ASPIRIN DAN CLOPIDOGREL Manfaat, Keamanan, dan Berbagai hal mengenai Resisitensi Obat

Abstrak--- Aspirin dan thienopyridine ticlopidine dan clopidegrol merupakan golongan antiplatelet yang memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Beberapa tahun yang lalu, konsep resistensi aspirin telah dikenal secara luas dalam literatur kedokteran, meskipun definisinya masih belum pasti. Menurut saya “aspirin-resistant” sebaiknya dianggap sebagai suatu deskripsi bagi individu-individu dimana aspirin gagal menghambat produksi tromboksan A2, dengan tidak memandang hasil yang tidak spesifik pada uji fungsi platelet, seperti waktu perdarahan, agregasi platelet, atau sistem PFA-100. Yang dikenal lebih luas dibandingkan resistensi aspirin, tapi dengan ciri khas yang tentu saja lebih baik, adalah isu mengenai :clopidegrol resistance”, yang sebagian besar mungkin disebabkan oleh metabolisme yang tidak efisien pada perubahan prodrug clopidegrol menjadi metabolitnya yang aktif. Sekarang ini, resistensi aspirin dan clopidegrol sebaiknya tidak ditinjau dari segi klinis, karena tidak ada demonstrasi yang definitif mengenai hubungan antara kondisi biaya secara klinis dengan perubahan yang efektif pada penatalaksanaan pasien. (Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:1980-1987.) Kata kunci: resistensi aspirin # resistensi clopidegrol # golongan antiplatelet # penyakit kardiovaskular # penyakit cerebrovaskular

Aspirin, thienopyridine ticlopidine, dan clopidegrol merupakan inhibitor bagi agregasi platelet yang memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Obat-obat ini biasanya digunakan sebagai profilaksis pada pasien dengan grafting vaskuler atau angioplasti perkutaneus, pada penatalaksanaan medis sindroma koronaria akut, dan pada pencegahan jangka panjang untuk hal yang berhubungan dengan cerebrovaskuler.

1

Baik aspirin maupun thienopyridine secara selektif menghambatjalur tunggal dari aktivasi platelet: aspirin mempengaruhi jalur arachidonat-tromboksan A2 (TxA2) dengan cara menghambat cyclo-oxygenase-1 (COX-1) secara ireversibel (gambar 1).1 Thienopyridine mempengaruhi jalur adenosine diphosphate (ADP), dengan cara menghalangi reseptor P2Y12 secara ireversibel (gambar 1). Meskipun obat-obat ini melakukan aksi mekanisme yang selektif, yang tidak mengurangi pengaruh dari berbagai jalur alternatif untuk aktivasi platelet, aspirin dan thienopyridine memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Hal ini menjelaskan bahwa, baik jalur arachidonate-TXA2 dan jalur ADP memperkuat aktivasi platelet dan penting bagi seluruh agregasi dan respon sekresi platelet terhadap agonis.2 Aspirin Aspirin secara ireversibel manghambat COX-1 dengan mengasetilasi residu serin pada posisi 530, sehingga mencegah perubahan arachidonate menjadi prostaglandin (PG) yang tidak stabil melalui PGH2, yang diubah menjadi TxA2, yang merupakan vasokonstriktor dan agonis platelet yang poten (gambar 1). Dosis tunggal 160 mg secara lengkap menghilangkan produksi platelet TxA2 (pengukurannya disetarakan dengan TxB2 yang stabil). Pengaruh yang sama bisa secara progresif didapatkan dengan pemakaian jangka panjang dosis harian 30-50 mg.1 COX memiliki 2 bentuk yang sama dengan distribusi jaringan dan kemampuan untuk inhibisi oleh NSAID yang berbeda. COX-2 tidak menghambat dengan jalan dosis terapi aspirin dan dibawah kondisi psikologi tertentu, dengan fraksi platelet yang kecil, 3-5 tetapi jumlah COX-2 menggambarkan bahwa platelet bisa meningkat pada kondisi regenerasi platelet yang tinggi. Oleh karena aspirin mengasetilisasi COX-1 pada semua jaringan, termasuk sel-sel endotel, dimana enzim mengubah asam arakidonat menjadi vasodilator dan antagonis prostasiklin platelet yang alamiah, dalam beberapa tahun telah dapat dilihat bahwa antitrombotik potensial efek dari aspirin bisa dikurangi, atau diatasi, dengan adanya teori efek protrombotik yang berhubungan dengan inhibisi paralel dari prostasiklin. 6 Pencarian untuk dosis rendah aspirin yang bisa melengkapi inhibisi platelet COX-1 sementara sel endotelial COX-1 berbagi telah dilakukan selama beberapa tahun. Meskipun begitu, berdasarkan hasil yang positif pada percobaan klins, dimana sebagian besar menggunakan

2

aspirin dosis tinggi, yang bisa secara aman menyimpilkan bahwa dosis aspirin yang bisa menghambat baik platelet maupun sel endotelial COX-1 adalah antitrombotik, yang mengindikasikan bahwa pengaruh protektif platelet COX-1 menghambat pengeluaran teori efek protrombotik dari inhibisi endotel COX-1. hal yang harus diperhatikan adalah bahwa dosis aspirin yang tinggi bisa memiliki efek antitombotik yang tidak tergantung pada inhibisi platelet COX-1, termasuk meningkatnya aktivitas fibrilolosis, 7 menekan sintesa protrombin,8 meningkatkan fungsi endotelial,9,10 dan dikenal sebagai efek antiinflamasi.

Gambar.1 Ilustrasi skematik tempat kerja aspirin (A) dan clopidogrel (B). COX-1 menunjukkan cyclooxygenese-1; PGH2, prostaglandin H2; TxA2, thromboxane A2; TP, PGH2/TxA2 receptor; ADP, adenosine diphosphate. Meta-analisis dari Antiplatelet Trialists’Collaboration (ATC) menunjukkan bahwa terjadi pengurangan sampai 25% dari kematian vaskuler, miokard infark (MI), atau stroke untuk terapi antiplatelet (aspirin primer) versus placebo pada pasien dengan akut atau ada

3

misalnya pada orang dengan diabetes. yang dibutuhkan dalam metabolisme pada hepar untuk menjadi suatu metabolit yang aktif. penyakit ginjal stadium akhir. penemuan ini bisa memberi pengaruh yang besar pada MI akut. 4 . 2Defisiensi kongenital mengakibatkan adanya kelainan perdarahan seumur hidup. merupakan hal yang sangat penting.riwayat gangguan kardiovaskuler atau serebrovaskuler. termasuk didalamnya sejumlah besar penelitian penting yang menggunakan dosis rendah aspirin. keamanannya. dari suatu meta-analisis. dengan suatu agregasi yang progresif dan penting yang tidak diikuti dengan perubahan bentuk. penyakit vaskuler perifer. karotis stenosis. P2Y12 secara negatif terhadap adenilsiklase melalui Gi.17 Hal yang harus diperhatikan adalah bahwa meskipun telah terbukti secara jelas mengenai manfaat. 18-20 dan memegang peranan penting dalam potensiasi sekresi platelet yang dirangsang oleh beberapa agonis. 1 dari 2 pasangan reseptor Gprotein yang digambarkan pada membran platelet (gambar 1).14 Hal yang penting adalah hasil dari percobaan ISIS-2 yang menunjukkan bahwa aspirin mengurangi mortalitas pada MI akut yang mirip dengan pengaruh dari golongan trombolisis streptokonase.12. aksi kombinasi yang diperlukan untuk seluruh pengaktifan dan repon agregasi terhadap stimulasi oleh ADP. Meskipun secara umum telah diketahui bahwa kejadian perdarahan gastrointestinal pada dosisi yang relatif. penggunaan aspirin secara terus-menerus harus lebih kecil dari yang optimal. Terapi jangka panjang aspirin dihubungkan dengan peningkatan tertentu pada kejadian perdarahan gastrointestinal.15 Oleh karena aspirin sangan murah dan aman. tidak ditemukan bukti bahwa kejadian perdarahan gastrointestinal yang lebih kecil berhubungan dengan penggunaan dosis aspirin yang rendah.16 Thienopyridine Ticlopidine dan clopidegrol merupakan prodrug. Golongan ini secara ireversibel menginaktifkan platelet ADP reseptor P2Y12.11 Banyak analisis dari literatur yang dipublikasikan menanggap bahwa indikasi pemakaian aspirin sebaiknya diperluas menjadi pencegahan secara primer pada populasi dengan resiko yang tinggi.13 atau polisitemia vera.sehubungan dengan mortalitas diseluruh dunia yang lebih tinggi dari lainnya. menghargai hal tersebut.

meskipun trombotik tromsitopenia purpura masih berbahaya. jalur ADP dan arakidonat/TxA2. stroke iskemik. 26 Hasil percobaan menunjukkan bahwa 8. meskipun dalam sebagian kecil kasus bisa ireversibek dan berakibat fatal. dan penyakit serebrovaskuler.29-30 Kombinasi Terapi dengan Aspirin dan Thienopyridine Secara teori. Sebagai buktinya. penghambatan pada 2 amplifikasi utama dari jalur agregasi platelet. penggunaannya tidak menimbulkan adanya komplikasi neutropenia. Pengurangan resiko absolut hanya sebesar 0. khususnya pada 3 bulan pertama dari pengobatan.7% resiko relatif mengurangi faktor-faktor utama (MI. pada pasien dengan riwayat coronary stent implantation. stroke iskemik. yang memerlukan biaya tinggi dalam pengobatan. dibandingkan ticlopidine. dual antiplatelet terapi dengan aspirin dan ticlopidine lebih bagus dibandingkan dengan terapi hanya menggunakan aspirin saja.25 Clopidegrol (75mg sehari) dibandingkan dengan 325 mg aspirin pada percobaan CAPRIE.28 Clopidegrol menggambarkan suatu pengobatan antiplatelet yang lanjut karena.25 Hal yang harus diperhatikan adalah. untuk mendeteksi komplikasi yang berbahaya ini. angina yang tidak stabil. komplikasi dari pengobatan dengan clopidogrel. 58-8647). tapi jarang ditemukan.Ticlopidine (250mg dua kali sehari) merupakan golongan antotombotik yang berguna bagi pasien dengan klaudikasi. atau penyakit arteri perifer.9% dan jumlah yang dibutuhkan untuk diobati adalah 115 (95% CI.31 Kombinasi dari clopidogrel dan aspirin sepertinya sama 5 . dan kematian vaskuler) pada pasien yang diobati dengan clopidegrol dibandingkan dengan pasien yang mendapat aspirin. yang berperan pada pasien dengan resiko terjadinya iskemik karena adanya riwayat MI. pembedahan arteri perifer.27 Pengobatan dengan ticlopidine dihubungkan dengan angka kejadian yang tinggi dari neutropenia (hampir 1%) yang biasanya reversibel pada penghentian pengobatan. 25 Pasien-pasien harus dimonitor secara periodik. Komplikasi lain yang potensial bisa terjadi dan berakibat buruk pada pengobatan dengan ticlopidine adalah trombosis trombositopenia purpura. dan juga aspirin dengan warfarin. superior untuk menghambat jalur ini sendiri dalam mencegah terjadinya pembentukan trombus. meskipun biaya –efektifnya tidak berpengaruh pada pasienpasien ini.

Secara teori. Sub study PCICURE menunjukkan juga bahwa pasien di bawah pengaruh revaskularisasi perkutan memberi keuntungan dari terapi dua anti platelet. Meskipun definisi dan kemungkinan kenyataannya masih diragukan.efektifnya kombinasi antara aspirin dan ticlopidine. Kastrati dkk menunjukkan bahwa para pasien dengan resiko rendah atau menengah yang diterapi dengan aspirin dan loading dose 600mg Clopidogrel sebelum implantasi stent tidak memiliki keuntungan tambahan dari infuse abciximab. Akhirnya percobaan CREDO menunjukkan bahwa terapi 2 anti platelet harus berlanjut selama 30 hari karena setelah satu tahun pengobatan. Beberapa tahun yang lalu masalah “resistensi aspirin” telah menjadi suatu hal yang sangat diperlukan dalam dunia kesehatan. karena memblok ikatan dari adhesi protein ke GP IIb/ IIIa pada platelet aktif yang mencerminkan pathway yang penting untuk agregasi platelet dengan dihambatnya aggregasi platelet yang tidak respektif dari jenis dan jumlah agonis platelet yang diberikan. 6 . Study CURE menunjukkan bahwa penambahan clopidogrel pada aspirin dapat mengurangi 20% insiden penyumbatan pembuluh darah pasien dengan organ-organ tak stabil atau non STEMI. yang memerlukan tranfusi darah.baru ini resistensi kolpidogrel telah diteliti. abxicimab sebagai agen anti platelet dengan aktivitas anti trombosit tertinggi. MI dan stroke dibandingkan dengan para pasien yang diterapi dengan aspirin saja setelah 30 hari pertama dari pengobatan dengan Clopidogrel dan aspirin. terapi kombinasi antara thienopyridine dan aspirin dihubungkan dengan meningkatnya resiko dari komplikasi hemorhagik. terutama bagi pasien yang masih mendapatkan pengobatan revaskularisasi koroner. Selanjutnya penelitian Kastrati dkk mengkombinasi penghambat arachidonate/ Tx A 2 dan jalur ADP yang dapat memberikan efek optimal antithrombotik. para pasien yang diterapi 2 anti platelet menunjukan pengurangan resiko sebesar 27% terhadap kematian. Permasalahan tentang Resistensi Aspirin dan Resistensi Klopidogrel. Baru. Namun sangat disayangkan.

seperti penyumbatan vaskuler. Agregasi platelet hanya merupakan satu mekanisme yang mengatur pembentukan trombos. adalah tidak beralasan jika mengharapkan aspirin atau obat. Fenomena ini disebut “ resistensi aspirin” klinik. tetapi bukan hal yang satu-satunya.obatan anti trombotik. Aspirin menhambat hanya satu jalur dari agregasi platelet. untuk mencegah terjadinya gejala klinis pada semua pasien yang berisiko. Ini dapat dilihat pada berbagai jenis pengobatan dan sepertinya sering untuk obat-obat. Kegagalan aspirin untuk menghambat fungsi platelet pada in vivo atau in vitro Fungsi platelet pada in vivo dapat dinilai dari waktu perdarahan. Resistensi Aspirin Definisi Pengertian “resistensi aspirin “ telah memberikan beragam definisi dari penelitian yang berbeda. inaktivasi in vivo. dari asimptomatik sampai yang menyebabkan kematian. seperti aspirin dan anti trombotik lainnya.usaha untuk membuat pengertian tersebut dapat diterima secara umum. karena ketidakmampuan untuk mencapainya (sebagai akibat berkurangya bioavabilitas. tetapi seharusnya diartikan sebagai “kegagalan pengobatan”.Pengertian “resistensi” terhadap obat dipakai jika obat tidak menyentuh target farmakologis.ASa. Pembentukan trombos merupakan hal yang paling sering terjadi yang menyebabkan penyumbatan vaskular. definisi “resistensi aspirin” yang berdasarkan hasil klinik belum bisa diterima. yaitu : evaluasi hemostasis primer seperti system PFA.100 atau Ultesra Rapid Platelet Fununction Assaf. yang digunakan untuk mencegah penyakit “multifaktorial. Semua teknik ini walaupun berbeda derajatnya. di mana fungsi platelet in vitro dapat dinilai dengan aggregometry transmisi light atau dengan teknik umum. Definisi resistensi aspirin antara lain adalah : Kegagalan aspirin dalam mencegah penyumbatan vascular. Jadi. interaksi negative dengan substansi lain) atau karena perubahan dari target. Penyumbatan vaskuler menyebabkan gejala-gejala klinik yang bermacam-macam berdasarkan tingkat keparahan. adalah sensitif 7 . dan saya berfikir bahwa usaha. Dari gambaran ini.

biasanya tidak penting. Sebagai tambahan untuk platelet aggregometry tidak ideal untuk menilai sensitivitas trombosit terhadap aspirin. Sebagai tambahan. hasil yang didapat diddalam lab dapat dibandingkan secara langsung dengan hasil yang didapat dari lab yang berbeda karena kurangnya standarisasi. tergantung pada penggunaan agonis dan konsentrasi aspirin itu sendiri. jumlah platelet. semua percobaan untuk mendefinisikan nilai cutoff dari aggregasi platelet aggregomtri yang berguna untuk menjelaskan nonresponders terhadap terapi antiplatelet yang bersifat universal menjadi sia-sia. Sehingga tidak mengejutkan bahwa aspirin tidak memperpanjang waktu perdarahan pada banyak individu. Meskipun agregasi tergantung TxA2. Akibatnya. Studi.5 mg/ml asam arakidonat. respon agregasi hanya sebagian dari keragamannya dimodulasi oleh TxA2. Ada banyak variabel. Sebagai contoh. produksinya dapat ditingkatkan oleh ADP yang menginduksi agregasi trombosit pada pengawetan PRP. dan dinding pembuluh darah.studi secara umum menggunakan teknik yang tidak adequate untuk menilai respon thd aspirin dan / atau memiliki rancangan percobaan yang tidak adekuat. teknik ini menampilkan sensitivitas yang lemah terhadap abnormalitas hemostasis primer yang ringan. yang tergantung dengan beberapa variabel. Produksi TxA2 platelet. Meskipun semua dapat dikontrol. Light transmissin aggregometry mengukur peningkatan dalam light transmission melalui suspensi platelet yang terjadi ketika platelet teragregasi oleh suatu agonis. sumber agonis platelet. Dalam kasus ini. karena penghambatan fungsi platelet yang tergantung TxA2 dapat dengan mudah menjadi lebih penting oleh karena variabel-variabel lain yang tidak terpengaruh oleh aspirin.variabel pre analytic dan analitik yang mempengaruhi hasil agregesi platelet. sel darah merah. dan satu seharusnya tidak mengharap aspirin untuk menghambat fungsi platelet secara lengkap yang tidak di regulasi oleh hanya TxA2. defect sekresi platelet dan obat yang menginduksi disfungsi platelet. skala perekam dan geometri dari sistem optik semunya mempengaruhi hasil dari aggregometry platelet. Gum et al menemukan bahwa resistensi aspirin bermakna bila ditemukan ≥ 70 % agregasi dengan 10 µmol/L ADP dan ≥ 20 % dengan 0. Pada 8 . termasuk fungsi platelet.untuk beberapa variabel. Waktu perdarahan sangat tidak akurat dan suatu teknik yang sangat sulit diulang lagi. akurasi dan reproduksibilitas dari teknik ini sangat kecil. Sehingga. faktor-faktor plasma. di mana merupakan target farmakologis aspirin. seperti penyakit Von Willebrand tipe I.

Trombosit memproduksi TxA2dan bertanggung jawab untuk mensekresi ADP. ADP. 0.5 mg/ml asam arakidonat merupakan konsentrasi yang cukup tinggi. 4. Oleh karena itu agregasi trombosit yang diinduksi oleh kolagen masih jauh dari tes khusus yang ideal unutk menilai respon aspirin. pada konsentrasi yang terlihat di gambar (2. Gambar 2. Hasil dari percobaan menunjukkan bahwa komponen ADP-induced human platelet aggregation yang yang dapat dihambat oleh aspiririn menurun karena peningkatan konsentrasi ADP. di tmbahkan ke dalam sampel dari sitrasi PRP yang didapat dari sukarelawan yang sehat sebelum (ilustrasi kiri) dan 2 jam setelah pemberian 100 mg aspirin oral (ilustrasi kanan). Pada konsentrasi 10 µmol/L. Agonis trombosit lainnya telah digunakan pada studi tentang resistensi aspirin adalah kolagen. ilustrasi agregasi palrtelet (atas) dan sekresi ATP (bawah) yang terekam secara simultan oleh lumiaggregometer (Chronolog). Akibat dari peningkatan pada transmisi cahaya melalui PRP yang tidak secara mudah dapat dibedakan karena adanya agregasi tombosit. Asam arakidonat akan menjadi prekursor txA2 yang lebih cocok terhadap agonis trombosit akhirnya diinduksi oleh asam arakidonat sebagi jumlah dari efek sintesis TxA2 dan agonis lainnya yang disekresi oleh granul –granul trombosit. Kolagen penginduksi aktivasi trombosit mempunyai fungsi reaktivasi trombist terhadap kolagen. dimana dapat menyebabkan beberapa derajat lisisnya trombosit secara in vitro. dan 10 µmol/L). ADP menginduksi aggregasi 9 . Hal ini hanya ditujukan pada konsentrasi intermediet atau setara dengan 2-4 µmol/L dimana produksi TxA2 menyebabkan penguatan respon agregasi terhadap ADP (gambar 2).level 10 µmol/Lmampu menginduksi secara penuh agregasi trombosit yaitu sejumlah besar produksi TxA2 bebas. Sebagai tambahan.

Aplikasi dari tekanan negatif yang konstan menyebabkan antikoagulasi darah melalui kapiler (meniru resistensi arteri kecil) dan celah (meniru bagaian yang terluka dari dinding pembuluh darah). VWF plasma merupakan factor penentu utama darai waktu pembekuan. seperti halnya waktu perdarahan. efek penghambatan terhadap TxA2 yan dihubungkan dengan sedikit perpanjangan dari waktu penutupan dari hubungan kolagen – efineprin dapat secara mudah ditambah oleh berbagai faktor yang tidak dapat dipengaruhi oleh aspirin. Bagaimanapun. sensitiF terhadap banayk faktor. Sistem PFA-100 dapat dianggap sebagai sebuah waktu perdarahan secara in vitro. Oleh karena itu. Karena system PFA-100 mempelajari fungi trombosit yan melalui aliran yang dikarakteristikkan oleh pemusnah yang tinggi. sebagai akibatnya aliran darah yana melalui lumen secara perlahan menurun bahakan berhenti sama sekali. aggregasi platelet yang diinduksi oleh ADP 10 µmol/L tidak ideal untuk tes untuk mengetahui respon platelet terhadap pengobatan aspirin. Waktu yang dibutuhkan unutk suatu aliran darah berhenti dicatat. Kebalikannya. Hal ini dapat secara mudah dihitung dengan persentase yang tinggi dari subjek dengan waktu penutupan pendek meskipun dilakukan pada terapi aspirin. jumlah trombosit. Bagaimanapun juga. Bentukan trombus trombosit menyumbat lumen pembuluh darah. Dibandingkan dengan waktu perdarahan. dan Watala et al mendemonstrasikan bahwa interaksi VWF dengan GPIb dan GPIIb/IIIa merpakann penentu utama pada waktu pembekuan PFA-100 dimana reseptor dan mekanisme trombosit lainnya mengarah pada agregasi trombosit sebagai komponen minor. Penemuan ini menjelaskan bahwa tingginya prevalensi dari waktu pembekuan yanag singkata dari PFA-100 secara relatif pada pasien dengan terapi 10 . sel darah merah. Ini dapat menciptakan pembuluh darah buatan yang terdiri dari sejumlah cadangan yang merupakan membran yang aktif secara kapiler dan biologi dengan lumen sentral terikat oleh koladen dengan ADP dan kolagen dengan efineprin. Chakrun et al baru-baru ini menunjukkan bahwa level VWF plasma yang tinggi merupakan penentu penting dari singkatanya waktu pembekuan pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler yang mendapat terapi aspirin. dan plasma faktor Von Willebrand (VWP). aspirin secara lengkap menghentikan sekresi TxA2-dependent platelet pada semua konsentrasi ADP yang di tes. termasuklah fungsi trombosit.platelet yang secara praktis tidak terpengaruh oleh pengobatan aspirin. sistem PFA-100 lebih mudah diproduksi kembali dan lebih sensitif terhadap penyakit Von Willebrand tipe I. Sebuah fakta.

Sebagai saran. Misalkan kita mempertimbangkan 2 subjek hipotesis. yang tidak memerlukan modifikasi selama pengobatan aspirin. Oleh karena itu. klopidogrel. Subjek 2 memiliki waktu dasar penutupan 180 detik.aspirin pada penyakit kardiovaskuler atau cerebrovaskuler karena pasien-pasien ini berkecenderungan untuk memiliki kadar VWF palasam yang lebih tinggi dari normal. Hal ini juga sensitif terhadap penghambat GPIIb/IIIa. Misalnya studi dengan PFA-100 selalu menjelaskan subjek yang dekat dengan waktu collagen-epinefrine lebih rendah dengan batas atas dari range normal (normal range antara = 80 detik dan 180 detik) sebagai aspirin-resisten. Banyak studi lain gagal untuk membandingkan hasil yang didapat sebelum penggunaan aspirin dan sesudah penggunaan aspirin. dan streptokinase. Memberikan variasi intervidual yang tinggi dari tes fungsi pletelet. subjek 1 memiliki waktu dasar penutupan 80 detik. karena aspirin bukanlah penentu utama dalam penghambatan dari waktu pembekuan PFA-100. Ultegra Parid PlateletFunction Assay-ASA menunjukkan aglutinasi dari fibrinogen yang terikat pada butiran trombosit distimulasi oleh agonis yang terdapt pada pengawet whole blood. Kegagalan dari aspirin untuk menghambat produksi TxA2 11 . Hal ini menunjukkan bahwa sistem PFA-100 bukanlah metode yang adekuat untuk menentukan penghambatan trombosit oleh aspirin. Demonstrasi yang jelas datang dari penelitian Andersen et al yang menunjukkan bahwa terapi aspirin menghilangkan produksi TxB2 secara luas pada pasien dengan waktu pembekuan yang singkat (resisten aspirin) dan pasien dengan waktu pembekuan yang panjang (sensitif aspirin). studi dari fungsi platelet harus dilakukan pada sebelum dan sesudah intake aspirin. yang meningkat dari 10 detik selama pengobatan aspirin. studi yang mengukur waktu terdekat selama pengobatan aspirin hanya dapat mengklasifikasikan subjek 1 sebagai “aspirin-resistant” dan subjek 2 sebagai “aspirin responder”. dipiridamol. hal ini dapat mengakibatkan ketidakakuratan dan terkadang kesimpulan yang paradoksal. Secara paradoksal. Untuk mencegah hasil yang paradoksal ini. bahwa hal ini masih jauh untuk dikatakan sebagai tes khusus yan ideal dalam mengukur efek aspirin terhadap trombosit. Mesipun sensitifitas dari tes inhibisi aspirin dilaporkan sekitar 85% oleh para pengusaha.

saya memilih pada kegagalan aspirin untuk menghambat produksi TxA2 dengan makna “sebenarnya” resistensi aspirin. Disamping fakta bahwa COX-2 imunoreaktif pada platelet menaikkan 16fold. Mekanisme Resistensi Aspirin Sebenarnya Mekanisme potensial berikut dapat dipertimbangan bertanggung jawab terhadap resistensi aspirin “sebenarnya” : (1) menurunkan bioavaibilitas dari aspirin. hal yang kontras. karena penghambatan spesifik COX-2 tidak mempengaruhi produksi TxA 2. (2) kompetisi aspirin dengan NSAIDs lainnya (seperti ibuprofen) mencegah akses aspirin pada Ser530 atau COX-1 (3) mempercepat pergantian platelet. Kearney et al menunjukkan bahwaangioplasti koroner dihubungkan dnegan peningkatan pembentukan TxA2. yang secara komplit ditunjukka oleh aspirin. membuat bentuk baru. 12 . respon farmakologis terhadap pengobatan aspirin harus diakses dengan mengukur derajat penghambatan dari produksi TxA2 . Zimmerman et al menunjukkan bahwa penghambatan aspirin dari biosintesis TxA2 baik secara in vitro dan ex vivo dimengerti dalam beberapa hari setelah pembedahan. Untuk kejelasannya.Kekurangan reproduksi dan tingginya sensitifitas dan metode spesifik untuk mempelajari TxA2-fungsi platelet dependen. hal ini tampaknya tidak bertanggung jawab untuk resistensi aspirin. Pada pasien yang sedang menjalani opersi baypass arteri koroner. pada bagian yang diperlukan pada review ini. dan kegagalan aspirin untuk menghambat fungsi platelet secara “in vivo” atau “in vitro” (tanpa demonstrasi dari inhibisi produksi TxA 2 yang tidak adekuat) dengan pengertian “tidak terbukti” resisten aspirin. definisi yang paling diterima dari resistensi aspirin harus menunjukkan pada demonstrasi dari inhibisi dari produksi TxA 2 yang tidak mencukupi. berdasarkan dari teknik yang tersedia. hal ini dapat dilakukan dengan mengukur baik serum TxB2 atau sekresi urin dari metaboli TxB2. platelet nonaspirin ke aliran darah (4) pembentukan transeluler dari TxA2 dengan platelet aspirin dari pelepasan PGH2 oleh sel darah lain atau sel vaskular (5) produksi TxA2 olehaspirin-insensitive COX2 pada bentuk platelet baru atau sel lainnya (6) (secara teori) kehadiran dari varian COX-1 yang kurang responsif terhadap inhibisi aspirin. karena itu .

jalur oksidari-dependen untuk sintesis dari derivat asam arakhidonat isoprostanes.Mekanisme lain dari resistensi aspirin yang tidak dapat kita pungkiri adalah kurangnya kepatuhan pasien. harus juga dipertimbangkan. karena studi lainnya menunjukkan bahwa 100 pasien dengan pengobatan kronis aspirin telah mengurangi waktu pergantian agregasi platelet secara konsisten. level plasma yang tinggi dari VWF. Sebagai tambahan. seperti hiperlipidemia. pada beberapa studi yang dihitung untuk mayoritas kurangnya respon aspirin dan hanya mediator signifikan dari hasil klinis yang kurang. meningkatkan responnya terhadap kolagen. Dengan meyakini bahwa resistensi aspirin “sebenarnya” dapat merupakan fenomena klinis yang relevan. dimana. GPIIb/IIIa polimorfik diantara lainnya. merokok tembakau dan stress mental maupun fisik juga memegang peranan yang penting. meyakinkan bahwa beberapa jenis toleransi aspirin dapat berkembang selama pemakaian aspirin kronis. Inhibisi inadekuat dengan aspirin dari biosintesis TxA2 dapat diamati pada pasien yang diobati dengan ibuprofen. karena 13 . Faktor yang berhubungan dengan subjek. Resistensi Aspirin yang tidak Terbukti Mekanisme yang bertanggungjawab untuk fungsi platelet yang insufisien selama terapi aspirin harus dilihat selama beberapa variabel yang menyebutkan bahwa efek dari tes fungsi platelet yang telah digunakan: meningkatkan sensitivitas terhadap ADP-diinduksi GPIIb/IIIa aktivasi. Isu ini mesih kontroversi. Konsekuensi klinis Resistensi Aspirin Sebenarnya Eikelboom et al menunjukkan bahwa reduksi suboptimal dari level 11-dehidro TxB 2 urin selama pengobatan aspirin dihubungkan dengan resiko tinggi untuk mendapat MI dan kematian karena kardiovaskular. yang menghambat aktivitas poten proaggeregarotory. sebuah aturanh dari nonenzimatik. Kedua laporan ini menunjukkan bahwa perluasan dari inhibisi agregasi platelet oleh aspirin secara progresif menurunkan waktu pergantian pada beberapa pasien.

Resistensi Aspirin yang Tidak Terbukti Hubungan antara fungsi penghambatan platelet suboptimal selama pengobatan aspirin dan tingginya insidensi dari kardiovaskular atau cerebrovaskular telah dijelaskan. studi observasi dan analisis hoc meyakini bahwa ibuprofen mengurangi efek kardioprotektif dari aspirin. Ini merupakan temuan yang menarik.kompetisi dari kedua obat tersebut pada level COX-1. fenomena ini yang telah dijelaskan seharusnya tidak diartikan “resistensi aspirin” karena ini dipengaruhi oleh sebab yang luas dengan banyak variabel yang tidak bisa dihambat oleh aspirin. tapi karakternya lebih baik. ini dikonfirmasikan pada studi yang lebih luas. Tidak perlu dikatakan. istilah ini tidak pernah digunakan untuk merujuk kepada kegagalan pengobatan. Resistensi Clopidogrel Lebih sedikit kita ketahui dibandingkan dengan resistensi aspirin. mengabaikan fakta bahwa clopodigrel secara garis besar hanya lebih superior dalam mencegah kejadian kardiovaskuler. telah disebutkan diluar perkiraan secara umum in vitro 14 . karena mereka memperkirakan bahwadengan memotitor fungsi platelet selama terapi aspirin dapat sangat berguna untuk memprediksikan resiko dari kegagalan pengobatan. evidence yang tersedia dari nilai prediksi muntuk kejadian kardiovaskular dari tes laboratorium menilai apakah resistensi aspirin “sebenarnya” atau “tidak terbukti” adalah tidak cukup untuk merekomendasikan monitor laboratorium dari pasien dalam terapi aspirin pada pengaturan klinis. Walaupun demikian. meskipun pertanyaan ini masih kontroversional. Respon luas dari agregasi platelet in vitro ke ADP telah digunakan untuk mengartikan “resistensi clopidogrel” pada studi luas umumnya yang telah dipublikasikan lebih jauh. Dalam pendapat saya. adalah “resistensi clopidogrel” Definisi Sebenarnya. dapat membatasi implikasi klinis yang penting.

karena clopidogrel antagonis reseptor P2Y12. yang mengubah prodrug menjadi metabolit aktif. yang memerlukan metabolasi hati untuk menjadi metabolit aktif dengan aktivitas antiagregitasi (gambar 1). P2Y 1agregasi platelet dependen diinduksi oleh variasi ADP secara luas diantara pasien yang defisiensi P2Y12 kongenital atau subjek normal dimana fungsi dari P2Y 12 secara komplit diblok invitro dengan konsentrasi pekat bahan antagonisnya. Sebagai tambahan. Variasi interindividual dariinhibisi platelet dengan clopidogrel dihubungkan baik dengan metabolit aktif dari sitokrom P450 hati. level plasma dari metabolit aktif sangat luas diantara subjek. lebih penting. Konsekuensi Klinis Studi sebelumnya dari 60 pasien yang sedang menjalani angioplasti koroner dikonfirmasikan ke variabilitas interindividual dari inhibisi platelet oleh clopidogrel dan menunjukkan bahwa pasien dengan resistensi clopidogrel (rata-rata ADP-induced platelet 15 . Pada studi yang telah dipublikasikan. yang secara unik dimediasi oleh ADP dari PG-induced platelet cAMP meningkat atau phosporilasi dari vasodilatormenstimulasi phospoprotein. Karena itu efek farmakologis hanya dapat dideteksi pada sesaat setelah pemakaian dan.penerapan agregasi platelet tidak hanya untuk mempelajari “resistensi aspirin” tapi juga untuk “resistensi clopidogrel”. seperti atorvastin dapat meningkatkan jumlah pasien yang resisten terhadap clopidogrel. Apakah polimorfisme dar target clopidogrel. walaupun ini masih merupakan isu yang kontroversi. ADP-menginduksi agregasi platelet bukan merupakan test yang paling sesuai untuk mengukur respon individual terhadap clopidogrel. Mekanisme Clopidogrel (seperti ticlodipine) merupakan prodrug. harus dicatat bahwa pleteles juga mengekspresikan resptor ADP kedua. Berhadapan dengan metabolisme clopidogrel dengan obat lain yang sering diberikan pada pasien dengan arterosklerosis. P2Y12 memainkan peranan penting dalam memodulasi respon individual sampai sekarang belum diketahui. meskipun ADP merupakan agen agregasi yang paling sesuai dalam konteks ini. Tes yang lebih baik dan lebih spesifik untuk mengukur perluasan dari ADP-induced inhibition dari adenylyl cyclase. =50% dari pasien merupakan nonrespon terhadap clopidogrel atau respon rendah.

Sampai sekarang.aggregation pada hari ke-6 pengobatan = 103±8% dari garis bawah) adalah pada peningkatan resiko untuk kejadian kardiovaskular berulang. resistensi aspirin dan clopidogrel harus dipelajari hanya untuk tujuan investigasi. Pengukuran dapat dilakukan baik sebelum atau sesudah penggunaan obat (tablet). Keluarkan pasien yang tidak patuh 2. COX-1 untuk aspirin (pengukuran laboratorium: level serum TxB2 atau metabolit TxB2 urin) b. P2Y12 untuk clopidogrel (pengukuran laboratorium: penghambatan oleh ADP dari prostaglandiniduced meningkatkan siklus AMP platelet atau phosporilasi dari VASP) 3. baseline dan setelah pengobatan Sekarang. resistensi aspirin dan clopidogrel harus tidak dilihat dalam pengaturan klinis. resistensi aspirin dan clopidogrel dapat dievaluasi pada kepatuhan pasien dengan mempelajari target spesifik dari macam-macam obat. karena tidak ada demonstrasi sesungguhnya dari hubungan klinis dibandingkan perubahan biaya dalma perawatan pasien. Ukurlah “respon” terhadap obat anti platelet. Kesimpulan Aspirin dan thienopyridines dan clopidogrel merupakan agen anti platelet yang menunjukkan aktivitas baik antitrombotik. Rekomendasi untuk Mempelajari Resistensi Aspirin dan Clopidogrel 1. karena tidak ada demonstrasi sesungguhnya dari hubungan kejadian klinis dikondisikan dengan perubahan biaya perawatan pasien telah tersedia Untuk tujuan investigasi. Ukur fungsi target spesifik dari obat antiplatelet a. Mereka seharusnya tidak melihat setting klinisnya. 16 .

dengan peningkatan kejadian gangguan vaskular (miokard infark. Hipotesis ini didasarkan pada adanya hubungan langsung antara peningkatan kadar metabolit tromboksan pada urin yaitu 11-dehydrothromboxane B2. atau ADP atau kolagen).Resistensi Aspirin Kepada Yth. Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada korelasi antara fungsi trombosit dan level trombokasn dan bahwa aspirin dan kematian 17 . Pada kondisi ini. Pada tahun 1988. kami berusaha untuk mendapatkan gambaran yang lebih baik mengenai beberapa stimulus yang dilawan trombosit selama aktivasi in vivo. terutama agregasi trombosit. Mereka percaya bahwa penekanan pembentukkan tromboksan menyebabkan resistensi terhadap aspirin.1 serta Eikelboom dkk2 yang menambahkan hasil observasinya.3 melalui eksperimen agregasi in vivo menggunakan plasma kaya trombosit dari pasien yang memakan aspirin. Editor: Resistensi aspirin merupakan terminologi yang masih sangat kabur definisinya dan dapat mempengaruhi kepercayaan dokter terhadap aspirin dalam memproteksi pasien dari trombosis arteri atau metode laboratorium yang menunjukkan kegagalan aspirin menghambat aktivitas trombosit. aspirin resistensi terhadap mungkin dihubungkan dengan peningkatan kejadian trombosis arterial walaupun pasien sudah mengkonsumsi aspirin dalam jangka waktu yang lama. stroke. ditunjukkan bahwa efek inhibisi aspirin terhadap agregasi trombosit diinduksi oleh natrium arakidonat ditekan oleh agonisnya (sodium arakidonat dan platelet activating factor. Dengan menggunakan campuran beberapa sistem agonis trombosist ini. pola agregasi trombosit ditemukan walaupun kadar tromboksan yang terukur pada plasma kaya trombosit yang distimuli <5% dari semual sampel dari pasien yang mengkonsumsi aspirin. Mekanisme mengenai terjadinya resistensi terhadap dirangkum oleh CambriaKiely dan Gandhi. kardiovaskular). Malahan.

Thromb Res. pertama adanya variabilitas level tromboksan A2 dalam urin pada semua populasi dan. Jorge Rouvier. kedua.: Kami menulis surat ini sebagai respon terhadap artikel terbaru oleh Eikelboom et al mengenai resistensi terhadap aspirin dengan pembentukan tomboksan dan resiko terjadinya kelainan vaskular.105:1650-1655.tidak akan mencegah efek potensiasi agonis jika diberikan pada dosis rendah atau dosis harian besar (500 mg). stroke. 1988.51:259-266. 2002:13:49-56. Altman R. Hirsh J. Walaupun kami setuju bahwa akan ada variabilitas kadar tromboksan A2 dalam urin pada setiap individu. 2002. or cardiovascular events.com 1. Hal ini dapat menerangkan hasil yang mengejutkan ini walaupun didapatkan inhibisi agregasi trombosit secara ex vivo. aspiirn dapat gagal untuk mencegah trombosis arteri karena kerja beberapa agonis secara bersamaan pada daerak injuri di endotel pembuluh darah yang menghambat efek inhibisi aspirin terhadap agregasi trombosit. Weitz JL. 2. MD Centro de Trombosis de Buenos Aires Buenos Aires. walaupun konsentrasi tromboksan atau metabolit-metabolit lain dalam urin rendah. Why single daily dose of aspirin may not prevent plasma aggregation. Gandhi PJ. Selanjutnya. J Thromb Thrombolysis. PhD Raúl Altman. Scazziota A. Eikelboom JW. Kepada Editor Yth. Argentina rouviermed@hotmail.2 Sangatlah beralasan bila individu mempunyai level 18 . variabilitas dalam penelitian ini juga akan dipengaruhi oleh luasnya penyakit vaskular dan kemampuan aktivasi pasien masing-masing. Cambia-Kiely JA. Pasien yang memiliki atheroma akan mempunyai level awal aktivasi trombosit yang tinggi dan tentu saja peningkatan pembentukan tromboksan A2. Cordero Funes J. Circulation. hubungan antara kadar tromboksan A2 terukur dalam urin dan resiko kelainan vaskular.1 Penelitian ini dengan jelas menunjukkan. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. 3. et al. MD Alejandra Sczziota. Possible Mechanism of aspirin resistance.

MRCS Gerard Stansby. or cardiovascular events. stroke. Stansby G.stansby@nuth. 2002.uk 1. England smout71@aol. yaitu aktivasi trombosit yang terjadi melalui pathway yang tidak diblok oleh aspirin. 1994.com gerard. termasuk juga publikasi terakhir mengenai Clopidogrel pada Unstable Angina untuk mencegah kejadian berulang 19 .105:1650-1655.nhs.aktivasi trombosit yang tinggi karena faktor-faktor tersebut akan mempunyai faktor yang lebih tinggi terjadinya gangguan vaskular. Suport terhadap mekanisme ini datang dari penelitian di dalam laboratorium dan studi klinis. Int Angiol. walau bagaimanpun penelitian ini tidak dapat dipakai sebagai bukti bahwa terapi untuk menurunkan kadar tromboksan A2 urin mempunyai efek terhadap kejadian patologik dikemudian hari. Penelitian ini meberikan informasi yang berharga untuk literatur dan menunjukkan perlunya dikembangkan pemeriksaan dan pengukuran sederhana untuk mengetahui efek regimen antiplatelet pada masing-masing pasien.13:202-207. Circulation. Oleh karena itu Eikelboom dan kolega melakukan indirect assay mengukur jumlah atheroma pada subjek penelitian. Barrads MA. monosit. 2. Obat-obat antiplatelet di masa depan mungkin perlu diberikan spesifik pada pasien-pasien tertentu. Weitz JL. Diminished platelet yield and enhanced platelet aggregability in platelet-rich plasma of peripheral vascular disease patients. Jawaban Dr Rouvier dan kolega menggarisbawahi adanya mekanisme lain yang potensial dalam terjadinya resistensi terhadap aspirin. Smout. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. FRCS Northern Vascular Institute Freeman Hospital Newcastle upon Tyne. Jonathan D. Namun. Eikelboom JW. Yang masih tidak jelas adalah apakah tromboksan dibentuk oleh endotel. et al. et al. Hamilton G. atau megakariosit sebagai konsekuensi pemberian dosis tunggal harian. Hirsh J.

au 20 . John W.2 yang menyimpulkan bahwa thromboksan A2 dapat digunakan sebagai indeks pembentukan tromboksan in vivo.gov.4 Sehingga dapat disimpulkan bahwa variabilitas aktivasi trombosit pada masing-masing pasien mempengaruhi jumlah ekskresi tromboksan pada pasien dengan terapi aspirin. Eikelboom. penelitianmenunjukkan bahwa aspirin dosis rendah menyebabkan supresi platelet cyclooxygenase-1 sebesar >95% pada kebanyakkan pasien.wa. Australia john_eikelboom@health. penelitian dalam laboratorium yang dilakukan oleh koresponden3 mengukur pembentukkan agonis tromboksan oleh trombosit yang diambil dari pasien yang menggunakan aspirin. berdasarkan hasil produksi tromboksan B2 ex vivo. pendekatan yang menunjukkan adanya sumber tromboksan non trombosit. MBBS Department of Haematology Royal Perth Hospital and Department of Medicine University of Western Australia Perth. Akibatnya. Namun tidak dapat dipungkiri perlunya dilakukan penelitian lanjutan untuk melihat apakah peningkatan kadar tromboksan urin dapat menjadi ukuran atau marker adanya resistensi aspirin dan apakah ada terapi platelet lain yang lebih efektif untuk pasien-pasien ini mencegak gangguan vaskuler di masa datang.(CURE). Namun tidak seperti penelitian kami.1 yang menunjukkan superioritas kombinasi blokade reseptor ADP (dengan Clopidogrel) dan aspirin dibanding aspirin sebagai regimen tunggal untuk mencegah kejadian ischemic berulang dan kematian pada pasien-pasien resiko tinggi. kurangnya kuatnya korelasi antara hasil aggregometri trombosit dan pembetukkan tromboksan yang diobservasi dalam penelitian ini tidak menghilangkan kemungkinan pembentukan tromboksan yang resistan terhadap aspirin terjadi pada aktivasi platelet pada pasien yang diobati dengan aspirin. riwayat gejala-gejala penyakit vaskular merupakan faktor bebas (independent) dalam melihat hubungan antara ekskresi tromboksan B2 dan resiko gangguan vaskular dikemudian hari Lebih jauh lagi. Namun pada penelitian kami. Dr Smout dan kolega menunjukkan bahwa variasi level tromboksan B 2 mungkin secara sederhana menunjukkan variabilitas luasnya penyakit vaskular ataupun intensitas aktivasi trombosit pada masing-masing pasien.

345:494-502. Canada Qilong Yi. F reilly MP. Thromb Res. Eikelboom JW. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. 3. 1988.345:1809-1817. stroke. 51:259-266. Mehta SR. 2001. or cardiovascular deaths in patients at high risk for cardiovascular events. 2. Canada 1.Jack Hirsh. ART Hemostasis Reference Laboratory Henderson Research Center Hamilton. Canada Marylin Johnston. Weitz. MD Henderson Research Center and Department of Medicine McMaster University Hamilton. Canada Salim Yusuf. Kapoor SC. 2001. Yusuf S. Altman R. Weitz JL. 21 . PhD Biostatistic Department Prince Margareth Hospital Toronto. Catella-Lawson. 2002. Hirsh J. N Engl J Med. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation: the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent recurrent Events Trial Investigations. et al. 4. Dphil Population Health Institute and Department of Medicine McMaster University Hamilton. et al. et al. MD Jeffrey I. Cordero Funes J. Scazziota A. Circulation.105:1650-1655. Zhao F. N Engl J Med. Cyclooxygenase inhibitors and antiplatelet effects of aspirin. Why single daily dose of aspirin may not prevent aggregation.

diabetes. Penelitian PPP (2) ini pada awalnya dilakukan untuk mengetes hipotesis bahwa pembentukan platelet thromboxane (TxA2) merupakan mekanisme intermediate yang “sering terjadi” dalam faktor resiko terjadinya gangguan cardiovascular selain faktorfaktor resiko spesifik lain (misalnya usia tua. hiperkolesterolemia. Sacco dkk (1) sekarang memperlihatkan bahwa pasien-pasien diabetik lebih kurang responsif terhadap terapi aspirin dibandingkan individu lain yang memounyai faktor resiko lain yang ikut serta dalam penelitian PPP. Hal ini penting karena pada laporan sebelumnya. hipertensi. riwayat miokard infark dalam keluarga). hasil dari PP tidak hanya memperluas obat-obat yang dapat diajdikan profilaksis berbiaya rendah namun juga menunjukkan gambaran nyata peran patologik penting dari platelet TxA2 pada tahapan akhir proses aterosklerosis (3). Pada satu sisi. Hasil dari PPP awal ini memperluas indikasi pemberian aspirin sebagai pencegahan sekunder pada pria dan wanita beresiko tinggi mengalami kelainan cardiovaskular. di-implementasikan dengan 287 tambahan pasien (dilakukan di poliklinik rawat jalan) telah dipublikasikan dalam Diabetes Care (1) barubaru ini. Hasil penelitian pada subgrup diabetik yang kecil pada Primary Prevention Project (PPP) sebanyak 744 pasien. dalam persentase yang cukup besar terdapat subjek dengan hipertensi dan hiperkolesterolemia dalam kelompok diabetik yang dirandom untuk mendapat terapi aspirin dibandingkan kelompok yang tidak mendapat 22 . aspirin mungkin kurang efektif pada subjek dengan hipertensi (4) atau hiperkolesterolemia (4-6).Surat Resistensi Aspirin in Pasien Diabetes Respon terhadap Sacco dkk. Namun tidak diperlihatkan dengan jelas apakah aspirin akan lebih efektif jika diberikan kepada subgrup lain yang serupa jika dibandingkan dengan sisa populasi terpilih.

Brennan PJ: Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomised controlled trial. 1989. 4. Campobasso.8% subjek dengan hipertensi dan 39.8) pada pasien diabetes (1) samapi dilakukan penelitian dengan ukuran sampel yang cukup. Pellegrini F. de Gaetano G: Aspirin and the preventionof ischemic heart disease: a Socratic dialogue between a cardiologist. Lancet 357:89–95. Roncaglioni MC. 2001] 3. Diabetes Care 26:3264–3272. Centre for High Technology Research and Education in Biomedical Sciences. 1. MD. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the primary Prevention Project (PPP) trial. 5.9% subjek dengan hiperkolesterolemia (1). Italy. © 2004 by the American Diabetes Association. 86100 Campobasso. Head.aspirin (1). yang terdiri dari 68. Ital Heart J 2:582–588. MD. BMJ 321:13–17. Oleh karena itu tampaknya terlalu terburu-buru untuk mengatakan adanay resistensi aspirin (7. hal ini memberikan kontribusi lebih besar terjadinya hasil yang negatif. Nicolucci A. 2. PHD From the Research Laboratories. N EnglJ Med 321:129–135. Address correspondence to Giovanni de Gaetano. 2001. Italy. GIOVANIDE GAETANO.2001 [Erratum appears in Lancet 357:1134.Avanzini F. Meade TW. Research Laboratories. 2000 Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. merupakan percobaan klinis bermakna secara statistik dan/atau berupa meta-analisis yang besar pada pencegahan primer dalam subgrup-subgrup karakteristik profil faktor resiko vaskular yang berbeda. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP): Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice:Collaborative Group of the Primary Prevention Project.unicatt. tampaknya adanya kontradiksi dimana keuntungan aspirin terlihat secara jelas pada grup non-diabetik yang heterogen. Tognoni G. 2003. Sedangkan di sisi lain. PhD. E-mail: gdegaetano@rm. Centre for High Technology Research and Education in Biomedical Sciences. Sacco M. Catholic University. 23 . a clinical pharmacologist and an expert of blood platelets. Catholic University.it.

Friend M. Kami mendapatkan hasil. J Thromb Haemost 1:1710–1713. BMJ 326:82–83. Kami sangat tertarik pada artikel yang ditulis olah Sacco dkk. 2003. hal ini sangatlah penting dan sayangnya masih sedikit penelitian yang dilakukan mengenai topik ini. dan asam arakhidonat sebagai agonis trombosit. Menurut pendapat kami. tubidimeter serta whole blood aggregometry. mechanisms and clinical read-outs. Patrono C: Aspirin resistance: definition. Pada subjek dengan diabetes. 2003 de Gaetano G. Cerletti C: Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? J Thromb Haemost 1:2048–2050. Kemampuan trombosit untuk menempel dan beragregasi ditentukan dengan alat platelet function analyzer (PFA-100). Vucenik I. mengenai efikasi aspirin dalam pencegahan primer penyakit-penyakit kardiovaskuler pada pasien-pasien diabetes tipe 2. respon platelet terhadap aspirin sebaliknya berhubungan dengan HbA. aspirin menurunkan reaktivitas platelet enam kali berkurang efektivitasnya pada subjek dengan diabetes diabndingkan subjek kontrol.6. Kami melakukan studi dengan tujuan mengevaluasi hubungan yang mungkin antara parameter yang relevan terhadap kontrol metabolik diabetes dan sensitivitas trombosit terhadap aspirin dalam darah yang diambil dari 31 pasien yang mendapat terapi aspirin dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dan 48 sukarelawan yang sehat (150 mg/day selama seminggu). Mekanisme penurunan sensitivitas trombosit yang diambil dari subjek dengan diabetes tidak cukup dimengerti (2). total kolesterol dan berbanding lurus denagn kadal kolesterol HDL (3). 7.2003 APAKAH RESISTENSI ASPIRIN MERUPAKAN MASALAH PADA PASIEN DENGAN DIABETES TIPE 2 Respon terhadap Sacco dkk. menggunakan kolagen. Miller M: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia. 8. Penelitian The Diabetes Prevention Project (DPP) menunjukan efek pencegahan primer penyakit kardiovaskuler yang lebih rendah dari aspirin dosis rendah pada subjek dengan diabetes dibandingkan subjek non diabetik. Penemuan ini mendukung keyakina kami bahawa 24 . ADP.

Namun bagaimanapun. 25 . Department of Clinical Pharmacology and Internal Disease. Selain itu gangguan lipid pada membran trombosit juga mempengaruhi efikasi aspirin pada pasien-pasien diabetes (4). Lodz. Medical University of Lodz. Poland. PHD1 CEZARY WWATALA. Medical University of Lodz. Medical University of Lodz. “resistensi aspirin” merupakan kenyataan dan masalah klinis yang penting. Poland. Lodz. sederhana. JOZEF DRZEWOSKI. Pasien dengan kontrol diabetes yang buruk mungkin membutuhkan dosis aspirin yang lebih besar atau regimen antiplatelet tambahan untuk mencegah komplikasi trombosis. MD. 37/39. Address correspondence to Jozef Drzewoski. untuk meningkatkan respon platelet terhadap aspirin. Pada pasien-pasien diabetes glikasi protein yang luas mengubah kemampuan aspirin untuk mengasetilasi protein pada trombosit target. E-mail: jdrzew@ poczta. dan beberapa orang dengan diabetes mungkin membutuhkan pengobatan yang lebih intensif untuk mengurang kadar glukosa dan lipd.onet. Dibutuhkan metode diagnostik yang murah. PHD2 From the (1)Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine.pl. Selanjutnya. © 2004 by the American Diabetes Association.kontrol metabolik pada pasien-pasien diabetes mempunayai kontribusi besar menurunkan sensitivitas platelets terhadap aspirin. MD. Lodz. and the (2)Department of Haemostasis and Haemostatic Disorders. walaupun aksi anti inflamasi nonsteroid juga penting dlaam mekanisme mediasi aspirin terhadap resiko gangguan kardiovaskuler secara keseluruhan. dan reliable untuk tujuan ini. perlu dipertimbangkan dilakukan monitoring kerja antiplatelet aspirin setidaknya pada pasien-pasien resiko tinggi. Rewolucji 1905 r. PhD. cepat. Akhirnya. resiko perdarahn harus selalu sebanding dengan efek keuntungan pada sistem kardiovaskuler. Poland.

Colwell JA. Roncaglioni MC. De Gaetano (3) memerlukan beberapa tambah pertimbangan yang penting. 0. Nesto RW: The platelet in diabetes: focus on prevention of ischemic events. 2. Pluta J. 3. yaitu pasien dengan hipertensi atau hiperkolesterolemia. 2003. Thromb Res.50-0.00. Tognoni A. secara respektif). 4. Wieclawska B. Rozalski M. Hal ini bukan merupakan masalah – aspirin efektif menurunkan resiko total kajadian kardiovaskular pada kedua subgrup (OR 0. 0. Avanzini G. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. secara respektif).1. Watala C. (2) Dr. Vucenik I.2003.43-1.09 untuk pasien dengan hipertensi dan hipekolesterolemia.80 dan 0. Resistensi Aspirin in Pasien Diabetes Respon terhadap de Gaetano Keterbasan substudi diabetes Primary Prevention Program (PPP) sebelumnya sudah didiskusiakan pada artikel original (1) serta pada editorial pendamping (2).66. juga diperiksa. Diabetes Care 26:3264– 3272. Drzewoski J: Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin): its relation to metabolic control. Boncler M. Friend M. Sacco M. De Gaetano menyarankan bahwa efek aspirn yang rendah dibawah harapan dapat diperbaiki jika subgrup lain. karena oversampling pasien diabetes telah direncanakan sebelum studi dimulai untuk mengeksplorasi secara spesifik peran aspirin pada apsien pasien ini. Pellegrini F.52-1.75. BMJ 326:82– 83. komentar Dr. In press. Nicolucci A.57.86 dan 0. Kropiwnicka A. (1) Hasil dari substudi bukan merupakan hasil analisis post hoc. 0. Golanski J. Keuntungan aspirin pada kedua subgrup ini malah lebih besar lagi setelah mengeluarkan pasein dengan diabetes (0. 2003.65. 95% CI 0. Diabetes Care 26:2181–2188. Miller M: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia.41-0. 26 . Namur bagaimanapun.

dan kita tidak dapat melihat kontradiksi yang menyebutkan bahwa aspirin efektif pada pasien beresiko tinggi dengan range yang luas. dibandingkan dengan individu non diabetes dengan penurunan sebesar 41%. daripada keberadaan faktor resiko spesifik. (7) Kami secara jelas menyatakan bahawa data kami bkan merupakan hasil yang kongklusif terhadap penggunaan aspirin pada pasien dengan diabetes. Kami percaya bahwa tujuan utama penelitian kami secara sederhana telah menaikkan maslaah ke 27 . dengan proporsi penurunan non-signifikan pada kejadian vaskular yang serius (4). Pada met-analisis ini. Pada percobaan ini.(3) Efek aspirin yang lebih rendah dari harapan pada pasien dengan diabetes konsisten dengan temuan pada seluruh spektrum kardiovaskuler yang dipertimbangkan dan sangat tidak mungkin koherensi ini terjadi hanya karena keberuntungan. miokard infark non fatal. pasien beresiko tinggi didefinisikan secara heterogen. Metaanalisis terakhir menyebutkan adanya efek yang signifikan dari terapi antiplatelet dalam subgrup beresiko tinggi dengan range yang luas. Data kami sangat konsisten dengan bukti-bukti yang ada. terapi aspirin selama lebih kurang 5 tahun dihubungkan dengan reduksi kardiovaskiler even (kematian vaskular. (4) Hasil dari percobaan PPP harus dipertimbangkan pada isolasi namun pada konteks dimana terdapanya bukti. Terhadap hal ini. Sepanjang pengetahuan kami. hasil relatif dari aspirin didapatkan terutama dari Early Treatment Diabetic Rethynopathy Study (ETDRS). yang secara mengejutkan jarang ditemukan. (6) Resistensi aspirin hanyalah satu dari berbagai penjelasan yang mungkin atas efikasi aspirin yang lebih rendah pada individu dengan diabetes. yang menunjukkan penurunan non signifikan sebesar 10% faktor resiko dengan end point yang sama. Untuk itu penting bagi kita untuk mengeksplorasi hipotesi yang ada daripada berkutat dengan issue-issue yang berkembang. (5) Terdapat konsesnsu umum bahwa pencegahan primer harus diberikan berdasarkan faktor resiko kardiovaskular keseluruhan dari seseorang. dengan perkiraan pengecualian pada pada individual dengan diabetes. atau non fatal stroke)secara non-signifikan sebesar 9%. karena indiviu-individu ini pada saat yang sama mempunyai beberapa faktor resiko. masalah resitensi aspirin tidak pernah ditujukan secara langsung kepada individuindividu dengan diabetes. yang dilakukan secara spesifik pada 3. namun gagal menunjukkan keuntungan sebenarnya pada pasien diabetes.711 pasien diabetes (5).

Italy. RONCAGLIONI. Roncaglioni MC. Address correspondence to Antonio Nicolucci. Consorzio Mario Negri Sud. MD2 ANTONIO NICOLUCCI. and the (2)Department of Cardiovascular Research. MD. 1. MD2 GIANNI TOGNONI. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. tampaknya terdapat konsensus umum ang berlaku mengenai efikasi aspirin sebagai pencegahan primer gangguan cardiovaskuler pada pasien-pasien diabetes. 2003 28 .it. Sekarang jelas. MD1 FABIO PELLEGRINI. Italy. Harus juga dipertimbangkan pasien-pasien yang diabetes yang telah diterapi dengan ACE inhibitor dan/atau statin. Consorzio Mario Negri Sud. Diabetes Care 26:3264–3272. Via Nazionale. Nicolucci A. MICHELE SACCO. 66030 S. Milano. MSCBIOLS2 FAUSTO AVANZINI. Avanzini F. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Maria Imbaro (CH). Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology. Tognoni G. Maria Imbaro (CH). dan juga Dr. Apakah aspirin menambah keuntungan pada individu-individu ini masih belum dibuktikan. MD1 ON BEHALF OF THE PPP COLLABORATIVE GROUP From the (1)Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology. Italy. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. S. De Gaetano tampaknya juga setuju. © 2004 by the American Diabetes Association. dibutuhkan percobaan lanjutan dengan skala yang lebih besar. Sacco M.permukaan – sebelum data ini dipublikasikan. Pellegrini F. MS1 MARIA C. E-mail: nicolucc@negrisud.

Kepada Yth. 2002 5. 1992. JAMA 268:1292–1300. myocardial infarction. 3. and stroke in high risk patients. de Gaetano G: Aspirin resistance in diabetic patients (Letter). Colwell JA: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes (Editorial). Diabetes Care 27:1244–1245.2. 2004 4. 29 . ETDRS Investigators: Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. Diabetes Care 26:3349–3350. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death. 2003. BMJ 324:71–86.

Will be presented by Theresia Christin On Wednesday. 2006 30 . or combined aspirin and clopidogrel are inhibitors to platelet aggregation. They are used in the prophylaxis of patients undergoing vascular grafting or percutaneus angioplasty. which have good antithrombotic activity. There is another resistance. in the medical management of acute coronary syndromes. At presents. and in long term prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. It probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel which need to be metabolized by the lever to an active metabolite. and the Issue of Drug Resistance Marco Cattaneo Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patients’ management. Aspirin resistance means that aspirin can’t touch the target farmacologically because inability to reach it (caused by low bioavailability. or combined aspirin and ticlopidine. 21st June. “clopidogrel resistance” the better characteristic than aspirin resistance. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical settings.ASPIRIN AND CLOPIDOGREL Efficacy. in vivo inactivation. Safety. Aspirin inhibit one way only of platelet aggregation which arrange to produce thrombus. negative interaction with other substances) or because of changed target.

They are used in the medical management of acute coronary syndromes. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. and in long term prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. He suggests that “aspirin resistant” should be considered as a description for those individuals in whom aspirin fails to inhibit thromboxane A2 production. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. 31 . although its definition is still uncertain. which have good antithrombotic activity. the concept of aspirin resistance has been largely emphasized in the medical literature. the concept of aspirin resistance has been largely emphasized in the medical literature. Issue of “clopidogrel resistance”. and the Issue of Drug Resistance Marco Cattaneo Aspirin and the thienopyridines or combined aspirin and ticlopidine. At present. Safety. JOURNAL READING ASPIRIN AND CLOPIDOGREL Efficacy. In the past few years.Abstract Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel are antiplatelet agents that display good antithrombotic activity. which is probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel to its active metabolite. or combined aspirin and clopidogrel are inhibitors to platelet aggregation. although its definition is still uncertain. I suggest that “aspirin resistant” should be considered as a description for those individuals in whom aspirin fails to inhibit thromboxane A 2 production. In the past few years.

At present. by irreversibly blocking the ADP receptor P2Y12. The thienopyridines affect the adenosine diphosphate (ADP) pathway. negative interaction with other substances) or because of changed target. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. which is probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel to its active metabolite. 32 . Both aspirin and the thienopyridines selectively inhibit a single pathway of platelet activation: • • aspirin affects the arachidonate-tromboxane A2 (TxA2) pathway by irreversibly inhibiting cyclo-oxygenase-1 (COX-1).Aspirin resistance means that aspirin can’t touch the target farmacologically because inability to reach it (low bioavailability. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. in vivo inactivation. Issue of “clopidogrel resistance”.

which included a substantial number of studies that used low-dose aspirin. a potent vasoconstrictor and platelet agonist. which is converted to TxA2. or stroke for antiplatelet therapy (primarily aspirin) versus placebo in patients with acute or previous cardiovascular or cerebrovascular events. improvement of endothelial function. found no evidence of lower incidence of gastrointestinal bleeding associated with the use of low-dose aspirin. or polycytemia vera. Thienopyridines 33 . It must be noted that high doses of aspirin might have antithrombotic effects that are independent of platelet COX-1 inhibition. including increased fibrinolytic activity. and the wellknown antiinflamatory effects. A single dose of 160 mg completely abolishes the platelet TxA 2 production. More recent analysis of the published literature suggested that the indications for aspirin use should be expanded to primary prevention in populations at high risk. a recent meta-analysis. thereby preventing the conversion of arachidonate to the unstable prostaglandin (PG) intermediate PGH2.Aspirin Aspirin irreversibly inhibits COX-1 by acetylating a serine residue at position 530. Although it is generally held that the incidence of gastrointestinal bleeding is dose-related. peripheral vascular disease. end stage renal disease. myocardial infarction (MI). The meta-analysis of the Antiplatelet Trialists Collaboration (ATC) demonstrated 25% reduction of vascular death. The same effect can be progressively achieved with the chronic administration of daily doses of 30 to 50 mg. Long term therapy with aspirin is associated with a modest increase in the incidence of gastrointestinal bleeding. carotid stenosis. such as those with diabetes. depression of prothrombin synthesis.

in vivo inactivation. and cerebrovascular disease. The CURE study showed that the addition of clopidogrel to aspirin reduced by 20% the incidence of vascular end points in patients with unstable angina or non-ST segment elevation MI. MI. Clopidogrel (75 mg daily) was compared with 325 mg aspirin in the CAPRIE trial. ischemic stroke. patients in dual therapy experienced a 27% relative risk reduction in death. or vascular death) in patients treated with clopidogrel compared with patients treated with aspirin. Ticlopidine (250 mg twice daily) is an efficacious antithrombotic agent in patients with claudication. inhibition of the 2 main amplification pathways of platelet aggregation. is superior to inhibition of either pathway alone in preventing thrombus formation. which enrolled patients at risk for ischemic events because of previous MI. very rare. SE ticlopidine: • neutropenia (1%)  reversible on discontinuation of treatment In a few cases. it is irreversible and potentially fatal Patients must be periodically monitored. which need to be metabolized in the liver to active metabolites. unstable angina. especially in the 3 months of treatment. Combined Therapy With Aspirin and Thienopyridines Theoretically. The CREDO trial showed that dual antiplatelet therapy should be continue beyond the usual 30 days because after 1-year treatment.7% relative risk reduction of the major end points (MI. • Thrombotic thrombocytopenic purpura Clopidogrel: • is not complicated by neutropenia. The Issues of Resistance to Aspirin and Resistance to Clopidogrel The term “resistance” to a drug should be used when a drug is unable to hit its pharmacological target. and stroke compared with patients who were assigned to aspirin alone after the first 30 days of treatment with clopidogrel and aspirin. peripheral artery bypass surgery.Ticlopidine and clopidogrel are prodrugs. ischemic stroke. • thrombotic thrombocytopenic purpura. negative interaction with other substances) or because of alteration of the target. the ADP and the arachidonate/ TxA2 pathways. The trial showed an 8. or peripheral artery disease. because of inability to reach it (as a consequence of reduced bioavalability. combined therapy with thienopyridines and aspirin is associated with an increased risk of hemorrhagic complications. Unfortunately. Aspirin Resistance Definition 34 . The combination of clopidogrel and aspirin seems to be at least as effective as the combination of aspirin and ticlopidine.

2. or the urinary excretion of TxB2 metabolits) Therefore.such as the PFA-100 system. Failure of Aspirin to Prevent Clinical Events Associated to Vascular Occlusion. 3. Failure of aspirin to prevent clinical events associated to vascular occlusion. the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA. Gum et al defined aspirin resistance as a mean aggregation of >70% with 10 umol/L and >20% with 0. which may cause some degree of platelet lysis in vitro. • Therefore. 0. Only 1 mechanism regulating thrombus formation. with my personal considerations relative to each of them. 2. 35 . at 10 umol/L induces full platelet aggregation that is largely independent of TxA2 production.5 mg/mL arachidonic acid is a rather high concentration. TxA2 production by the aspirin-insensitive COX-2 6. But not the only mechanism leading to vascular occlusion. to prevent clinical events in all patients at risk. or any antithrombotic drug. the only acceptable definition of aspirin resistance should rely on demonstration of an insufficient inhibition of TxA2 production. 3. Failure of aspirin to inhibit platelet function in vivo or in vitro. accelerated platelet turnover. Failure of aspirin to inhibit TxA2 production. • Unreasonable to expect aspirin.5 mg/mL arachidonic acid. • It should be termed “treatment failure” • Aspirin inhibits only 1 pathway of platelet aggregation. presence of variant COX-1 that is less responsive to aspirin inhibition. competition of aspirin with other NSAIDs. based on the available techniques. Failure of aspirin to inhibit platelet function in vivo or in vitro. 5.The term “aspirin resistance” has been given different definitions by different researchers. 1. Platelet function in vivo has been measured by the bleeding time Platelet function in vitro has been measured by light transmission aggregometry or by global techniques that evaluate primary hemostasis . 4. decreased bioavailability of aspirin. A list of definition that have been given to“aspirin resistance” follows. Failure of aspirin to inhibit TxA2 production. (by measuring either serum TxB2. the definition of “aspirin resistance” that is based on clinical outcomes is certainly unacceptable. Mechanisms True Aspirin Resistance Potential mechanisms could be considered responsible for “true” aspirin resistance: 1. ADP. The farmacological response to aspirin treatment should be assessed by measuring the degree of inhibition of TxA2 production. transcellular formation of TxA2.

indeed suggesting that “true” aspirin resistance may be a clinically relevant phenomenon. some kind of aspirin tolerance may develop during chronic aspirin treatment. which. although the question is still controversial. Observational studies and post hoc analysis suggested that ibuprofen blunts the cardioprotective effect of aspirin. accounted for the majority of poor aspirin response and was the only significant mediator of poor clinical outcome. more importantly. Inadequate inhibition by aspirin of TxA 2 biosynthesis can be observed in patients on treatment with ibuprofen. cigarette smoking. In his opinion. could also play a role. Unproven Aspirin Resistance Monitoring platelet function during antiplatelet therapy can be useful to predict the risk of treatment failures. in a recent study. The phenomenon should not be termed “aspirin resistance” because it is determined to a large extent by variables that cannot be inhibited by aspirin. which needs to metabolized by liver to an active metabolit with antiaggregating activity. its pharmacological effect can be detected only some time after its first administration and. such as atorvastatin. Clopidogrel Resistance Clopidogrel is a prodrug. Two report showed that the extent of inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreased over time in some patients. This issue is controversial. Unproven Aspirin Resistance The mechanisms responsible for insufficient platelet function inhibition during aspirin therapy should be looked for among the several variables that affect the platelet function tests that have been used: • increased sensitivity to ADP-induced GPIIb/IIIa activation • increased responsiveness to collagen • high plasma levels of VWF • GPIIb/IIIa polymorphisms Factors related to the subject. Interference with clopidogrel metabolism by other drugs that are frequently given to patients with atherosclerosis. the available evidence of the predictive value for cardiovascular events of laboratory tests evaluating either “true” or “unproven” aspirin resistance is insufficient to recommend laboratory monitoring of patients on aspirin treatment in the clinical setting. can 36 . the plasma levels of the active metabolite very widely among subjects. Clinical consequences True Aspirin Resistance Eikelboom et al showed that suboptimal reduction of urinary 11-dehydro TxB 2 levels during aspirin treatment is associated with heightened risk for future MI and cardiovascular death. and physical or mental stress. such as hyperlipidemia. Therefore. because of competition of the 2 drugs at the COX-1 level. because another study showed that 100 patients on chronic aspirin treatment had consistently reduced platelet aggregation over time.Another mechanism of aspirin resistance is lack of compliance.

Measure the function of specific targets of the antiplatelet drugs: a. Conclusions Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel are antiplatelet agents that display good antithrombotic activity. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. ____________________________________________________________ For investigational purposes. Recommendations for Studying Aspirin and Clopidogrel Resistance 1. A recent study of 60 patients undergoing coronary angioplasty confirmed the high interindividual variability of platelet inhibition by clopidogrel and showed that patients with clopidogrel resistance (mean ADP-induced platelet aggregation on day 6 of treatment=103+8% of baseline) are at increased risk for recurrent cardiovascular events. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. 37 . P2Y12 for clopidogrel (laboratory measurement: inhibition by ADP of prostaglandininduced increase in platelet cyclic AMP or phosphorylation of VASP) 3. aspirin and clopidogrel resistance should be evaluated in compliant patients by studying the specific target of each drug. At present. COX-1 for aspirin (laboratory measurement: levels of serum TxB2 metabolites) b. Rule out patient noncompliance 2. Measure the “response” to the antiplatelet drugs: baseline vs after treatment. although this is still a controversial issue.increase the number of patients who are resistant to clopidogrel. Measurements should be performed both before and after drug administration.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful