaliknya, autoimunitas mungkin mewakili epiphenomenon pada pasien dengan CDI nonidiopathic.

CENTRAL diabetes insipidus (CDI) adalah penyakit hipotalamus-hipofisis langka karena kekurangan arginin (AVP) sintesis vasopressin dari hipotalamus dan / atau sekresi dari neurohypophysis tersebut (1, 2). Hal ini terutama ditandai oleh poliuria-polidipsia sindrom (1, 2), meskipun juga ditemukan terkait dengan kerusakan tulang dan disfungsi jantung (3, 4). Etiologi CDI meliputi bentuk kekeluargaan dan bentuk sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, operasi, atau penyakit granulomatosa neurohypophyseal (1, 2, 5, 6). Namun, etiologi CDI masih belum diketahui di lebih dari sepertiga kasus, diklasifikasikan sebagai CDI idiopatik (1, 2, 5, 6). Autoimunitas telah ditemukan menjadi penyebab penyakit endokrin beberapa sebelumnya diklasifikasikan sebagai penyakit idiopatik. Penyakit-penyakit immunoendocrine biasanya didefinisikan oleh kekurangan hormon tertentu dan adanya sirkulasi autoantibodi terhadap hormon-sel yang memproduksi (7). CDI telah dikaitkan dalam proporsi kasus dengan autoantibodies untuk AVP-sel mensekresi (AVPcAb) (8, 9). Di sisi lain, selain tidak adanya sinyal hyperintense fisiologis neurohypophyseal atau titik terang, yang merupakan fitur dari CDI terlepas dari etiologi (10), kelainan morfologi berbagai daerah hipotalamus-hipofisis ditemukan pada pemeriksaan radiologi pada pasien CDI dari etiologi yang berbeda (11). Namun, tidak ada

klinis yang spesifik, imunologi, dan / atau radiologi pola telah tegas dikaitkan dengan otoimun pada pasien dengan CDI. Tujuan dari penelitian ini adalah 2 kali lipat: 1) untuk mengevaluasi keberadaan beredar AVPcAb dalam serangkaian besar pasien dengan CDI etiologi tidak diketahui (CDI rupanya idiopatik) dibandingkan dengan pasien dengan CDI etiologi yang diketahui (atau CDI nonidiopathic) untuk memperkirakan prevalensi CDI autoimun dalam kategori pasien, dan 2) untuk mengkorelasikan AVPcAb ke fitur klinis, imunologi, dan radiologis pasien dalam upaya untuk mengidentifikasi pola tertentu yang berhubungan dengan autoimunitas pada pasien dengan CDI.

Subjek dan Metode Seratus lima puluh pasien (52 laki-laki dan 98 perempuan, usia 10-60 tahun) dengan diagnosis CDI mengaku departemen kami selama 15 tahun terakhir memasuki studi setelah informed consent mereka telah diperoleh, dan protokol penelitian telah disetujui oleh komite etika lokal. Di antara 150 pasien, 6 memiliki CDI keluarga, 12 telah CDI terkait dengan penyakit granulomatosa (histiocytosis X dalam 9 kasus dan sarcoidosis dalam 3 kasus), dan 68 memiliki CDI sekunder untuk trauma tengkorak (4 kasus), tumor (12 kasus), atau bedah (52 kasus), sedangkan 64 sisanya, di antaranya ada etiologi telah ditemukan, didiagnosis sebagai CDI idiopatik. Pasien-pasien dengan CDI rupanya idiopatik diuji kemungkinan adanya CDI autoimun. Oleh karena itu, prevalensi AVPcAb dievaluasi dalam kategori pasien dan dibandingkan dengan pada pasien dengan CDI nonidiopathic.

Diagnostik protokol Semua pasien disajikan dengan sindrom polidipsia-poliuria dengan berat jenis kemih bawah kisaran normal. Diagnosis DI diduga atas dasar sindrom klinis dan osmolalitas urin dan plasma (1, 12). Untuk mengkonfirmasi diagnosis dari CDI, semua pasien menjalani tes dehidrasi, dilanjutkan dengan uji administrasi desmopressin (1, 12). Selama pengujian, plasma dan urin sampel dikumpulkan per jam, mulai pukul 0800 h, untuk penentuan plasma dan osmolalitas urin.

Berat badan, volume urin, dan parameter kardiovaskular juga dievaluasi pada setiap penentuan plasma dan osmolalitas urin. Prosedur ini dilanjutkan sampai kondisi osmolalitas urin stabil dicapai (variasi osmolalitas urin <30 mOsmol / liter dalam tiga sampel urin berturut-turut per jam) atau sampai penurunan berat badan mutlak lebih dari 5% diamati. Pada akhir periode dehidrasi, pasien menjalani administrasi im dari 1 desmopressin mg (Minirin, Ferring Pharmaceuticals Ltd, Limhamm, Swedia) dengan evaluasi osmolalitas kemih setiap 30 menit selama 2 jam. Kenaikan lebih dari 10% di osmolalitas urin setelah pemberian desmopresin dianggap diagnostik untuk CDI (1, 12). Peningkatan osmolalitas urin lebih dari 50% atau antara 10-50% setelah injeksi desmopressin memungkinkan diagnosis CDI lengkap atau parsial, masing-masing (1, 12). Dalam rangkaian pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini, 112 (74,7%) memiliki CDI lengkap, sedangkan 38 sisanya (25,3%) memiliki CDI parsial. Pada 80 dari 150 pasien, diagnosis CDI dikonfirmasi oleh evaluasi kadar plasma AVP setelah tes dehidrasi, respon AVP hadir atau subnormal untuk tes kekurangan air dalam kondisi osmolalitas plasma di atas kisaran normal adalah konfirmasi dari lengkap atau CDI parsial, masing-masing (13). Plasma AVP tingkat diukur oleh RIA (14) dengan menggunakan Sistem Medis (Genova, Italia) kit. Kisaran normal respon AVP plasma untuk tes kekurangan air diperkirakan sebagai mean 2 sd dari hasil yang diperoleh saat tes dehidrasi dilakukan pada 40 subyek sehat (mean 2 sd, 6,8 3,4 pmol / liter; kisaran, 3,9 -9,8 pmol / liter). Plasma AVP tingkat bawah 3,4 pmol / liter setelah tes dehidrasi dianggap sugestif dari CDI. Pada pasien dari penelitian ini osmolalitas plasma rata-rata dan AVP plasma setelah uji dehidrasi adalah, masing-masing, 295,4 0,2 mOsmol / liter dan 2,5 0,04 pmol / liter. Pada semua pasien dengan diagnosis CDI selanjutnya dikonfirmasikan oleh bukti normalisasi keseimbangan air tanpa timbulnya gejala dan tanda-tanda keracunan air setelah 2 d pengobatan desmopressin pada dosis standar (25 mg dua kali sehari, intranasal) (13). Pada pasien yang memiliki diagnosis CDI lebih dari 10 tahun sebelum studi, diagnosis itu menegaskan kembali mengulangi semua prosedur diagnostik yang tepat setelah penarikan 3-d pengobatan pengganti dengan desmopressin untuk membuat prosedur diagnostik homogen untuk semua pasien sesuai dengan kriteria baru-baru ini. Pada saat diagnosis, usia onset penyakit dan durasi penyakit dievaluasi dalam setiap pasien atas dasar awal sindrom poliuria-polidipsia. Dalam seri saat usia onset penyakit berkisar 10-60 tahun, sedangkan durasi penyakit berkisar 1-48 bulan. Profil pasien ditunjukkan pada Tabel 1

Table 1A. Klinis, imunologi, dan radiologi fitur pasien dengan CDI etiologi yang berbeda
Nonidiopathic CDI CDI associated with granulomatous diseases CDI secondary to cranial trauma, tumor, or surgery

Parameter Number Clinical features Sex (m/f) Age of disease onset (yr) Disease duration Disease degree (C/P) Immunological features Autoimmune diseases [n (%)]1 Endocrine autoantibodies [n (%)]2 Radiological features Absence of bright spot [n (%)] Pituitary stalk thickening [n (%)] Empty sella [n (%)] Circulating AVPcAb

Whole CDI Idiopathic series CDI 150 64 52/98 19/45 29.2 30.3 3.6 3.2 5.2 5.0 1.6 1.3 112/38 47/17

86 33/53 28.9 3.0 5.3 1.0 65/21

12

Whole Familial series CDI 68

2/4 3/9 28/40 20.5 29.5 36.7 2.6 2.8 3.6 7.5 5.2 3.1 1.2 1.2 0.6 6/0 9/3 50/18

26 (17.3) 49 (32.7)

21 (32.8)

15 0 (0) 4 11 (17.4) (33.3) (16.2) 30 (46.9) 19 0 (0) 5 14 (22.1) (41.7) (20.6)

120 (80) 20 (13.3) 22 (14.7) 35 (23.3)

50 (78.1)

70 6 9 (75) 55 (81.4) (100) (80.9) 10 0 (0) 8 2 (2.9) (11.6) (66.7)

10 (15.6)

17 0 (0) 2 15 (19.8) (16.7) (22.1) 21 (32.8) 14 0 (0) 6 (50) 8 (16.3) (11.8)

5 (7.8)

m, Pria, f, perempuan. Penyakit autoimun terdeteksi pada pasien termasuk hypopituitarism autoimun (1,3%) dan hipogonadisme (2,7%), Hashimoto tiroiditis (16,7%), penyakit Graves '(2,0%), penyakit Addison (2,7%), diabetes mellitus tipe I (5.3 %), myasthenia gravis (1,3%), vitiligo (2,0%), dan gastritis atrofi (2,0%).

autoantibodi endokrin terdeteksi pada pasien termasuk sel hipofisis anterior (15,3%), adrenal dan gonad steroid-sel mensekresi (2,7%), sel islet (5,3%), dekarboksilase asam glutamat (5,3%), protein transmembran tirosin fosfatase seperti molekul (5,3%), dan thyroperoxidase thyroglobulin (22,7%), dan autoantibodi reseptor TSH (2,0%)

Table 1B. Klinis, imunologi, dan radiologi fitur pasien dengan subkelompok yang berbeda dari pasien dengan CDI yang berhubungan dengan penyakit granulomatosa dan sekunder terhadap trauma, tumor, atau operasi
CDI associated with granulomatous diseases (n = 12) Histiocytosis X Sarcoidosis 9 3 4 0/3 29.0 7.4 5.7 2.0 2/1 0 (0) 0 (0) 0/4 45.8 3.9 2.0 0.4 4/0 0 (0) 0 (0) CDI secondary to cranial trauma, tumor or surgery (n = 68) Trauma Tumor Surgery 12 52 6/6 35.4 3.0 2.3 0.3 9/3 1 (8.3) 3 (25.0) 28/40 36.7 3.6 3.1 0.6 37/15 10 (19.2) 11 (21.1)

Parameter Number Clinical features Sex (m/f) 3/6 Age of disease onset 29.7 3.1 (yr) Disease duration 5.0 0.5 Disease degree (C/P) 7/2 Immunological features Autoimmune 4 (44.4) diseases [n (%)]1 Endocrine 5 (55.6) Autoantibodies [n (%)]2 Radiological features Absence of bright 7 (77.8) spot [n (%)] Pituitary stalk 7 (77.8) thickening [n (%)] Empty sella [n (%)] 0 (0) Circulating AVPcAb 6 (66.7)

2 (66.7) 2 (66.7) 2 (66.7) 0 (0)

2 (50) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

9 (75) 0 (0) 2 (16.7) 0 (0)

44 (84.6) 2 (3.8) 13 (25.0) 8 (15.4)

Penyakit autoimun terdeteksi pada pasien meliputi tiroiditis Hashimoto autoimun (17,6%) dan diabetes mellitus tipe I (4,4%). Endokrin autoantibodi terdeteksi pada pasien termasuk sel hipofisis anterior (13,2%), sel islet (4,4%), dekarboksilase asam glutamat (4,4%), protein transmembran tirosin fosfatase-seperti molekul (4,4%), dan thyroperoxidase dan autoantibodi thyroglobulin (23,5% ).

Studi protokol Semua pasien diserahkan ke 1) pengukuran beredar AVPcAb, 2) anamnesis yang akurat, untuk mengumpulkan data klinis (jenis kelamin, usia onset penyakit, dan durasi penyakit dan derajat) dan mengungkapkan sejarah kemungkinan penyakit autoimun, 3) pengukuran yang paling autoantibodi umum untuk hormon-sel mensekresi, 4) Magnetic Resonance Imaging (MRI) dari daerah hipotalamus-hipofisis, untuk mempelajari sinyal hyperintense neurohypophyseal atau titik terang dan untuk mengungkapkan adanya penebalan tangkai hipofisis atau sella kosong.

Imunologi studi Beredar AVPcAb sitoplasma ditentukan menggunakan metode imunofluoresensi tidak langsung (8, 9, 15). Secara khusus, bagian cryostat unfixed hipotalamus babon muda normal awalnya diinkubasi dengan serum tersebut. Fluorescein isothiocyanate (FITC)-terkonjugasi kambing antihuman imunoglobulin (Ig) dan 01:40 serum diencerkan digunakan untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap sel-sel hipotalamus. Sampel serum positif yang kemudian diuji dengan FITCterkonjugasi kambing antihuman IgG, IgM, IgA dan sera secara terpisah. Segar manusia normal serum dan FITC-terkonjugasi kambing faktor pelengkap antihuman diencerkan 01:40 digunakan untuk mengecualikan nonspecificity atau mendeteksi keberadaan komplemen-fixing antibodi. Selanjutnya, sampel serum positif diuji dengan kelinci spesifik anti-AVP serum dan rhodamineterkonjugasi kambing antirabbit Ig dan serum untuk membuktikan bahwa antibodi spesifik mengenali AVP-sel mensekresi. Akhirnya, preabsorption sera dengan bubuk hati tikus aseton dilakukan untuk mengecualikan reaktivitas organ lainnya nonspesifik dalam mendeteksi semua antibodi yang disebutkan. Dua sera diketahui positif dan negatif dikenal dua dipilih untuk kontrol internal dan termasuk dalam setiap seri. AVPcAb diukur dalam 150 subyek sehat, dan hasilnya negatif dalam semua kasus. Mata pelajaran ini menjabat sebagai kontrol negatif untuk evaluasi AVPcAb. Tingkat AVPcAb (eksklusif IgG) dianggap positif mulai pada pengenceran 1:2 dan dinyatakan sebagai titer pengenceran titik akhir, tingkat bawah 01:08 dianggap sama titer yang rendah, sedangkan tingkat 1:08 atau lebih yang dipertimbangkan pada titer tinggi. Anterior autoantibodi sel hipofisis diukur dengan metode standar imunofluoresensi tidak langsung menggunakan bagian cryostat unfixed kelenjar pituitari babon muda (16). Sel adrenal dan gonad steroid-mensekresi autoantibodi sel diukur dengan metode konvensional menggunakan

imunofluoresensi bagian cryostat unfixed kelenjar adrenal monyet yang normal dan organ reproduksi, masing-masing (17). Autoantibodi sel islet yang terdeteksi oleh metode imunofluoresensi tidak langsung (18) pada bagian cryostat unfixed kelompok 0 pankreas darah manusia sesuai dengan protokol dari Lokakarya Internasional Ketiga Standardisasi Antibodi your Islet (19). Preabsorption sera dengan bubuk hati tikus aseton dilakukan untuk mengecualikan reaktivitas organ spesifik dalam mendeteksi semua antibodi yang disebutkan. Sampel kontrol positif dan negatif serum juga termasuk untuk antibodi setiap. Semua serum diuji membabi buta tiga kali, dan dua peneliti (ADB dan AB) mengevaluasi hasil dengan cara double-blind. Tes untuk mendeteksi autoantibodies untuk dekarboksilase asam glutamat dan protein transmembran tirosin fosfatase-seperti molekul IA-2 telah juga dilakukan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 dengan fase padat dengan menggunakan RIA manusia rekombinan [35S] glutamat dekarboksilase asam 65 dan [35S] ICA512, masing-masing (20). Autoantibodi sel Beredar tiroid (thyroperoxidase dan antibodi thyroglobulin) diukur dengan menggunakan RIA Radim (Pomezia, Italia) kit. Antibodi reseptor TSH pada pasien dengan penyakit Graves 'yang diuji oleh RIA menggunakan Sorin (Saluggia, Italia) kit.

Radiologi studi MRI dari daerah hipotalamus-hipofisis dilakukan dengan Vectra 0,5 T scanner (General Electric, Milwaukee, WI) menggunakan T1-tertimbang akuisisi gema gradien (pengulangan waktu, 250 msec, waktu gema, 12 msec, sudut flip, 90 , empat sinyal rata-rata) dalam pesawat sagital dan koronal. Dalam setiap pengukuran tujuh irisan diperoleh, berpusat pada daerah tangkai hipofisis posterior dan hipofisis. Irisan yang 3 mm, dengan resolusi spasial-pesawat dari 0,94 mm (180 240 mm2 bidang pandang, 192 295 matriks dalam akuisisi sagital, 150 180 mm2 bidang pandang, 160 192 matriks dalam koronal akuisisi). Akuisisi ini diulangi sebelum dan setelah pemberian berat badan pentacetate 0,1 mm / kg gadolinium dietilen-triamin, menganalisis perfusi dengan resolusi temporal 57 detik. Studi tentang MRI dari daerah hipotalamus-hipofisis difokuskan pada tiga fitur: 1) ada atau tidak adanya titik terang neurohypophyseal, 2) ada atau tidak adanya penebalan tangkai hipofisis, dan 3) ada atau tidak adanya kosong sella. Penebalan tangkai hipofisis didefinisikan ketika dimensi transversal maksimum tangkai hipofisis di atas 3,25 mm pada tingkat Chiasm optik atau di atas 1,91 mm pada penyisipan neurohypophysis

tersebut (21). Evaluasi data MRI dilakukan dua kali oleh satu operator (FDS), yang buta sehubungan dengan etiologi CDI dari pasien dalam penelitian ini.

Analisis statistik Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Paket Statistik untuk Ilmu Sosial untuk Windows, versi 9.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Perbandingan antara parameter kontinyu dan kategoris dilakukan dengan menggunakan ANOVA dan uji 2, masing-masing. Sebuah analisis regresi logistik dilakukan untuk mengidentifikasi, imunologi klinik, dan / atau parameter radiologi independen terkait dengan AVPcAb. Parameter klinis termasuk jenis kelamin (pria / wanita), usia onset penyakit (</> 30 tahun), durasi penyakit (</> 5 bulan), dan derajat penyakit (lengkap / parsial). Parameter imunologi termasuk riwayat klinis penyakit autoimun atau endokrin autoantibodi beredar (ada / tidaknya). Parameter radiologi termasuk deteksi titik terang neurohypophyseal, penebalan tangkai hipofisis dan sella kosong (ada / tidaknya). Dua kategori dipertimbangkan untuk usia onset penyakit dan durasi penyakit dipilih mempertimbangkan nilai median dari dua parameter dalam serangkaian pasien dalam studi saat ini. Berdasarkan hasil analisis regresi logistik, kemungkinan adanya hubungan antara satu atau lebih parameter dan kehadiran AVPcAb dihitung dengan menggunakan rumus berikut: 1/1 + e-z, di mana z adalah kombinasi linear B0 + B1X1 + B2X2 + ... BnXn, B0, B1, B2 ... dan Bn adalah koefisien diperkirakan dari data untuk setiap variabel independen X. Kemungkinan hubungan antara satu atau lebih parameter, semakin ditambahkan ke yang sebelumnya, dan kehadiran AVPcAb dihitung atas dasar Teorema Bayes menggunakan rumus berikut: prevalensi sensitivitas / (prevalensi sensitivitas) + [(1 - prevalensi) (1 - spesifisitas)]. Data dinyatakan sebagai persentase atau sebagai sem berarti. Signifikansi ditetapkan sebesar 5%.

Hasil Gambaran klinis, imunologi, dan radiologi yang paling penting dari populasi umum dari pasien CDI dirangkum dalam Tabel 1a . Beredar AVPcAb ditemukan di 35 dari 150 (23,3%) pasien (Tabel 1a ). Khususnya, AVPcAb terdeteksi pada 32,8% pasien dengan idiopatik dan 16,3% dari pasien dengan CDI nonidiopathic (2 = 13.1, P <0,001) dan hadir di 50% dari CDI yang berhubungan dengan penyakit granulomatosa (66,7% dari pasien dengan X histiocytosis ) dan 11,8% dari CDI sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, atau operasi (15,4% dari pasien dengan CDI sekunder untuk operasi), tetapi tidak ada pasien dengan CDI familial (Tabel 1a ). Titer AVPcAb berkisar 1:32-01:02, tanpa perbedaan yang signifikan antara pasien dengan idiopatik dan CDI nonidiopathic (Gambar 1 ). Namun, titer AVPcAb berbeda nyata pada pasien dengan CDI idiopatik atau CDI yang berhubungan dengan X histiocytosis dan mereka dengan CDI sekunder untuk operasi (P <0,05;. Gambar 1 ). Gambar 1.

AVPcAb titer dalam berbagai kelompok pasien dengan CDI dengan autoantibodi positif. Garis kontinyu horisontal menunjukkan titer AVPcAb rata-rata untuk setiap kelompok pasien. Garis terputus horisontal menunjukkan batas-batas untuk titer autoantibody dianggap positif. Daerah yang diarsir menunjukkan autoantibodi pada titer tinggi dan memisahkan mereka dari orangorang di titer yang rendah.

Idiopatik CDI Gambaran klinis, imunologi, dan radiologi yang paling penting dari pasien CDI idiopatik dirangkum dalam Tabel 1a . AVPcAb ditemukan di 21 dari 64 pasien (32,8%; Tabel 1 ). Titer AVPcAb tinggi pada 16 pasien (76,2%) dan rendah dalam 5 (23,8%) pasien yang tersisa (Gbr. 1 ). Pada 19 pasien (29,7%), hal itu terkait dengan manifestasi autoimun lainnya (adanya penyakit autoimun yang berbeda dan / atau autoantibodi). Di sisi lain, AVPcAb negatif pada 11 pasien (17,2%) dengan adanya manifestasi autoimun (adanya penyakit tiroid autoimun atau tipe I diabetes mellitus dan / atau tiroid dan autoantibodi islet cell). AVPcAb secara signifikan terkait dengan jenis kelamin perempuan (P = 0,008), usia onset penyakit kurang dari 30 tahun (P <0,001), durasi penyakit lebih dari 5 bulan (P <0,001), CDI lengkap (P = 0,005), riwayat autoimun penyakit (P <0,001), keberadaan autoantibodi endokrin (P <0,001), tidak adanya titik terang neurohypophyseal (P = 0,02), dan adanya penebalan tangkai hipofisis (P <0,001). Tidak ada hubungan yang ditemukan antara AVPcAb dan sella kosong. Pada analisis regresi logistik, parameter secara signifikan dan independen terkait dengan AVPcAb adalah riwayat penyakit autoimun, usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, dan penebalan tangkai hipofisis (Tabel 2 ). Berdasarkan analisis regresi logistik, kehadiran terisolasi dari usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, riwayat penyakit autoimun, atau penebalan tangkai hipofisis dikaitkan dengan 25,6%, 27,8%, dan 25,3% dari likelihoods AVPcAb positif, masing-masing. Dua dari tiga parameter yang disebutkan di atas dikaitkan dengan kemungkinan 80-82%, sedangkan ketiga parameter dikaitkan dengan kemungkinan 99% dari positif AVPcAb (Tabel 2 ). Berdasarkan teorema Bayes, usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, secara independen dari setiap parameter lainnya, dikaitkan dengan AVPcAb dengan probabilitas 53%, probabilitas ini meningkat 91% bila riwayat penyakit autoimun dikaitkan dan 99 % saat penebalan tangkai hipofisis juga terkait.

Gambar 2.

Flow chart yang menggambarkan hubungan antara karakteristik klinis, imunologi, dan radiologi dan probabilitas autoimunitas neurohypophyseal pada pasien dengan CDI idiopatik sesuai dengan teorema Bayes. Mulai dari probabilitas dasar dari 32,8% (prevalensi beredar AVPcAb dalam populasi penelitian kami), penambahan karakteristik signifikan dan independen terkait dengan peningkatan autoimunitas probabilitas ini hingga 99%. Tabel 2. Hasil analisis regresi logistik multivariat bertahap pada pasien dengan idiopatik dan CDI nonidiopathic
Parameter Idiopathic CDI Age of disease onset <30 yr Clinical history of autoimmune diseases Radiological evidence of pituitary stalk thickening Nonidiopathic CDI Clinical history of autoimmune diseases Radiological evidence of pituitary stalk thickening B SE (B) R Exp (B) CI (Exp B) p

2.4700 0.9531 0.2413 11.8219 3.68922.752 0.0096 2.5829 0.9486 0.2585 13.2354 2.92020.724 0.0065 2.4580 1.0531 0.2063 11.6809 1.90121.347 0.0196 1.6355 0.7339 0.2015 5.1321 0.6209.644 0.0258 2.3133 0.7683 0.3110 10.1077 3.52716.688 0.0026

B, koefisien regresi logistik, SE (B): se koefisien regresi logistik, R, koefisien korelasi, Exp
(B), rasio odds koefisien regresi logistik, CI (Exp B), 95% confidence interval dari kemungkinan rasio koefisien regresi logistik.

Nonidiopathic CDI Gambaran klinis, imunologi, dan radiologi yang paling penting dari pasien CDI nonidiopathic dirangkum dalam Tabel 1 , dan b. AVPcAb ditemukan pada 14 dari 86 pasien (16,3%). Namun, mereka hadir di 50% dari pasien dengan CDI yang terkait dengan penyakit granulomatosa, 11,8% dari pasien dengan CDI sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, atau operasi, dan tidak ada pasien dengan CDI familial (Tabel 1a ). Ketika pasien dengan CDI yang berhubungan dengan penyakit granulomatosa atau CDI sekunder terhadap trauma, tumor, atau operasi dibagi ke dalam subkelompok yang berbeda, AVPcAb ditemukan pada 66,7% pasien dengan X histiocytosis, pada 15,4% pasien dengan CDI sekunder untuk operasi, dan tidak ada pasien dalam subkelompok lainnya (Tabel 1b). Titer AVPcAb tinggi pada semua pasien dengan X histiocytosis dan rendah pada semua pasien dengan CDI sekunder untuk bedah kecuali untuk 2, yang memiliki titer batas dari 1:8. Pada 10 pasien (11,6%) dengan CDI nonidiopathic (4 dengan CDI yang berhubungan dengan X hystiocytosis dan 6 dengan CDI sekunder untuk bedah) AVPcAb dikaitkan dengan manifestasi autoimun lainnya. Di sisi lain, AVPcAb yang negatif dalam 5 (5,8%) pasien (1 dengan CDI yang berhubungan dengan X histiocytosis, 3 dengan CDI sekunder untuk tumor, dan 1 dengan sekunder CDI untuk operasi) dengan manifestasi autoimun lainnya. Manifestasi autoimun ditemukan pada kelompok pasien dengan CDI nonidiopathic sebagian besar diwakili oleh penyakit tiroid autoimun dan tipe I diabetes mellitus dan / atau tiroid dan sel islet autoantibodies, autoimunitas hipofisis hanya terdeteksi pada 3 (33,3%) pasien dengan CDI terkait dengan histiocytosis X dan 6 (11,5%) pasien dengan CDI sekunder untuk operasi. AVPcAb secara signifikan terkait dengan jenis kelamin perempuan (P = 0,013), riwayat penyakit autoimun (P = 0,009), keberadaan autoantibodi endokrin (P = 0,005), dan penebalan tangkai hipofisis (P = 0,001). Pada analisis regresi logistik, riwayat penyakit autoimun dan penebalan tangkai hipofisis adalah satu-satunya parameter independen terkait dengan AVPcAb (Tabel 2 ). Namun, ketika pasien dengan CDI yang berhubungan dengan penyakit granulomatous dan CDI sekunder terhadap trauma, tumor, atau operasi dianalisis secara terpisah, asosiasi ini dikonfirmasi untuk pertama, tetapi tidak untuk kelompok, kedua pasien.

Diskusi Pertama, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa autoimunitas neurohypophyseal merupakan aspek umum dari CDI, hal ini terkait dengan 33% dari CDI didiagnosis sebagai idiopatik dan 66,7% dari CDI sekunder untuk X histiocytosis, meskipun hanya secara sporadis terkait dengan CDI sekunder untuk operasi dan tidak pernah berhubungan dengan CDI keluarga. Tingginya insiden AVPcAb di CDI ternyata idiopatik, yang tidak memiliki etiologi yang diketahui, kuat menunjukkan bahwa proses autoimun mungkin menjadi penyebab sebenarnya dari sebagian besar pasien, setidaknya sepertiga dari kasus yang berhubungan dengan sirkulasi AVPcAb. Memang, sejalan dengan penyakit endokrin autoimun klasik, proses autoimun terhadap hipotalamus AVP-sel mensekresi harus ditandai oleh defisiensi AVP dan autoantibodi beredar ke AVP-sel mensekresi (8, 9), seperti yang ditemukan dalam kasus CDI, menunjukkan bahwa dalam serangkaian besar pasien dengan CDI, subkelompok dengan CDI autoimun harus diidentifikasi. Riwayat alami CDI autoimun baru-baru ini dipelajari dalam kelompok pasien awalnya tanpa CDI terbuka tetapi menyajikan dengan gangguan autoimun terkait dengan AVPcAb (22). Menurut penelitian ini, CDI autoimun berkembang melalui tiga tahap fungsional. Satu-satunya persamaan dari semua tiga tahap adalah kehadiran AVPcAb. Fungsi hipofisis posterior normal di tahap 1, sebagian cukup di tahap 2, dan benar-benar tidak memadai pada tahap 3 (22). Bukti ini menunjukkan bahwa proses autoimun untuk AVP-sel mensekresi semakin menginduksi kerusakan global daerah hipotalamus yang terlibat dalam sekresi AVP, yang mengarah untuk menyelesaikan CDI. Perubahan hipofisis pada pemeriksaan radiologis ketat mengikuti perubahan klinis dan imunologi, titik terang neurohypophyseal hadir pada tahap awal dari CDI subklinis atau parsial dan semakin menghilang dengan perkembangan CDI lengkap (22). Penelitian ini telah dirancang sebagai studi transversal dan oleh karena itu memberikan gambaran statis dari gambaran klinis, imunologi, dan radiologi pasien dengan CDI pada diagnosis penyakit. Memang, ini mungkin menjelaskan prevalensi relatif tinggi CDI parsial dan adanya titik terang neurohypophyseal, karena temuan yang umum pada tahap awal CDI (22). Sebagian besar pasien akan memiliki CDI lengkap dan hilangnya lengkap titik terang pada tahap akhir dari penyakit ini. Namun, evaluasi perilaku longitudinal fitur klinis, imunologi, dan radiologis pasien telah digambarkan dalam studi sebelumnya (22, 23).

Pesan penting kedua dari penelitian ini adalah bahwa CDI autoimun dikaitkan dengan fitur klinis, imunologi, dan radiologi yang spesifik pada pasien dengan CDI idiopatik. Memang, AVPcAb secara signifikan dan independen terkait dengan usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, riwayat klinis penyakit autoimun, dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis. Hubungan antara usia onset penyakit kurang dari 30 tahun dan AVPcAb menunjukkan autoimunitas yang dapat menyebabkan CDI terutama kaula muda dan terutama pada wanita muda, mengingat hubungan relatif antara jenis kelamin perempuan dan AVPcAb. Temuan ini sesuai dengan profil epidemiologi dari gangguan autoimun, yang sering terjadi pada wanita muda (24, 25). Kemungkinan bahwa subjek dengan CDI idiopatik dan usia onset penyakit kurang dari 30 tahun yang tidak memiliki riwayat penyakit autoimun atau penebalan tangkai hipofisis memiliki CDI autoimun adalah 25,6%. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa dalam CDI idiopatik usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, secara independen dari setiap parameter lainnya, dikaitkan dengan probabilitas 53% memiliki CDI autoimun. Bukti ini sangat menunjukkan pentingnya usia onset penyakit sebagai faktor epidemiologi untuk CDI autoimun. Hubungan antara riwayat penyakit autoimun dan AVPcAb menunjukkan bahwa kecenderungan umum untuk autoimunitas hadir dalam mata pelajaran mengembangkan CDI autoimun. Hal ini dikonfirmasi oleh adanya gangguan autoimun plurisystemic (7), dan itu sejalan dengan hubungan antara gangguan autoimun dijelaskan polyendocrine dan CDI idiopatik (9). Kemungkinan bahwa riwayat penyakit autoimun, dengan tidak adanya usia onset penyakit kurang dari 30 tahun dan penebalan tangkai hipofisis, dikaitkan dengan CDI autoimun adalah 27,8%. Namun, riwayat penyakit autoimun pada pasien dengan usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, dengan atau tanpa penebalan tangkai hipofisis, yang dikaitkan dengan otoimun dengan kemungkinan 82-91%. Bukti ini menunjukkan bahwa sejarah gangguan autoimun pada pasien dengan CDI idiopatik mungkin dianggap penanda sugestif CDI autoimun. Demikian pula, riwayat penyakit autoimun pada pasien tanpa CDI mungkin menjadi faktor risiko, terutama pada wanita muda, untuk mengembangkan CDI autoimun (26). Saat ini, diagnosis CDI autoimun didasarkan pada adanya AVPcAb atau koeksistensi sindrom polyendocrine autoimun, meskipun dapat juga disarankan oleh kehadiran neurohypophysitis limfositik, biasanya mengekspresikan dengan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis (23).

Dalam studi saat ini AVPcAb ditemukan pada 33% pasien dengan CDI tampaknya idiopatik, di antaranya 29% juga memiliki manifestasi autoimun lainnya. Tidak adanya manifestasi autoimun dalam 4% dari kasus dengan CDI dan AVPcAb menunjukkan bahwa dalam kasus-kasus, CDI dapat mewakili gangguan autoimun pertama dan bahwa pasien berada pada risiko tinggi untuk mengembangkan penyakit autoimun lainnya. Ini harus dijelaskan bahwa 17% dari pasien tanpa AVPcAb juga memiliki manifestasi autoimun lainnya. Temuan ini hanya tampaknya mengejutkan mengingat bahwa manifestasi autoimun dari pasien sebagian besar diwakili oleh penyakit tiroid autoimun dan / atau autoantibodi tiroid, yang relatif umum dalam populasi normal. Oleh karena itu, meskipun kehadiran CDI autoimun pada pasien ini tidak mungkin, kemungkinan bahwa sel-dimediasi, bukan antibodi-dimediasi, proses autoimun ke hipotalamus adalah asal dari CDI tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Sampai mekanisme autoimun, independen dari kehadiran AVPcAb, telah jelas menunjukkan, kasus ini harus dipertimbangkan CDI idiopatik. Hubungan antara bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis dan AVPcAb menunjukkan bahwa neurohypophysitis limfositik mungkin rekan patologis CDI autoimun. Padahal, dasar patologis CDI autoimun belum pernah sepenuhnya dijelaskan. Namun, neurohypophysitis limfositik disarankan dalam beberapa kasus CDI idiopatik berdasarkan fitur histologis neurohypophysis, mirip dengan yang ditemukan dalam adenohypophysis dipengaruhi oleh adenohypophysitis limfositik dan kelenjar endokrin lainnya dipengaruhi oleh gangguan autoimun (27). Bukti ini sangat mendukung hipotesis bahwa kebanyakan pasien dengan CDI idiopatik memiliki neurohypophysitis limfositik, mungkin karena proses autoimun. Oleh karena itu, sebagai neurohypophysitis limfositik yang ditandai dengan penebalan radiologis tangkai hipofisis (28), dapat dihipotesiskan bahwa fitur ini adalah ekspresi neurohypophysitis limfositik autoimun CDI idiopatik. Kemungkinan bahwa tangkai hipofisis penebalan, dengan tidak adanya usia onset penyakit kurang dari 30 tahun dan riwayat penyakit autoimun, yang berhubungan dengan CDI autoimun adalah 25,3%, namun kemungkinan ini meningkat menjadi 80-82% di hadapan usia penyakit onset kurang dari 30 tahun atau riwayat penyakit autoimun. Temuan ini menunjukkan bahwa tangkai penebalan hipofisis pada pasien dengan CDI idiopatik dapat dianggap sebagai penanda diagnostik sugestif dari CDI autoimun.

Adalah penting untuk menekankan bahwa kehadiran ketiga parameter independen terkait dengan AVPcAb, yakni, usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, riwayat penyakit autoimun, dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis, dikaitkan dengan probabilitas 99% dari autoimun CDI. Bukti ini menunjukkan bahwa diagnosis CDI autoimun dapat diduga kuat dengan akurat memeriksa karakteristik klinis pasien dan sejarah dan oleh MRI standar daerah hipotalamushipofisis. Diagnosis CDI autoimun sangat mungkin pada pasien dengan CDI idiopatik lebih muda dari 30 tahun dan dengan riwayat penyakit autoimun dan penebalan tangkai hipofisis. Pengukuran beredar AVPcAb sehingga dapat dianggap sebagai tes membantu hanya dalam kasus-kasus dengan satu atau dua ini, klinik imunologi, dan / atau parameter radiologi untuk mengungkapkan atau mengkonfirmasi adanya autoimunitas neurohypophyseal. Diagnosis CDI autoimun dapat secara akurat dilakukan pada setiap tahap penyakit. Memang, sebuah studi longitudinal baru-baru ini dilakukan pada pasien dengan CDI autoimun dan idiopatik menunjukkan bahwa meskipun penebalan tangkai hipotalamus-hipofisis biasanya membaik atau menghilang setelah jangka panjang penyakit, AVPcAb, yang sering hadir di titer tinggi dalam fase terakhir, bertahan kemudian, meskipun pada titer yang lebih rendah, selama beberapa tahun setelah onset penyakit (23). Di sisi lain, tidak adanya AVPcAb pada awal CDI ternyata idiopatik dapat mengecualikan penampilan berikutnya dari antibodi dan, akibatnya, CDI autoimun. Namun, pentingnya diagnosis awal CDI autoimun ditunjukkan oleh dua temuan: 1) meskipun remisi spontan ditunjukkan (29), pasien dengan CDI yang berhubungan dengan autoimunitas neurohypophyseal, jika tidak diobati, memperoleh CDI terus-menerus dan sering semakin memburuk (22); dan 2) perawatan desmopressin dini dilaporkan untuk berhenti atau bahkan mundur proses autoimun neurohypophyseal dan kerusakan neurohypophyseal pada pasien dengan CDI praklinis atau klinis parsial (22). Temuan ini sejalan dengan konsep terapi isohormonal, strategi terapi imunomodulator menggunakan produk hormonal dari organ target untuk mempengaruhi autoimunitas dalam tahap praklinis penyakit ketika kelenjar target belum sepenuhnya hancur dan ireversibel (30). Perawatan ini dapat bertindak dengan menghambat umpan balik fungsi kelenjar, dengan menentukan penindasan autoimunitas, atau kombinasi dari kedua mekanisme (30). Namun, meskipun terapi isohormonal ditunjukkan untuk menjadi sukses dalam penyakit Addison (31, 32), itu gagal dalam tipe I diabetes mellitus (33, 34). Atas dasar

bukti ini, efektivitas terapi pada penyakit endokrin isohormonal autoimun, khususnya di CDI, adalah hipotesis yang menarik yang perlu jelas ditunjukkan.

Temuan penting ketiga dari penelitian ini adalah bahwa autoimunitas ke hipotalamus AVP-sel mensekresi mungkin ada dalam sebagian besar pasien dengan CDI yang berhubungan dengan X histiocytosis serta dalam persentase kecil pasien dengan CDI sekunder untuk bedah saraf untuk lesi Sellar. Demikian pula untuk CDI idiopatik, pasien dengan CDI nonidiopathic telah diuji untuk kehadiran AVPcAb saat diagnosis, sehingga selama awal daripada tahap akhir dari penyakit ini. Hal ini mungkin menjelaskan persentase yang relatif tinggi CDI parsial dengan kegigihan radiologis titik terang neurohypophyseal. Sebaliknya, persentase yang relatif tinggi gangguan autoimun atau autoantibodi pada pasien ini hanya terlihat karena mereka sebagian besar diwakili, seperti dalam kelompok AVPcAb-negatif CDI idiopatik, oleh masing-masing, gangguan tiroid autoimun dan autoantibodi tiroid, yang umum di yang normal populasi. Kehadiran AVPcAb sebelumnya telah ditunjukkan pada sekitar 50% pasien dengan X histiocytosis (9), dan itu diduga disebabkan oleh dua faktor penting: 1) histiocytosis X sel beruang kelas II antigen major histocompatibility pada permukaannya sehingga spesifik infiltrasi hipotalamus dapat memicu sel T helper untuk menginduksi reaksi autoimun terhadap antigen hipotalamus, dan 2) X histiocytosis dikaitkan dengan T cacat sel penekan yang dapat meningkatkan respon autoimun terhadap sel-sel hipotalamus (9). Oleh karena itu, proses autoimun sekunder terhadap AVP-sel mensekresi hipotalamus terjadi pada pasien ini, mungkin berkontribusi terhadap kehancuran total dari sel-sel dan pengembangan CDI lengkap. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa dalam kategori pasien, mirip dengan pasien dengan CDI idiopatik, kehadiran AVPcAb secara signifikan dan independen terkait dengan riwayat penyakit autoimun dan adanya penebalan tangkai hipofisis. Kehadiran AVPcAb juga telah ditunjukkan sebelumnya pada beberapa pasien dengan CDI sekunder untuk operasi (9). Dalam penelitian kami persentase yang relatif lebih tinggi dari AVPcAb telah ditemukan dalam kategori pasien CDI. Namun, titer antibodi rendah dalam semua kasus, dan titer utama secara signifikan lebih rendah dalam kategori pasien CDI dibandingkan dengan CDI idiopatik dan mereka yang terkait dengan CDI histiocytosis X. Oleh karena itu, pada pasien ini kehadiran AVPcAb bisa dianggap epiphenomenon, mungkin karena proses inflamasi sementara dan reversibel dimediasi

oleh migrasi limfosit dari penghalang ke hipotalamus disukai oleh peningkatan adhesi endotel untuk sirkulasi serebral (35, 36). Adhesi ini bisa disebabkan oleh stimulasi sel endotel oleh interferon, TNF, dan IL-1 (37, 38). Oleh karena itu, meskipun evaluasi longitudinal kasus ini diperlukan untuk benar menafsirkan data ini, dapat diduga bahwa sekelompok pasien dengan CDI sekunder untuk bedah mungkin memiliki autoantibodi sementara untuk hipotalamus AVPsel mensekresi tanpa mengembangkan CDI autoimun yang benar. Kurangnya hubungan yang signifikan dari autoantibodies dengan riwayat penyakit autoimun atau adanya autoantibodi endokrin lainnya mendukung hipotesis ini. Dalam kesimpulan, autoimunitas ke hipotalamus AVP-sel mensekresi mungkin merupakan etiologi sepertiga pasien dengan CDI rupanya idiopatik dan epiphenomenon di lebih dari setengah dari pasien dengan CDI terkait dengan lokalisasi hipotalamus X histiocytosis dan sebagian kecil pasien dengan CDI sekunder untuk bedah saraf untuk lesi Sellar. Atas dasar bukti ini, CDI autoimun dapat dianggap sebagai salah satu etiologi yang paling penting dari CDI, dan dapat diduga kuat pada wanita muda dengan gangguan autoimun dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis.

Catatan kaki R.P. dan A.D.B. sama-sama memberikan kontribusi terhadap naskah. Singkatan: AVP, Arginine vasopressin, AVPcAb, autoantibodies untuk arginine vasopressin-sel mensekresi, CDI, central diabetes insipidus, FITC, fluorescein isothiocyanate, Ig, imunoglobulin, MRI, magnetic resonance imaging. Diterima 22 Mei 2002. Diterima 21 Januari 2003.

Referensi Reeves WB, Bichet DG, Andreoli TE 1998 metabolisme hipofisis posterior dan air. Dalam: Wilson JD, Foster DW, eds. Williams buku teks endokrinologi, Philadelphia: Saunders; 341-387

Robertson GL 1.995 Diabetes insipidus. Endocrinol Metab Clin Utara Am 24:549-572 Medline Pivonello R, Colao A, Di Somma C, Facciolli G, Klain M, Faggiano A, Salvatore M, Lombardi G 1.998 Penurunan status tulang pada pasien dengan diabetes insipidus sentral. J Clin Endocrinol Metab 83:2275-2280 Abstrak / GRATIS Teks Penuh Pivonello R, Faggiano A, Arrichiello P, Di Sarno A, Di Somma C, D Ferone, Lombardi G, Colao Sebuah 2001 diabetes insipidus Tengah dan jantung: efek defisiensi vasopresin arginine akut dan pengobatan pengganti dengan desmopressin pada kinerja jantung. Clin Endocrinol (Oxf) 54:97106 CrossRefMedline Baylis PH 1.998 Diabetes insipidus. J R Coll Dokter Lond 32:108-111 Medline Robinson AG 1.997 Diabetes insipidus. Curr Ther Endocrinol Metab 6:1-7 Medline Eisenbarth GS, Verge CF 1.998 sindrom Immunoendocrinopathy. Dalam: Wilson JD, Foster DW, Kronenby EM, Larsen PR, eds. Williams buku teks endokrinologi, Philadelphia: Saunders; 1651-1662 Scherbaum WA, Bottazzo GF, Slater JHD 1983 Autoantibodi untuk memproduksi sel vasopressin dari hipotalamus manusia di idiopatik diabetes insipidus. Bukti untuk varian autoimun. Lancet 1:897-901 Medline Scherbaum WA, Bottazzo GF, Czernichow P, Wass JAH, Doniach D 1.985 Peran autoimunitas di diabetes insipidus sentral. Dalam: Czernichow P, Robinson AG, eds. Diabetes insipidus pada manusia. Frontiers dalam penelitian hormon. Basel: Karger; vol 13:922-925

Colombo N, Berry I, J Kucharczyk 1.987 kelenjar hipofisis posterior: penampilan pada gambar MR dalam keadaan normal dan patologis. Radiologi 165:481-485 Abstrak / GRATIS Teks Penuh Maghnie M, Cosi G, E Genovese, Manca-Bitti ML, Cohen A, Zecca S, Tinelli C, Gallucci M, S Bernasconi, Boscherini B, Severi F, M Arico 2.000 diabetes insipidus Tengah pada anak-anak dan dewasa muda. N Engl J Med 343:998-1007 CrossRefMedline Robertson GL 1.985 Diagnosis diabetes insipidus. Dalam: Czernichow P, Robinson AG, eds. Diabetes insipidus pada manusia. Frontiers dalam penelitian hormon. Basel: Karger; vol 13:176189 Zerbe RL, Robertson GL 1.981 Perbandingan pengukuran vasopressin plasma dengan tes langsung standar dalam diagnosis diferensial poliuria. N Engl J Med 305:1539-1546 Medline Robertson GL, Mahr A, Athar S, T Sinha 1.973 Pengembangan dan aplikasi klinis dari metode baru untuk radioimmunoassay dari arginin vasopressin-dalam plasma manusia. J Clin Invest 52:2340-2352 De Bellis A, Bizzarro A, Di Martino S, Savastano S, Sinfisi AA, Lombardi G, Bellastella Sebuah Asosiasi 1995 dari arginin vasopressin-sel mensekresi, steroid-sel mensekresi, adrenal dan antibodi sel islet pada pasien menyajikan dengan pusat diabetes insipidus, sella kosong, kegagalan adrenokortikal subklinis dan gangguan toleransi glukosa. Horm Res 44:142-146 Medline Mauerhoff T, Mirakian R, Bottazzo GF 1.987 Autoimunitas dan hipofisis. Balliere Clin Immunol Alergi 1:217-235 Sotsiou F, Bottazzo GF, Doniach D 1980 imunofluoresensi studi tentang autoantibodies untuk steroid-sel mensekresi, dan germline sel pada penyakit endokrin dan infertilitas. Clin Exp Immunol 39:97-111 Medline

Bottazzo GF, Florin Christiensen A, D Doniach 1.974 antibodi sel Islet di diabetes mellitus dengan kekurangan polyendocrine autoimun. Lancet 2:1279-1282 Medline Boitard C, E Bonifacio, Bottazzo GF, Gleichmann H, Molenaar J 1988 Imunologi dan Workshop Diabetes: laporan Lokakarya Tahap Internasional 3 3 pada standardisasi antibodi sel islet cytoplasmatic. Diabetologia 31:451-452 CrossRefMedline Tiberti C, Falorni A, Torresi P, Vecci E, Anastasi E, F Dotta, Di Mauro U Tahun 1997 Sebuah radioimmunoassay fase baru yang kuat untuk mendeteksi anti GAD65 autoantibodi. J Immunol Metode 207:107-113 CrossRefMedline Simmons GE, Suchnicki JE, Rak KM, Damiano TR 1.992 Imaging tangkai hipofisis: ukuran, bentuk dan peningkatan pola. Am J Radiol 159:375-377 Abstrak / GRATIS Teks Penuh De Bellis A, Colao A, Di Salle F, Muccitelli I, Iorio S, S Perrino, Pivonello R, Coronella C, Bizzarro A, G Lombardi, Bellastella A 1999 A studi longitudinal antibodi sel vasopressin, fungsi hipofisis posterior, dan resonansi magnetik pencitraan evaluasi di subklinis diabetes insipidus autoimun pusat. J Clin Endocrinol Metab 84:3047-3051 Abstrak / GRATIS Teks Penuh De Bellis A, Colao A, Bizzarro A, Di Salle F, Coronella C, Solimeno S, Vetrano A, G Pisano, Pivonello R, Lombardi G., Bellastella Sebuah studi 2002 Longitudinal vasopressin-sel antibodi dan hipotalamus-hipofisis daerah pada magnetic resonance imaging pada pasien dengan autoimun dan idiopatik diabetes insipidus lengkap pusat. J Clin Endocrinol Metab 87:3825-3829 Abstrak / GRATIS Teks Penuh Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM 1.997 Epidemiologi dan beban perkiraan populasi penyakit autoimun yang dipilih di Amerika Serikat. Clin Immunol Immupathol 84:223243

Lahita RG 1.997 Faktor predisposisi terhadap penyakit autoimun. Int J Fertil Womens Med 42:115-119 Medline De Bellis A, Bizzarro V, Paglionico AV, Di Martino S, T Criscuolo, Sinfisi AA, Lombardi G, Bellastella A Deteksi 1994 antibodi sel vasopressin pada beberapa pasien dengan penyakit endokrin autoimun tanpa diabetes insipidus terbuka. Clin Endocrinol (Oxf) 40:173-177 Medline Imura H, K Nakao, Shimatsu A, Ogawa Y, T Sando, Fujisawa I, Yamabe H 1.993 Lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis sebagai penyebab utama diabetes insipidus. N Engl J Med 329:683-689 CrossRefMedline Thodou E, Asa SL, Kontogeorgos G, Kovacs K, E Horvath, 1995 hypophysitis Lymphocytic Ezzat S: clinicopathological temuan. J Clin Endocrinol Metab 80:2302-2311 Abstrak Scherbaum WA 1.992 autoimun hipotalamus diabetes insipidus ("hypothalamitis autoimun"). Prog Brain Res 93:283-292 Medline Schloot N, Eisenbarth GS 1.995 terapi Isohormonal dari autoimunitas endokrin. Immunol Hari 16:289-294 CrossRefMedline De Bellis A, Bizzarro A, Rossi R, Paglionico VA, Criscuolo T, G Lombardi, Bellastella Sebuah Remisi tahun 1993 kegagalan adrenokortikal subklinis pada subyek dengan autoantibodi adrenal. J Clin Endocrinol Metab 76:1002-1007 Abstrak De Bellis AA, Falorni A, Laureti S, S Perrino, Coronella C, Forini F, Bizzarro E, A Bizzarro, Abbate G, Bellastella Sebuah 2001 Waktu kursus 21-hidroksilase antibodi dan jangka panjang

pengampunan adrenalitis autoimun subklinis setelah terapi kortikosteroid : laporan kasus. J Clin Endocrinol Metab 86:675-678 Abstrak / GRATIS Teks Penuh Keller RJ, Eisenbarth GS, Jackson RA 1.993 Insulin profilaksis pada individu yang berisiko tinggi diabetes tipe I. Lancet 341:927-928 CrossRefMedline Pencegahan Diabetes Trial-Type 1 dibetes Study Group 2.002 Efek insulin dalam keluarga pasien dengan diabetes mellitus tipe 1. N Engl J Med 346:1685-1691 CrossRefMedline Pryce G, Pria DK, Sarkar C 1.991 Pengendalian migrasi limfosit ke dalam otak: interaksi selektif dari subpopulasi limfosit dengan endotelium otak. Imunologi 72:393-398 Medline Rezaie P, Cairns NJ, Pria DK 1.997 Ekspresi molekul adhesi pada manusia pembuluh otak janin: hubungan dengan kolonisasi mikroglial selama pengembangan. Otak Res Dev Brain Res 104:175-189 CrossRefMedline Hughes CC, Pria DK, Lantos PL 1.988 Adhesi limfosit sel-sel otak mikrovaskuler: efek interferon-, TNF dan interleukin-1. Imunologi 64:677-681 Medline Linke AT, Greenwood J, Campbell I, Luthert P, Pria DK 1998 Galur variasi spesifik dalam IFN merangkaikannya adhesi limfosit untuk tikus sel-sel otak endotel. J Neuroimmunol 91:28-32 CrossRefMedline

http://jcem.endojournals.org/content/88/4/1629.full