P. 1
ASPIRIN DAN CLOPIDOGREL.doc

ASPIRIN DAN CLOPIDOGREL.doc

|Views: 616|Likes:
Dipublikasikan oleh Henry Sugiharto

More info:

Published by: Henry Sugiharto on Jul 08, 2013
Hak Cipta:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

11/11/2014

pdf

text

original

ASPIRIN DAN CLOPIDOGREL Manfaat, Keamanan, dan Berbagai hal mengenai Resisitensi Obat

Abstrak--- Aspirin dan thienopyridine ticlopidine dan clopidegrol merupakan golongan antiplatelet yang memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Beberapa tahun yang lalu, konsep resistensi aspirin telah dikenal secara luas dalam literatur kedokteran, meskipun definisinya masih belum pasti. Menurut saya “aspirin-resistant” sebaiknya dianggap sebagai suatu deskripsi bagi individu-individu dimana aspirin gagal menghambat produksi tromboksan A2, dengan tidak memandang hasil yang tidak spesifik pada uji fungsi platelet, seperti waktu perdarahan, agregasi platelet, atau sistem PFA-100. Yang dikenal lebih luas dibandingkan resistensi aspirin, tapi dengan ciri khas yang tentu saja lebih baik, adalah isu mengenai :clopidegrol resistance”, yang sebagian besar mungkin disebabkan oleh metabolisme yang tidak efisien pada perubahan prodrug clopidegrol menjadi metabolitnya yang aktif. Sekarang ini, resistensi aspirin dan clopidegrol sebaiknya tidak ditinjau dari segi klinis, karena tidak ada demonstrasi yang definitif mengenai hubungan antara kondisi biaya secara klinis dengan perubahan yang efektif pada penatalaksanaan pasien. (Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:1980-1987.) Kata kunci: resistensi aspirin # resistensi clopidegrol # golongan antiplatelet # penyakit kardiovaskular # penyakit cerebrovaskular

Aspirin, thienopyridine ticlopidine, dan clopidegrol merupakan inhibitor bagi agregasi platelet yang memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Obat-obat ini biasanya digunakan sebagai profilaksis pada pasien dengan grafting vaskuler atau angioplasti perkutaneus, pada penatalaksanaan medis sindroma koronaria akut, dan pada pencegahan jangka panjang untuk hal yang berhubungan dengan cerebrovaskuler.

1

Baik aspirin maupun thienopyridine secara selektif menghambatjalur tunggal dari aktivasi platelet: aspirin mempengaruhi jalur arachidonat-tromboksan A2 (TxA2) dengan cara menghambat cyclo-oxygenase-1 (COX-1) secara ireversibel (gambar 1).1 Thienopyridine mempengaruhi jalur adenosine diphosphate (ADP), dengan cara menghalangi reseptor P2Y12 secara ireversibel (gambar 1). Meskipun obat-obat ini melakukan aksi mekanisme yang selektif, yang tidak mengurangi pengaruh dari berbagai jalur alternatif untuk aktivasi platelet, aspirin dan thienopyridine memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Hal ini menjelaskan bahwa, baik jalur arachidonate-TXA2 dan jalur ADP memperkuat aktivasi platelet dan penting bagi seluruh agregasi dan respon sekresi platelet terhadap agonis.2 Aspirin Aspirin secara ireversibel manghambat COX-1 dengan mengasetilasi residu serin pada posisi 530, sehingga mencegah perubahan arachidonate menjadi prostaglandin (PG) yang tidak stabil melalui PGH2, yang diubah menjadi TxA2, yang merupakan vasokonstriktor dan agonis platelet yang poten (gambar 1). Dosis tunggal 160 mg secara lengkap menghilangkan produksi platelet TxA2 (pengukurannya disetarakan dengan TxB2 yang stabil). Pengaruh yang sama bisa secara progresif didapatkan dengan pemakaian jangka panjang dosis harian 30-50 mg.1 COX memiliki 2 bentuk yang sama dengan distribusi jaringan dan kemampuan untuk inhibisi oleh NSAID yang berbeda. COX-2 tidak menghambat dengan jalan dosis terapi aspirin dan dibawah kondisi psikologi tertentu, dengan fraksi platelet yang kecil, 3-5 tetapi jumlah COX-2 menggambarkan bahwa platelet bisa meningkat pada kondisi regenerasi platelet yang tinggi. Oleh karena aspirin mengasetilisasi COX-1 pada semua jaringan, termasuk sel-sel endotel, dimana enzim mengubah asam arakidonat menjadi vasodilator dan antagonis prostasiklin platelet yang alamiah, dalam beberapa tahun telah dapat dilihat bahwa antitrombotik potensial efek dari aspirin bisa dikurangi, atau diatasi, dengan adanya teori efek protrombotik yang berhubungan dengan inhibisi paralel dari prostasiklin. 6 Pencarian untuk dosis rendah aspirin yang bisa melengkapi inhibisi platelet COX-1 sementara sel endotelial COX-1 berbagi telah dilakukan selama beberapa tahun. Meskipun begitu, berdasarkan hasil yang positif pada percobaan klins, dimana sebagian besar menggunakan

2

aspirin dosis tinggi, yang bisa secara aman menyimpilkan bahwa dosis aspirin yang bisa menghambat baik platelet maupun sel endotelial COX-1 adalah antitrombotik, yang mengindikasikan bahwa pengaruh protektif platelet COX-1 menghambat pengeluaran teori efek protrombotik dari inhibisi endotel COX-1. hal yang harus diperhatikan adalah bahwa dosis aspirin yang tinggi bisa memiliki efek antitombotik yang tidak tergantung pada inhibisi platelet COX-1, termasuk meningkatnya aktivitas fibrilolosis, 7 menekan sintesa protrombin,8 meningkatkan fungsi endotelial,9,10 dan dikenal sebagai efek antiinflamasi.

Gambar.1 Ilustrasi skematik tempat kerja aspirin (A) dan clopidogrel (B). COX-1 menunjukkan cyclooxygenese-1; PGH2, prostaglandin H2; TxA2, thromboxane A2; TP, PGH2/TxA2 receptor; ADP, adenosine diphosphate. Meta-analisis dari Antiplatelet Trialists’Collaboration (ATC) menunjukkan bahwa terjadi pengurangan sampai 25% dari kematian vaskuler, miokard infark (MI), atau stroke untuk terapi antiplatelet (aspirin primer) versus placebo pada pasien dengan akut atau ada

3

misalnya pada orang dengan diabetes. Terapi jangka panjang aspirin dihubungkan dengan peningkatan tertentu pada kejadian perdarahan gastrointestinal.11 Banyak analisis dari literatur yang dipublikasikan menanggap bahwa indikasi pemakaian aspirin sebaiknya diperluas menjadi pencegahan secara primer pada populasi dengan resiko yang tinggi. penyakit ginjal stadium akhir.sehubungan dengan mortalitas diseluruh dunia yang lebih tinggi dari lainnya. 18-20 dan memegang peranan penting dalam potensiasi sekresi platelet yang dirangsang oleh beberapa agonis. 1 dari 2 pasangan reseptor Gprotein yang digambarkan pada membran platelet (gambar 1). penemuan ini bisa memberi pengaruh yang besar pada MI akut. merupakan hal yang sangat penting. 2Defisiensi kongenital mengakibatkan adanya kelainan perdarahan seumur hidup.17 Hal yang harus diperhatikan adalah bahwa meskipun telah terbukti secara jelas mengenai manfaat.16 Thienopyridine Ticlopidine dan clopidegrol merupakan prodrug. penggunaan aspirin secara terus-menerus harus lebih kecil dari yang optimal. Meskipun secara umum telah diketahui bahwa kejadian perdarahan gastrointestinal pada dosisi yang relatif. P2Y12 secara negatif terhadap adenilsiklase melalui Gi. menghargai hal tersebut.13 atau polisitemia vera. termasuk didalamnya sejumlah besar penelitian penting yang menggunakan dosis rendah aspirin. dengan suatu agregasi yang progresif dan penting yang tidak diikuti dengan perubahan bentuk.riwayat gangguan kardiovaskuler atau serebrovaskuler. penyakit vaskuler perifer. Golongan ini secara ireversibel menginaktifkan platelet ADP reseptor P2Y12. dari suatu meta-analisis. yang dibutuhkan dalam metabolisme pada hepar untuk menjadi suatu metabolit yang aktif. keamanannya.12. karotis stenosis. aksi kombinasi yang diperlukan untuk seluruh pengaktifan dan repon agregasi terhadap stimulasi oleh ADP. 4 .14 Hal yang penting adalah hasil dari percobaan ISIS-2 yang menunjukkan bahwa aspirin mengurangi mortalitas pada MI akut yang mirip dengan pengaruh dari golongan trombolisis streptokonase.15 Oleh karena aspirin sangan murah dan aman. tidak ditemukan bukti bahwa kejadian perdarahan gastrointestinal yang lebih kecil berhubungan dengan penggunaan dosis aspirin yang rendah.

meskipun biaya –efektifnya tidak berpengaruh pada pasienpasien ini. meskipun trombotik tromsitopenia purpura masih berbahaya. angina yang tidak stabil.25 Hal yang harus diperhatikan adalah.7% resiko relatif mengurangi faktor-faktor utama (MI. superior untuk menghambat jalur ini sendiri dalam mencegah terjadinya pembentukan trombus. 58-8647).25 Clopidegrol (75mg sehari) dibandingkan dengan 325 mg aspirin pada percobaan CAPRIE. stroke iskemik. yang berperan pada pasien dengan resiko terjadinya iskemik karena adanya riwayat MI.28 Clopidegrol menggambarkan suatu pengobatan antiplatelet yang lanjut karena. penghambatan pada 2 amplifikasi utama dari jalur agregasi platelet. tapi jarang ditemukan.29-30 Kombinasi Terapi dengan Aspirin dan Thienopyridine Secara teori. 26 Hasil percobaan menunjukkan bahwa 8. pembedahan arteri perifer. Pengurangan resiko absolut hanya sebesar 0. jalur ADP dan arakidonat/TxA2. dan juga aspirin dengan warfarin. yang memerlukan biaya tinggi dalam pengobatan. khususnya pada 3 bulan pertama dari pengobatan. Sebagai buktinya.Ticlopidine (250mg dua kali sehari) merupakan golongan antotombotik yang berguna bagi pasien dengan klaudikasi. dan penyakit serebrovaskuler. komplikasi dari pengobatan dengan clopidogrel.9% dan jumlah yang dibutuhkan untuk diobati adalah 115 (95% CI. dual antiplatelet terapi dengan aspirin dan ticlopidine lebih bagus dibandingkan dengan terapi hanya menggunakan aspirin saja. 25 Pasien-pasien harus dimonitor secara periodik. meskipun dalam sebagian kecil kasus bisa ireversibek dan berakibat fatal. dan kematian vaskuler) pada pasien yang diobati dengan clopidegrol dibandingkan dengan pasien yang mendapat aspirin. untuk mendeteksi komplikasi yang berbahaya ini.31 Kombinasi dari clopidogrel dan aspirin sepertinya sama 5 . Komplikasi lain yang potensial bisa terjadi dan berakibat buruk pada pengobatan dengan ticlopidine adalah trombosis trombositopenia purpura. pada pasien dengan riwayat coronary stent implantation. atau penyakit arteri perifer.27 Pengobatan dengan ticlopidine dihubungkan dengan angka kejadian yang tinggi dari neutropenia (hampir 1%) yang biasanya reversibel pada penghentian pengobatan. dibandingkan ticlopidine. penggunaannya tidak menimbulkan adanya komplikasi neutropenia. stroke iskemik.

Namun sangat disayangkan. para pasien yang diterapi 2 anti platelet menunjukan pengurangan resiko sebesar 27% terhadap kematian.efektifnya kombinasi antara aspirin dan ticlopidine. Secara teori. yang memerlukan tranfusi darah. 6 . Akhirnya percobaan CREDO menunjukkan bahwa terapi 2 anti platelet harus berlanjut selama 30 hari karena setelah satu tahun pengobatan. Study CURE menunjukkan bahwa penambahan clopidogrel pada aspirin dapat mengurangi 20% insiden penyumbatan pembuluh darah pasien dengan organ-organ tak stabil atau non STEMI. Baru. Selanjutnya penelitian Kastrati dkk mengkombinasi penghambat arachidonate/ Tx A 2 dan jalur ADP yang dapat memberikan efek optimal antithrombotik. Kastrati dkk menunjukkan bahwa para pasien dengan resiko rendah atau menengah yang diterapi dengan aspirin dan loading dose 600mg Clopidogrel sebelum implantasi stent tidak memiliki keuntungan tambahan dari infuse abciximab. abxicimab sebagai agen anti platelet dengan aktivitas anti trombosit tertinggi. terutama bagi pasien yang masih mendapatkan pengobatan revaskularisasi koroner.baru ini resistensi kolpidogrel telah diteliti. Beberapa tahun yang lalu masalah “resistensi aspirin” telah menjadi suatu hal yang sangat diperlukan dalam dunia kesehatan. Meskipun definisi dan kemungkinan kenyataannya masih diragukan. terapi kombinasi antara thienopyridine dan aspirin dihubungkan dengan meningkatnya resiko dari komplikasi hemorhagik. Sub study PCICURE menunjukkan juga bahwa pasien di bawah pengaruh revaskularisasi perkutan memberi keuntungan dari terapi dua anti platelet. MI dan stroke dibandingkan dengan para pasien yang diterapi dengan aspirin saja setelah 30 hari pertama dari pengobatan dengan Clopidogrel dan aspirin. karena memblok ikatan dari adhesi protein ke GP IIb/ IIIa pada platelet aktif yang mencerminkan pathway yang penting untuk agregasi platelet dengan dihambatnya aggregasi platelet yang tidak respektif dari jenis dan jumlah agonis platelet yang diberikan. Permasalahan tentang Resistensi Aspirin dan Resistensi Klopidogrel.

dari asimptomatik sampai yang menyebabkan kematian. seperti aspirin dan anti trombotik lainnya. karena ketidakmampuan untuk mencapainya (sebagai akibat berkurangya bioavabilitas.obatan anti trombotik. Penyumbatan vaskuler menyebabkan gejala-gejala klinik yang bermacam-macam berdasarkan tingkat keparahan. Jadi. Fenomena ini disebut “ resistensi aspirin” klinik. dan saya berfikir bahwa usaha. yang digunakan untuk mencegah penyakit “multifaktorial.100 atau Ultesra Rapid Platelet Fununction Assaf.usaha untuk membuat pengertian tersebut dapat diterima secara umum. Kegagalan aspirin untuk menghambat fungsi platelet pada in vivo atau in vitro Fungsi platelet pada in vivo dapat dinilai dari waktu perdarahan.ASa. di mana fungsi platelet in vitro dapat dinilai dengan aggregometry transmisi light atau dengan teknik umum. adalah tidak beralasan jika mengharapkan aspirin atau obat. Ini dapat dilihat pada berbagai jenis pengobatan dan sepertinya sering untuk obat-obat. Pembentukan trombos merupakan hal yang paling sering terjadi yang menyebabkan penyumbatan vaskular. seperti penyumbatan vaskuler. untuk mencegah terjadinya gejala klinis pada semua pasien yang berisiko. Aspirin menhambat hanya satu jalur dari agregasi platelet. Resistensi Aspirin Definisi Pengertian “resistensi aspirin “ telah memberikan beragam definisi dari penelitian yang berbeda. inaktivasi in vivo. tetapi bukan hal yang satu-satunya. interaksi negative dengan substansi lain) atau karena perubahan dari target. Dari gambaran ini. Semua teknik ini walaupun berbeda derajatnya. Definisi resistensi aspirin antara lain adalah : Kegagalan aspirin dalam mencegah penyumbatan vascular. yaitu : evaluasi hemostasis primer seperti system PFA. definisi “resistensi aspirin” yang berdasarkan hasil klinik belum bisa diterima. tetapi seharusnya diartikan sebagai “kegagalan pengobatan”.Pengertian “resistensi” terhadap obat dipakai jika obat tidak menyentuh target farmakologis. adalah sensitif 7 . Agregasi platelet hanya merupakan satu mekanisme yang mengatur pembentukan trombos.

Ada banyak variabel. Sebagai tambahan. Meskipun semua dapat dikontrol. Waktu perdarahan sangat tidak akurat dan suatu teknik yang sangat sulit diulang lagi. hasil yang didapat diddalam lab dapat dibandingkan secara langsung dengan hasil yang didapat dari lab yang berbeda karena kurangnya standarisasi. faktor-faktor plasma. di mana merupakan target farmakologis aspirin. yang tergantung dengan beberapa variabel. seperti penyakit Von Willebrand tipe I. Pada 8 . semua percobaan untuk mendefinisikan nilai cutoff dari aggregasi platelet aggregomtri yang berguna untuk menjelaskan nonresponders terhadap terapi antiplatelet yang bersifat universal menjadi sia-sia. Meskipun agregasi tergantung TxA2. respon agregasi hanya sebagian dari keragamannya dimodulasi oleh TxA2.variabel pre analytic dan analitik yang mempengaruhi hasil agregesi platelet. Gum et al menemukan bahwa resistensi aspirin bermakna bila ditemukan ≥ 70 % agregasi dengan 10 µmol/L ADP dan ≥ 20 % dengan 0. teknik ini menampilkan sensitivitas yang lemah terhadap abnormalitas hemostasis primer yang ringan. Dalam kasus ini. Produksi TxA2 platelet. Sehingga. defect sekresi platelet dan obat yang menginduksi disfungsi platelet. karena penghambatan fungsi platelet yang tergantung TxA2 dapat dengan mudah menjadi lebih penting oleh karena variabel-variabel lain yang tidak terpengaruh oleh aspirin. Light transmissin aggregometry mengukur peningkatan dalam light transmission melalui suspensi platelet yang terjadi ketika platelet teragregasi oleh suatu agonis. Akibatnya. Sebagai contoh. akurasi dan reproduksibilitas dari teknik ini sangat kecil. Sebagai tambahan untuk platelet aggregometry tidak ideal untuk menilai sensitivitas trombosit terhadap aspirin. dan dinding pembuluh darah. tergantung pada penggunaan agonis dan konsentrasi aspirin itu sendiri. Studi.5 mg/ml asam arakidonat. produksinya dapat ditingkatkan oleh ADP yang menginduksi agregasi trombosit pada pengawetan PRP.studi secara umum menggunakan teknik yang tidak adequate untuk menilai respon thd aspirin dan / atau memiliki rancangan percobaan yang tidak adekuat. sel darah merah. sumber agonis platelet. termasuk fungsi platelet. skala perekam dan geometri dari sistem optik semunya mempengaruhi hasil dari aggregometry platelet. jumlah platelet. biasanya tidak penting. Sehingga tidak mengejutkan bahwa aspirin tidak memperpanjang waktu perdarahan pada banyak individu. dan satu seharusnya tidak mengharap aspirin untuk menghambat fungsi platelet secara lengkap yang tidak di regulasi oleh hanya TxA2.untuk beberapa variabel.

dan 10 µmol/L). Hal ini hanya ditujukan pada konsentrasi intermediet atau setara dengan 2-4 µmol/L dimana produksi TxA2 menyebabkan penguatan respon agregasi terhadap ADP (gambar 2). Akibat dari peningkatan pada transmisi cahaya melalui PRP yang tidak secara mudah dapat dibedakan karena adanya agregasi tombosit. dimana dapat menyebabkan beberapa derajat lisisnya trombosit secara in vitro.5 mg/ml asam arakidonat merupakan konsentrasi yang cukup tinggi. ADP menginduksi aggregasi 9 . ADP. 4. Pada konsentrasi 10 µmol/L. Trombosit memproduksi TxA2dan bertanggung jawab untuk mensekresi ADP.level 10 µmol/Lmampu menginduksi secara penuh agregasi trombosit yaitu sejumlah besar produksi TxA2 bebas. 0. Gambar 2. Sebagai tambahan. Oleh karena itu agregasi trombosit yang diinduksi oleh kolagen masih jauh dari tes khusus yang ideal unutk menilai respon aspirin. Kolagen penginduksi aktivasi trombosit mempunyai fungsi reaktivasi trombist terhadap kolagen. di tmbahkan ke dalam sampel dari sitrasi PRP yang didapat dari sukarelawan yang sehat sebelum (ilustrasi kiri) dan 2 jam setelah pemberian 100 mg aspirin oral (ilustrasi kanan). ilustrasi agregasi palrtelet (atas) dan sekresi ATP (bawah) yang terekam secara simultan oleh lumiaggregometer (Chronolog). pada konsentrasi yang terlihat di gambar (2. Asam arakidonat akan menjadi prekursor txA2 yang lebih cocok terhadap agonis trombosit akhirnya diinduksi oleh asam arakidonat sebagi jumlah dari efek sintesis TxA2 dan agonis lainnya yang disekresi oleh granul –granul trombosit. Hasil dari percobaan menunjukkan bahwa komponen ADP-induced human platelet aggregation yang yang dapat dihambat oleh aspiririn menurun karena peningkatan konsentrasi ADP. Agonis trombosit lainnya telah digunakan pada studi tentang resistensi aspirin adalah kolagen.

sel darah merah. sensitiF terhadap banayk faktor. Sebuah fakta. Chakrun et al baru-baru ini menunjukkan bahwa level VWF plasma yang tinggi merupakan penentu penting dari singkatanya waktu pembekuan pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler yang mendapat terapi aspirin. dan Watala et al mendemonstrasikan bahwa interaksi VWF dengan GPIb dan GPIIb/IIIa merpakann penentu utama pada waktu pembekuan PFA-100 dimana reseptor dan mekanisme trombosit lainnya mengarah pada agregasi trombosit sebagai komponen minor. Kebalikannya. Waktu yang dibutuhkan unutk suatu aliran darah berhenti dicatat. Sistem PFA-100 dapat dianggap sebagai sebuah waktu perdarahan secara in vitro. Ini dapat menciptakan pembuluh darah buatan yang terdiri dari sejumlah cadangan yang merupakan membran yang aktif secara kapiler dan biologi dengan lumen sentral terikat oleh koladen dengan ADP dan kolagen dengan efineprin. Bagaimanapun juga. aggregasi platelet yang diinduksi oleh ADP 10 µmol/L tidak ideal untuk tes untuk mengetahui respon platelet terhadap pengobatan aspirin. sistem PFA-100 lebih mudah diproduksi kembali dan lebih sensitif terhadap penyakit Von Willebrand tipe I. Oleh karena itu. aspirin secara lengkap menghentikan sekresi TxA2-dependent platelet pada semua konsentrasi ADP yang di tes. Bentukan trombus trombosit menyumbat lumen pembuluh darah. Karena system PFA-100 mempelajari fungi trombosit yan melalui aliran yang dikarakteristikkan oleh pemusnah yang tinggi. sebagai akibatnya aliran darah yana melalui lumen secara perlahan menurun bahakan berhenti sama sekali. jumlah trombosit. efek penghambatan terhadap TxA2 yan dihubungkan dengan sedikit perpanjangan dari waktu penutupan dari hubungan kolagen – efineprin dapat secara mudah ditambah oleh berbagai faktor yang tidak dapat dipengaruhi oleh aspirin. Hal ini dapat secara mudah dihitung dengan persentase yang tinggi dari subjek dengan waktu penutupan pendek meskipun dilakukan pada terapi aspirin. Aplikasi dari tekanan negatif yang konstan menyebabkan antikoagulasi darah melalui kapiler (meniru resistensi arteri kecil) dan celah (meniru bagaian yang terluka dari dinding pembuluh darah).platelet yang secara praktis tidak terpengaruh oleh pengobatan aspirin. Penemuan ini menjelaskan bahwa tingginya prevalensi dari waktu pembekuan yanag singkata dari PFA-100 secara relatif pada pasien dengan terapi 10 . Dibandingkan dengan waktu perdarahan. termasuklah fungsi trombosit. seperti halnya waktu perdarahan. dan plasma faktor Von Willebrand (VWP). VWF plasma merupakan factor penentu utama darai waktu pembekuan. Bagaimanapun.

yang meningkat dari 10 detik selama pengobatan aspirin. bahwa hal ini masih jauh untuk dikatakan sebagai tes khusus yan ideal dalam mengukur efek aspirin terhadap trombosit. Banyak studi lain gagal untuk membandingkan hasil yang didapat sebelum penggunaan aspirin dan sesudah penggunaan aspirin. dan streptokinase. studi dari fungsi platelet harus dilakukan pada sebelum dan sesudah intake aspirin. Ultegra Parid PlateletFunction Assay-ASA menunjukkan aglutinasi dari fibrinogen yang terikat pada butiran trombosit distimulasi oleh agonis yang terdapt pada pengawet whole blood. Oleh karena itu. Memberikan variasi intervidual yang tinggi dari tes fungsi pletelet. hal ini dapat mengakibatkan ketidakakuratan dan terkadang kesimpulan yang paradoksal. studi yang mengukur waktu terdekat selama pengobatan aspirin hanya dapat mengklasifikasikan subjek 1 sebagai “aspirin-resistant” dan subjek 2 sebagai “aspirin responder”. Mesipun sensitifitas dari tes inhibisi aspirin dilaporkan sekitar 85% oleh para pengusaha. Secara paradoksal. subjek 1 memiliki waktu dasar penutupan 80 detik.aspirin pada penyakit kardiovaskuler atau cerebrovaskuler karena pasien-pasien ini berkecenderungan untuk memiliki kadar VWF palasam yang lebih tinggi dari normal. dipiridamol. Demonstrasi yang jelas datang dari penelitian Andersen et al yang menunjukkan bahwa terapi aspirin menghilangkan produksi TxB2 secara luas pada pasien dengan waktu pembekuan yang singkat (resisten aspirin) dan pasien dengan waktu pembekuan yang panjang (sensitif aspirin). Misalnya studi dengan PFA-100 selalu menjelaskan subjek yang dekat dengan waktu collagen-epinefrine lebih rendah dengan batas atas dari range normal (normal range antara = 80 detik dan 180 detik) sebagai aspirin-resisten. Subjek 2 memiliki waktu dasar penutupan 180 detik. Kegagalan dari aspirin untuk menghambat produksi TxA2 11 . Sebagai saran. Hal ini menunjukkan bahwa sistem PFA-100 bukanlah metode yang adekuat untuk menentukan penghambatan trombosit oleh aspirin. Misalkan kita mempertimbangkan 2 subjek hipotesis. Hal ini juga sensitif terhadap penghambat GPIIb/IIIa. yang tidak memerlukan modifikasi selama pengobatan aspirin. klopidogrel. karena aspirin bukanlah penentu utama dalam penghambatan dari waktu pembekuan PFA-100. Untuk mencegah hasil yang paradoksal ini.

(2) kompetisi aspirin dengan NSAIDs lainnya (seperti ibuprofen) mencegah akses aspirin pada Ser530 atau COX-1 (3) mempercepat pergantian platelet. hal yang kontras. Untuk kejelasannya.Kekurangan reproduksi dan tingginya sensitifitas dan metode spesifik untuk mempelajari TxA2-fungsi platelet dependen. Zimmerman et al menunjukkan bahwa penghambatan aspirin dari biosintesis TxA2 baik secara in vitro dan ex vivo dimengerti dalam beberapa hari setelah pembedahan. Disamping fakta bahwa COX-2 imunoreaktif pada platelet menaikkan 16fold. platelet nonaspirin ke aliran darah (4) pembentukan transeluler dari TxA2 dengan platelet aspirin dari pelepasan PGH2 oleh sel darah lain atau sel vaskular (5) produksi TxA2 olehaspirin-insensitive COX2 pada bentuk platelet baru atau sel lainnya (6) (secara teori) kehadiran dari varian COX-1 yang kurang responsif terhadap inhibisi aspirin. yang secara komplit ditunjukka oleh aspirin. respon farmakologis terhadap pengobatan aspirin harus diakses dengan mengukur derajat penghambatan dari produksi TxA2 . karena penghambatan spesifik COX-2 tidak mempengaruhi produksi TxA 2. 12 . membuat bentuk baru. definisi yang paling diterima dari resistensi aspirin harus menunjukkan pada demonstrasi dari inhibisi dari produksi TxA 2 yang tidak mencukupi. saya memilih pada kegagalan aspirin untuk menghambat produksi TxA2 dengan makna “sebenarnya” resistensi aspirin. karena itu . hal ini dapat dilakukan dengan mengukur baik serum TxB2 atau sekresi urin dari metaboli TxB2. Pada pasien yang sedang menjalani opersi baypass arteri koroner. dan kegagalan aspirin untuk menghambat fungsi platelet secara “in vivo” atau “in vitro” (tanpa demonstrasi dari inhibisi produksi TxA 2 yang tidak adekuat) dengan pengertian “tidak terbukti” resisten aspirin. pada bagian yang diperlukan pada review ini. Kearney et al menunjukkan bahwaangioplasti koroner dihubungkan dnegan peningkatan pembentukan TxA2. hal ini tampaknya tidak bertanggung jawab untuk resistensi aspirin. Mekanisme Resistensi Aspirin Sebenarnya Mekanisme potensial berikut dapat dipertimbangan bertanggung jawab terhadap resistensi aspirin “sebenarnya” : (1) menurunkan bioavaibilitas dari aspirin. berdasarkan dari teknik yang tersedia.

sebuah aturanh dari nonenzimatik. pada beberapa studi yang dihitung untuk mayoritas kurangnya respon aspirin dan hanya mediator signifikan dari hasil klinis yang kurang. jalur oksidari-dependen untuk sintesis dari derivat asam arakhidonat isoprostanes. merokok tembakau dan stress mental maupun fisik juga memegang peranan yang penting. karena studi lainnya menunjukkan bahwa 100 pasien dengan pengobatan kronis aspirin telah mengurangi waktu pergantian agregasi platelet secara konsisten.Mekanisme lain dari resistensi aspirin yang tidak dapat kita pungkiri adalah kurangnya kepatuhan pasien. yang menghambat aktivitas poten proaggeregarotory. karena 13 . Kedua laporan ini menunjukkan bahwa perluasan dari inhibisi agregasi platelet oleh aspirin secara progresif menurunkan waktu pergantian pada beberapa pasien. Inhibisi inadekuat dengan aspirin dari biosintesis TxA2 dapat diamati pada pasien yang diobati dengan ibuprofen. Dengan meyakini bahwa resistensi aspirin “sebenarnya” dapat merupakan fenomena klinis yang relevan. Isu ini mesih kontroversi. harus juga dipertimbangkan. meningkatkan responnya terhadap kolagen. GPIIb/IIIa polimorfik diantara lainnya. meyakinkan bahwa beberapa jenis toleransi aspirin dapat berkembang selama pemakaian aspirin kronis. Resistensi Aspirin yang tidak Terbukti Mekanisme yang bertanggungjawab untuk fungsi platelet yang insufisien selama terapi aspirin harus dilihat selama beberapa variabel yang menyebutkan bahwa efek dari tes fungsi platelet yang telah digunakan: meningkatkan sensitivitas terhadap ADP-diinduksi GPIIb/IIIa aktivasi. Konsekuensi klinis Resistensi Aspirin Sebenarnya Eikelboom et al menunjukkan bahwa reduksi suboptimal dari level 11-dehidro TxB 2 urin selama pengobatan aspirin dihubungkan dengan resiko tinggi untuk mendapat MI dan kematian karena kardiovaskular. seperti hiperlipidemia. Faktor yang berhubungan dengan subjek. level plasma yang tinggi dari VWF. Sebagai tambahan. dimana.

istilah ini tidak pernah digunakan untuk merujuk kepada kegagalan pengobatan. Resistensi Aspirin yang Tidak Terbukti Hubungan antara fungsi penghambatan platelet suboptimal selama pengobatan aspirin dan tingginya insidensi dari kardiovaskular atau cerebrovaskular telah dijelaskan. fenomena ini yang telah dijelaskan seharusnya tidak diartikan “resistensi aspirin” karena ini dipengaruhi oleh sebab yang luas dengan banyak variabel yang tidak bisa dihambat oleh aspirin. Ini merupakan temuan yang menarik.kompetisi dari kedua obat tersebut pada level COX-1. telah disebutkan diluar perkiraan secara umum in vitro 14 . studi observasi dan analisis hoc meyakini bahwa ibuprofen mengurangi efek kardioprotektif dari aspirin. karena mereka memperkirakan bahwadengan memotitor fungsi platelet selama terapi aspirin dapat sangat berguna untuk memprediksikan resiko dari kegagalan pengobatan. Dalam pendapat saya. ini dikonfirmasikan pada studi yang lebih luas. evidence yang tersedia dari nilai prediksi muntuk kejadian kardiovaskular dari tes laboratorium menilai apakah resistensi aspirin “sebenarnya” atau “tidak terbukti” adalah tidak cukup untuk merekomendasikan monitor laboratorium dari pasien dalam terapi aspirin pada pengaturan klinis. Walaupun demikian. meskipun pertanyaan ini masih kontroversional. adalah “resistensi clopidogrel” Definisi Sebenarnya. Respon luas dari agregasi platelet in vitro ke ADP telah digunakan untuk mengartikan “resistensi clopidogrel” pada studi luas umumnya yang telah dipublikasikan lebih jauh. tapi karakternya lebih baik. Resistensi Clopidogrel Lebih sedikit kita ketahui dibandingkan dengan resistensi aspirin. mengabaikan fakta bahwa clopodigrel secara garis besar hanya lebih superior dalam mencegah kejadian kardiovaskuler. dapat membatasi implikasi klinis yang penting. Tidak perlu dikatakan.

lebih penting. yang mengubah prodrug menjadi metabolit aktif. P2Y12 memainkan peranan penting dalam memodulasi respon individual sampai sekarang belum diketahui. Apakah polimorfisme dar target clopidogrel. karena clopidogrel antagonis reseptor P2Y12. yang secara unik dimediasi oleh ADP dari PG-induced platelet cAMP meningkat atau phosporilasi dari vasodilatormenstimulasi phospoprotein. meskipun ADP merupakan agen agregasi yang paling sesuai dalam konteks ini. harus dicatat bahwa pleteles juga mengekspresikan resptor ADP kedua. P2Y 1agregasi platelet dependen diinduksi oleh variasi ADP secara luas diantara pasien yang defisiensi P2Y12 kongenital atau subjek normal dimana fungsi dari P2Y 12 secara komplit diblok invitro dengan konsentrasi pekat bahan antagonisnya. ADP-menginduksi agregasi platelet bukan merupakan test yang paling sesuai untuk mengukur respon individual terhadap clopidogrel. =50% dari pasien merupakan nonrespon terhadap clopidogrel atau respon rendah. Tes yang lebih baik dan lebih spesifik untuk mengukur perluasan dari ADP-induced inhibition dari adenylyl cyclase. yang memerlukan metabolasi hati untuk menjadi metabolit aktif dengan aktivitas antiagregitasi (gambar 1).penerapan agregasi platelet tidak hanya untuk mempelajari “resistensi aspirin” tapi juga untuk “resistensi clopidogrel”. Variasi interindividual dariinhibisi platelet dengan clopidogrel dihubungkan baik dengan metabolit aktif dari sitokrom P450 hati. Mekanisme Clopidogrel (seperti ticlodipine) merupakan prodrug. walaupun ini masih merupakan isu yang kontroversi. level plasma dari metabolit aktif sangat luas diantara subjek. seperti atorvastin dapat meningkatkan jumlah pasien yang resisten terhadap clopidogrel. Sebagai tambahan. Pada studi yang telah dipublikasikan. Karena itu efek farmakologis hanya dapat dideteksi pada sesaat setelah pemakaian dan. Konsekuensi Klinis Studi sebelumnya dari 60 pasien yang sedang menjalani angioplasti koroner dikonfirmasikan ke variabilitas interindividual dari inhibisi platelet oleh clopidogrel dan menunjukkan bahwa pasien dengan resistensi clopidogrel (rata-rata ADP-induced platelet 15 . Berhadapan dengan metabolisme clopidogrel dengan obat lain yang sering diberikan pada pasien dengan arterosklerosis.

Mereka seharusnya tidak melihat setting klinisnya. Ukurlah “respon” terhadap obat anti platelet.aggregation pada hari ke-6 pengobatan = 103±8% dari garis bawah) adalah pada peningkatan resiko untuk kejadian kardiovaskular berulang. karena tidak ada demonstrasi sesungguhnya dari hubungan klinis dibandingkan perubahan biaya dalma perawatan pasien. Pengukuran dapat dilakukan baik sebelum atau sesudah penggunaan obat (tablet). 16 . resistensi aspirin dan clopidogrel dapat dievaluasi pada kepatuhan pasien dengan mempelajari target spesifik dari macam-macam obat. baseline dan setelah pengobatan Sekarang. Kesimpulan Aspirin dan thienopyridines dan clopidogrel merupakan agen anti platelet yang menunjukkan aktivitas baik antitrombotik. resistensi aspirin dan clopidogrel harus tidak dilihat dalam pengaturan klinis. resistensi aspirin dan clopidogrel harus dipelajari hanya untuk tujuan investigasi. karena tidak ada demonstrasi sesungguhnya dari hubungan kejadian klinis dikondisikan dengan perubahan biaya perawatan pasien telah tersedia Untuk tujuan investigasi. Rekomendasi untuk Mempelajari Resistensi Aspirin dan Clopidogrel 1. Sampai sekarang. Ukur fungsi target spesifik dari obat antiplatelet a. COX-1 untuk aspirin (pengukuran laboratorium: level serum TxB2 atau metabolit TxB2 urin) b. P2Y12 untuk clopidogrel (pengukuran laboratorium: penghambatan oleh ADP dari prostaglandiniduced meningkatkan siklus AMP platelet atau phosporilasi dari VASP) 3. Keluarkan pasien yang tidak patuh 2.

ditunjukkan bahwa efek inhibisi aspirin terhadap agregasi trombosit diinduksi oleh natrium arakidonat ditekan oleh agonisnya (sodium arakidonat dan platelet activating factor. terutama agregasi trombosit. Pada kondisi ini. Malahan. pola agregasi trombosit ditemukan walaupun kadar tromboksan yang terukur pada plasma kaya trombosit yang distimuli <5% dari semual sampel dari pasien yang mengkonsumsi aspirin. stroke. Pada tahun 1988.1 serta Eikelboom dkk2 yang menambahkan hasil observasinya.Resistensi Aspirin Kepada Yth. Editor: Resistensi aspirin merupakan terminologi yang masih sangat kabur definisinya dan dapat mempengaruhi kepercayaan dokter terhadap aspirin dalam memproteksi pasien dari trombosis arteri atau metode laboratorium yang menunjukkan kegagalan aspirin menghambat aktivitas trombosit. Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada korelasi antara fungsi trombosit dan level trombokasn dan bahwa aspirin dan kematian 17 . aspirin resistensi terhadap mungkin dihubungkan dengan peningkatan kejadian trombosis arterial walaupun pasien sudah mengkonsumsi aspirin dalam jangka waktu yang lama. Mereka percaya bahwa penekanan pembentukkan tromboksan menyebabkan resistensi terhadap aspirin.3 melalui eksperimen agregasi in vivo menggunakan plasma kaya trombosit dari pasien yang memakan aspirin. Mekanisme mengenai terjadinya resistensi terhadap dirangkum oleh CambriaKiely dan Gandhi. Hipotesis ini didasarkan pada adanya hubungan langsung antara peningkatan kadar metabolit tromboksan pada urin yaitu 11-dehydrothromboxane B2. dengan peningkatan kejadian gangguan vaskular (miokard infark. Dengan menggunakan campuran beberapa sistem agonis trombosist ini. atau ADP atau kolagen). kami berusaha untuk mendapatkan gambaran yang lebih baik mengenai beberapa stimulus yang dilawan trombosit selama aktivasi in vivo. kardiovaskular).

Weitz JL. pertama adanya variabilitas level tromboksan A2 dalam urin pada semua populasi dan. J Thromb Thrombolysis. Kepada Editor Yth. Cordero Funes J. stroke. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. 2002.tidak akan mencegah efek potensiasi agonis jika diberikan pada dosis rendah atau dosis harian besar (500 mg). 3. MD Alejandra Sczziota. Walaupun kami setuju bahwa akan ada variabilitas kadar tromboksan A2 dalam urin pada setiap individu. Cambia-Kiely JA.1 Penelitian ini dengan jelas menunjukkan. Jorge Rouvier. 2002:13:49-56. hubungan antara kadar tromboksan A2 terukur dalam urin dan resiko kelainan vaskular. 1988.2 Sangatlah beralasan bila individu mempunyai level 18 . or cardiovascular events. Hirsh J. PhD Raúl Altman. Argentina rouviermed@hotmail. Scazziota A.51:259-266. walaupun konsentrasi tromboksan atau metabolit-metabolit lain dalam urin rendah. Why single daily dose of aspirin may not prevent plasma aggregation. Selanjutnya. Gandhi PJ. Thromb Res. Hal ini dapat menerangkan hasil yang mengejutkan ini walaupun didapatkan inhibisi agregasi trombosit secara ex vivo. Circulation. MD Centro de Trombosis de Buenos Aires Buenos Aires. variabilitas dalam penelitian ini juga akan dipengaruhi oleh luasnya penyakit vaskular dan kemampuan aktivasi pasien masing-masing. et al. Possible Mechanism of aspirin resistance. Eikelboom JW. 2. kedua. aspiirn dapat gagal untuk mencegah trombosis arteri karena kerja beberapa agonis secara bersamaan pada daerak injuri di endotel pembuluh darah yang menghambat efek inhibisi aspirin terhadap agregasi trombosit. Altman R.: Kami menulis surat ini sebagai respon terhadap artikel terbaru oleh Eikelboom et al mengenai resistensi terhadap aspirin dengan pembentukan tomboksan dan resiko terjadinya kelainan vaskular.com 1.105:1650-1655. Pasien yang memiliki atheroma akan mempunyai level awal aktivasi trombosit yang tinggi dan tentu saja peningkatan pembentukan tromboksan A2.

Weitz JL. Stansby G. England smout71@aol. or cardiovascular events. Smout. termasuk juga publikasi terakhir mengenai Clopidogrel pada Unstable Angina untuk mencegah kejadian berulang 19 . Circulation. 1994. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction.105:1650-1655.stansby@nuth.com gerard. Obat-obat antiplatelet di masa depan mungkin perlu diberikan spesifik pada pasien-pasien tertentu. Namun. stroke. Barrads MA. Hamilton G. Jawaban Dr Rouvier dan kolega menggarisbawahi adanya mekanisme lain yang potensial dalam terjadinya resistensi terhadap aspirin.nhs. et al. Int Angiol. Diminished platelet yield and enhanced platelet aggregability in platelet-rich plasma of peripheral vascular disease patients. monosit.aktivasi trombosit yang tinggi karena faktor-faktor tersebut akan mempunyai faktor yang lebih tinggi terjadinya gangguan vaskular. atau megakariosit sebagai konsekuensi pemberian dosis tunggal harian. Jonathan D. walau bagaimanpun penelitian ini tidak dapat dipakai sebagai bukti bahwa terapi untuk menurunkan kadar tromboksan A2 urin mempunyai efek terhadap kejadian patologik dikemudian hari. Hirsh J. MRCS Gerard Stansby. Penelitian ini meberikan informasi yang berharga untuk literatur dan menunjukkan perlunya dikembangkan pemeriksaan dan pengukuran sederhana untuk mengetahui efek regimen antiplatelet pada masing-masing pasien.uk 1. yaitu aktivasi trombosit yang terjadi melalui pathway yang tidak diblok oleh aspirin. Oleh karena itu Eikelboom dan kolega melakukan indirect assay mengukur jumlah atheroma pada subjek penelitian. Yang masih tidak jelas adalah apakah tromboksan dibentuk oleh endotel. 2. et al. 2002. FRCS Northern Vascular Institute Freeman Hospital Newcastle upon Tyne.13:202-207. Suport terhadap mekanisme ini datang dari penelitian di dalam laboratorium dan studi klinis. Eikelboom JW.

Namun pada penelitian kami.wa. pendekatan yang menunjukkan adanya sumber tromboksan non trombosit. Akibatnya. Namun tidak seperti penelitian kami. berdasarkan hasil produksi tromboksan B2 ex vivo.au 20 .(CURE).gov. John W.2 yang menyimpulkan bahwa thromboksan A2 dapat digunakan sebagai indeks pembentukan tromboksan in vivo. penelitian dalam laboratorium yang dilakukan oleh koresponden3 mengukur pembentukkan agonis tromboksan oleh trombosit yang diambil dari pasien yang menggunakan aspirin. kurangnya kuatnya korelasi antara hasil aggregometri trombosit dan pembetukkan tromboksan yang diobservasi dalam penelitian ini tidak menghilangkan kemungkinan pembentukan tromboksan yang resistan terhadap aspirin terjadi pada aktivasi platelet pada pasien yang diobati dengan aspirin. Australia john_eikelboom@health. riwayat gejala-gejala penyakit vaskular merupakan faktor bebas (independent) dalam melihat hubungan antara ekskresi tromboksan B2 dan resiko gangguan vaskular dikemudian hari Lebih jauh lagi.1 yang menunjukkan superioritas kombinasi blokade reseptor ADP (dengan Clopidogrel) dan aspirin dibanding aspirin sebagai regimen tunggal untuk mencegah kejadian ischemic berulang dan kematian pada pasien-pasien resiko tinggi. Namun tidak dapat dipungkiri perlunya dilakukan penelitian lanjutan untuk melihat apakah peningkatan kadar tromboksan urin dapat menjadi ukuran atau marker adanya resistensi aspirin dan apakah ada terapi platelet lain yang lebih efektif untuk pasien-pasien ini mencegak gangguan vaskuler di masa datang. penelitianmenunjukkan bahwa aspirin dosis rendah menyebabkan supresi platelet cyclooxygenase-1 sebesar >95% pada kebanyakkan pasien. Dr Smout dan kolega menunjukkan bahwa variasi level tromboksan B 2 mungkin secara sederhana menunjukkan variabilitas luasnya penyakit vaskular ataupun intensitas aktivasi trombosit pada masing-masing pasien.4 Sehingga dapat disimpulkan bahwa variabilitas aktivasi trombosit pada masing-masing pasien mempengaruhi jumlah ekskresi tromboksan pada pasien dengan terapi aspirin. Eikelboom. MBBS Department of Haematology Royal Perth Hospital and Department of Medicine University of Western Australia Perth.

PhD Biostatistic Department Prince Margareth Hospital Toronto. 2001.345:1809-1817. Cyclooxygenase inhibitors and antiplatelet effects of aspirin. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation: the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent recurrent Events Trial Investigations. Eikelboom JW.Jack Hirsh. Why single daily dose of aspirin may not prevent aggregation. 2001. Zhao F. MD Jeffrey I. 51:259-266. Canada Marylin Johnston. N Engl J Med. Cordero Funes J. Yusuf S. Weitz JL. Altman R. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. et al. 2. 1988.105:1650-1655. Canada 1. 4. N Engl J Med. Scazziota A. Kapoor SC.345:494-502. stroke. Catella-Lawson. Weitz. MD Henderson Research Center and Department of Medicine McMaster University Hamilton. et al. ART Hemostasis Reference Laboratory Henderson Research Center Hamilton. Circulation. Thromb Res. et al. Mehta SR. F reilly MP. 2002. Dphil Population Health Institute and Department of Medicine McMaster University Hamilton. Canada Salim Yusuf. 3. Hirsh J. or cardiovascular deaths in patients at high risk for cardiovascular events. 21 . Canada Qilong Yi.

Pada satu sisi. Hasil penelitian pada subgrup diabetik yang kecil pada Primary Prevention Project (PPP) sebanyak 744 pasien. riwayat miokard infark dalam keluarga). Sacco dkk (1) sekarang memperlihatkan bahwa pasien-pasien diabetik lebih kurang responsif terhadap terapi aspirin dibandingkan individu lain yang memounyai faktor resiko lain yang ikut serta dalam penelitian PPP. Penelitian PPP (2) ini pada awalnya dilakukan untuk mengetes hipotesis bahwa pembentukan platelet thromboxane (TxA2) merupakan mekanisme intermediate yang “sering terjadi” dalam faktor resiko terjadinya gangguan cardiovascular selain faktorfaktor resiko spesifik lain (misalnya usia tua. hipertensi.Surat Resistensi Aspirin in Pasien Diabetes Respon terhadap Sacco dkk. hasil dari PP tidak hanya memperluas obat-obat yang dapat diajdikan profilaksis berbiaya rendah namun juga menunjukkan gambaran nyata peran patologik penting dari platelet TxA2 pada tahapan akhir proses aterosklerosis (3). aspirin mungkin kurang efektif pada subjek dengan hipertensi (4) atau hiperkolesterolemia (4-6). diabetes. dalam persentase yang cukup besar terdapat subjek dengan hipertensi dan hiperkolesterolemia dalam kelompok diabetik yang dirandom untuk mendapat terapi aspirin dibandingkan kelompok yang tidak mendapat 22 . di-implementasikan dengan 287 tambahan pasien (dilakukan di poliklinik rawat jalan) telah dipublikasikan dalam Diabetes Care (1) barubaru ini. Namun tidak diperlihatkan dengan jelas apakah aspirin akan lebih efektif jika diberikan kepada subgrup lain yang serupa jika dibandingkan dengan sisa populasi terpilih. Hal ini penting karena pada laporan sebelumnya. hiperkolesterolemia. Hasil dari PPP awal ini memperluas indikasi pemberian aspirin sebagai pencegahan sekunder pada pria dan wanita beresiko tinggi mengalami kelainan cardiovaskular.

Catholic University. PHD From the Research Laboratories. Address correspondence to Giovanni de Gaetano. Roncaglioni MC. Diabetes Care 26:3264–3272. Sedangkan di sisi lain. 86100 Campobasso. Centre for High Technology Research and Education in Biomedical Sciences. 4. merupakan percobaan klinis bermakna secara statistik dan/atau berupa meta-analisis yang besar pada pencegahan primer dalam subgrup-subgrup karakteristik profil faktor resiko vaskular yang berbeda. Italy. Meade TW. © 2004 by the American Diabetes Association. Lancet 357:89–95. MD. de Gaetano G: Aspirin and the preventionof ischemic heart disease: a Socratic dialogue between a cardiologist. 2. Head. 5. Research Laboratories. 2000 Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Sacco M. MD. Italy. Nicolucci A. Pellegrini F. 1.it. Brennan PJ: Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomised controlled trial. GIOVANIDE GAETANO. 23 . Tognoni G. Oleh karena itu tampaknya terlalu terburu-buru untuk mengatakan adanay resistensi aspirin (7. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the primary Prevention Project (PPP) trial. 2001. tampaknya adanya kontradiksi dimana keuntungan aspirin terlihat secara jelas pada grup non-diabetik yang heterogen.Avanzini F. 2003. PhD. 1989.8) pada pasien diabetes (1) samapi dilakukan penelitian dengan ukuran sampel yang cukup.aspirin (1). Ital Heart J 2:582–588. 2001] 3.unicatt.2001 [Erratum appears in Lancet 357:1134. N EnglJ Med 321:129–135.9% subjek dengan hiperkolesterolemia (1). a clinical pharmacologist and an expert of blood platelets. Catholic University. Campobasso.8% subjek dengan hipertensi dan 39. Centre for High Technology Research and Education in Biomedical Sciences. yang terdiri dari 68. E-mail: gdegaetano@rm. BMJ 321:13–17. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP): Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice:Collaborative Group of the Primary Prevention Project. hal ini memberikan kontribusi lebih besar terjadinya hasil yang negatif.

Miller M: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia. tubidimeter serta whole blood aggregometry. mechanisms and clinical read-outs. Patrono C: Aspirin resistance: definition. Menurut pendapat kami. Kami melakukan studi dengan tujuan mengevaluasi hubungan yang mungkin antara parameter yang relevan terhadap kontrol metabolik diabetes dan sensitivitas trombosit terhadap aspirin dalam darah yang diambil dari 31 pasien yang mendapat terapi aspirin dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dan 48 sukarelawan yang sehat (150 mg/day selama seminggu).2003 APAKAH RESISTENSI ASPIRIN MERUPAKAN MASALAH PADA PASIEN DENGAN DIABETES TIPE 2 Respon terhadap Sacco dkk. hal ini sangatlah penting dan sayangnya masih sedikit penelitian yang dilakukan mengenai topik ini. Kami mendapatkan hasil. Kemampuan trombosit untuk menempel dan beragregasi ditentukan dengan alat platelet function analyzer (PFA-100). aspirin menurunkan reaktivitas platelet enam kali berkurang efektivitasnya pada subjek dengan diabetes diabndingkan subjek kontrol. Kami sangat tertarik pada artikel yang ditulis olah Sacco dkk.6. Cerletti C: Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? J Thromb Haemost 1:2048–2050. dan asam arakhidonat sebagai agonis trombosit. 7. Friend M. Mekanisme penurunan sensitivitas trombosit yang diambil dari subjek dengan diabetes tidak cukup dimengerti (2). Penemuan ini mendukung keyakina kami bahawa 24 . Penelitian The Diabetes Prevention Project (DPP) menunjukan efek pencegahan primer penyakit kardiovaskuler yang lebih rendah dari aspirin dosis rendah pada subjek dengan diabetes dibandingkan subjek non diabetik. ADP. mengenai efikasi aspirin dalam pencegahan primer penyakit-penyakit kardiovaskuler pada pasien-pasien diabetes tipe 2. respon platelet terhadap aspirin sebaliknya berhubungan dengan HbA. BMJ 326:82–83. 8. Pada subjek dengan diabetes. 2003 de Gaetano G. 2003. Vucenik I. J Thromb Haemost 1:1710–1713. menggunakan kolagen. total kolesterol dan berbanding lurus denagn kadal kolesterol HDL (3).

onet. Pasien dengan kontrol diabetes yang buruk mungkin membutuhkan dosis aspirin yang lebih besar atau regimen antiplatelet tambahan untuk mencegah komplikasi trombosis. © 2004 by the American Diabetes Association. perlu dipertimbangkan dilakukan monitoring kerja antiplatelet aspirin setidaknya pada pasien-pasien resiko tinggi. resiko perdarahn harus selalu sebanding dengan efek keuntungan pada sistem kardiovaskuler. Medical University of Lodz. Pada pasien-pasien diabetes glikasi protein yang luas mengubah kemampuan aspirin untuk mengasetilasi protein pada trombosit target. Poland. Lodz. Address correspondence to Jozef Drzewoski. cepat. Medical University of Lodz. dan reliable untuk tujuan ini. “resistensi aspirin” merupakan kenyataan dan masalah klinis yang penting. JOZEF DRZEWOSKI. dan beberapa orang dengan diabetes mungkin membutuhkan pengobatan yang lebih intensif untuk mengurang kadar glukosa dan lipd. Medical University of Lodz. E-mail: jdrzew@ poczta. 25 . PHD1 CEZARY WWATALA. 37/39.kontrol metabolik pada pasien-pasien diabetes mempunayai kontribusi besar menurunkan sensitivitas platelets terhadap aspirin. sederhana. Poland. Department of Clinical Pharmacology and Internal Disease. Selain itu gangguan lipid pada membran trombosit juga mempengaruhi efikasi aspirin pada pasien-pasien diabetes (4). Dibutuhkan metode diagnostik yang murah. Namun bagaimanapun.pl. PhD. and the (2)Department of Haemostasis and Haemostatic Disorders. walaupun aksi anti inflamasi nonsteroid juga penting dlaam mekanisme mediasi aspirin terhadap resiko gangguan kardiovaskuler secara keseluruhan. PHD2 From the (1)Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine. Lodz. untuk meningkatkan respon platelet terhadap aspirin. MD. Poland. Akhirnya. MD. Rewolucji 1905 r. Selanjutnya. Lodz.

Resistensi Aspirin in Pasien Diabetes Respon terhadap de Gaetano Keterbasan substudi diabetes Primary Prevention Program (PPP) sebelumnya sudah didiskusiakan pada artikel original (1) serta pada editorial pendamping (2). secara respektif). Sacco M. Boncler M. (1) Hasil dari substudi bukan merupakan hasil analisis post hoc. De Gaetano (3) memerlukan beberapa tambah pertimbangan yang penting. (2) Dr. Namur bagaimanapun. In press.09 untuk pasien dengan hipertensi dan hipekolesterolemia. 0. juga diperiksa.86 dan 0. Diabetes Care 26:2181–2188. Hal ini bukan merupakan masalah – aspirin efektif menurunkan resiko total kajadian kardiovaskular pada kedua subgrup (OR 0. Golanski J. 2003. 4. 0. 95% CI 0. 3. Kropiwnicka A. karena oversampling pasien diabetes telah direncanakan sebelum studi dimulai untuk mengeksplorasi secara spesifik peran aspirin pada apsien pasien ini. Colwell JA. Keuntungan aspirin pada kedua subgrup ini malah lebih besar lagi setelah mengeluarkan pasein dengan diabetes (0. Diabetes Care 26:3264– 3272. Miller M: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia. 2003.43-1. Rozalski M. BMJ 326:82– 83. Roncaglioni MC.57. Avanzini G. Tognoni A. Nesto RW: The platelet in diabetes: focus on prevention of ischemic events. Pluta J. Friend M. Thromb Res.1. Nicolucci A. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial.52-1. yaitu pasien dengan hipertensi atau hiperkolesterolemia.66. Vucenik I. 2. Drzewoski J: Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin): its relation to metabolic control.41-0.75. secara respektif). 26 . De Gaetano menyarankan bahwa efek aspirn yang rendah dibawah harapan dapat diperbaiki jika subgrup lain. komentar Dr.65.50-0. 0.00. Watala C. Wieclawska B.2003.80 dan 0. Pellegrini F.

Kami percaya bahwa tujuan utama penelitian kami secara sederhana telah menaikkan maslaah ke 27 . Pada met-analisis ini. (4) Hasil dari percobaan PPP harus dipertimbangkan pada isolasi namun pada konteks dimana terdapanya bukti. dan kita tidak dapat melihat kontradiksi yang menyebutkan bahwa aspirin efektif pada pasien beresiko tinggi dengan range yang luas. (7) Kami secara jelas menyatakan bahawa data kami bkan merupakan hasil yang kongklusif terhadap penggunaan aspirin pada pasien dengan diabetes. (5) Terdapat konsesnsu umum bahwa pencegahan primer harus diberikan berdasarkan faktor resiko kardiovaskular keseluruhan dari seseorang. masalah resitensi aspirin tidak pernah ditujukan secara langsung kepada individuindividu dengan diabetes. namun gagal menunjukkan keuntungan sebenarnya pada pasien diabetes. pasien beresiko tinggi didefinisikan secara heterogen. miokard infark non fatal. hasil relatif dari aspirin didapatkan terutama dari Early Treatment Diabetic Rethynopathy Study (ETDRS). yang dilakukan secara spesifik pada 3. Terhadap hal ini. yang secara mengejutkan jarang ditemukan.(3) Efek aspirin yang lebih rendah dari harapan pada pasien dengan diabetes konsisten dengan temuan pada seluruh spektrum kardiovaskuler yang dipertimbangkan dan sangat tidak mungkin koherensi ini terjadi hanya karena keberuntungan. yang menunjukkan penurunan non signifikan sebesar 10% faktor resiko dengan end point yang sama. atau non fatal stroke)secara non-signifikan sebesar 9%. karena indiviu-individu ini pada saat yang sama mempunyai beberapa faktor resiko. dengan perkiraan pengecualian pada pada individual dengan diabetes. (6) Resistensi aspirin hanyalah satu dari berbagai penjelasan yang mungkin atas efikasi aspirin yang lebih rendah pada individu dengan diabetes. dengan proporsi penurunan non-signifikan pada kejadian vaskular yang serius (4). Sepanjang pengetahuan kami. daripada keberadaan faktor resiko spesifik. Data kami sangat konsisten dengan bukti-bukti yang ada. Metaanalisis terakhir menyebutkan adanya efek yang signifikan dari terapi antiplatelet dalam subgrup beresiko tinggi dengan range yang luas.711 pasien diabetes (5). terapi aspirin selama lebih kurang 5 tahun dihubungkan dengan reduksi kardiovaskiler even (kematian vaskular. dibandingkan dengan individu non diabetes dengan penurunan sebesar 41%. Pada percobaan ini. Untuk itu penting bagi kita untuk mengeksplorasi hipotesi yang ada daripada berkutat dengan issue-issue yang berkembang.

Harus juga dipertimbangkan pasien-pasien yang diabetes yang telah diterapi dengan ACE inhibitor dan/atau statin. MD1 FABIO PELLEGRINI. dibutuhkan percobaan lanjutan dengan skala yang lebih besar.permukaan – sebelum data ini dipublikasikan. and the (2)Department of Cardiovascular Research. Roncaglioni MC. Milano. Consorzio Mario Negri Sud. Italy. Maria Imbaro (CH). © 2004 by the American Diabetes Association. Sacco M. MS1 MARIA C. Via Nazionale. Sekarang jelas. Tognoni G. MD. MSCBIOLS2 FAUSTO AVANZINI. De Gaetano tampaknya juga setuju. Consorzio Mario Negri Sud. Apakah aspirin menambah keuntungan pada individu-individu ini masih belum dibuktikan. RONCAGLIONI. E-mail: nicolucc@negrisud. Avanzini F. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Maria Imbaro (CH). MD2 GIANNI TOGNONI. Nicolucci A. 1. 2003 28 . Diabetes Care 26:3264–3272. MD2 ANTONIO NICOLUCCI.it. 66030 S. dan juga Dr. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Italy. Italy. Pellegrini F. MICHELE SACCO. MD1 ON BEHALF OF THE PPP COLLABORATIVE GROUP From the (1)Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology. S. Address correspondence to Antonio Nicolucci. Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology. tampaknya terdapat konsensus umum ang berlaku mengenai efikasi aspirin sebagai pencegahan primer gangguan cardiovaskuler pada pasien-pasien diabetes. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.

de Gaetano G: Aspirin resistance in diabetic patients (Letter). 2004 4. 3. 2002 5. 1992. 2003. Kepada Yth. and stroke in high risk patients. myocardial infarction. JAMA 268:1292–1300. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death. BMJ 324:71–86.2. Colwell JA: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes (Editorial). Diabetes Care 26:3349–3350. ETDRS Investigators: Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. 29 . Diabetes Care 27:1244–1245.

which have good antithrombotic activity. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical settings. It probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel which need to be metabolized by the lever to an active metabolite. in vivo inactivation. in the medical management of acute coronary syndromes. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patients’ management.ASPIRIN AND CLOPIDOGREL Efficacy. “clopidogrel resistance” the better characteristic than aspirin resistance. Aspirin inhibit one way only of platelet aggregation which arrange to produce thrombus. Safety. or combined aspirin and ticlopidine. 2006 30 . There is another resistance. and in long term prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. They are used in the prophylaxis of patients undergoing vascular grafting or percutaneus angioplasty. or combined aspirin and clopidogrel are inhibitors to platelet aggregation. 21st June. Aspirin resistance means that aspirin can’t touch the target farmacologically because inability to reach it (caused by low bioavailability. Will be presented by Theresia Christin On Wednesday. At presents. negative interaction with other substances) or because of changed target. and the Issue of Drug Resistance Marco Cattaneo Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel.

which is probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel to its active metabolite.Abstract Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel are antiplatelet agents that display good antithrombotic activity. the concept of aspirin resistance has been largely emphasized in the medical literature. JOURNAL READING ASPIRIN AND CLOPIDOGREL Efficacy. In the past few years. the concept of aspirin resistance has been largely emphasized in the medical literature. and the Issue of Drug Resistance Marco Cattaneo Aspirin and the thienopyridines or combined aspirin and ticlopidine. which have good antithrombotic activity. Safety. I suggest that “aspirin resistant” should be considered as a description for those individuals in whom aspirin fails to inhibit thromboxane A 2 production. 31 . and in long term prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. although its definition is still uncertain. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. In the past few years. They are used in the medical management of acute coronary syndromes. Issue of “clopidogrel resistance”. although its definition is still uncertain. or combined aspirin and clopidogrel are inhibitors to platelet aggregation. He suggests that “aspirin resistant” should be considered as a description for those individuals in whom aspirin fails to inhibit thromboxane A2 production. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. At present.

which is probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel to its active metabolite. The thienopyridines affect the adenosine diphosphate (ADP) pathway. 32 . Issue of “clopidogrel resistance”. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. by irreversibly blocking the ADP receptor P2Y12. negative interaction with other substances) or because of changed target.Aspirin resistance means that aspirin can’t touch the target farmacologically because inability to reach it (low bioavailability. At present. in vivo inactivation. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. Both aspirin and the thienopyridines selectively inhibit a single pathway of platelet activation: • • aspirin affects the arachidonate-tromboxane A2 (TxA2) pathway by irreversibly inhibiting cyclo-oxygenase-1 (COX-1).

improvement of endothelial function. including increased fibrinolytic activity. It must be noted that high doses of aspirin might have antithrombotic effects that are independent of platelet COX-1 inhibition. Thienopyridines 33 . or stroke for antiplatelet therapy (primarily aspirin) versus placebo in patients with acute or previous cardiovascular or cerebrovascular events. which is converted to TxA2. thereby preventing the conversion of arachidonate to the unstable prostaglandin (PG) intermediate PGH2. peripheral vascular disease. or polycytemia vera. end stage renal disease.Aspirin Aspirin irreversibly inhibits COX-1 by acetylating a serine residue at position 530. The meta-analysis of the Antiplatelet Trialists Collaboration (ATC) demonstrated 25% reduction of vascular death. which included a substantial number of studies that used low-dose aspirin. found no evidence of lower incidence of gastrointestinal bleeding associated with the use of low-dose aspirin. The same effect can be progressively achieved with the chronic administration of daily doses of 30 to 50 mg. myocardial infarction (MI). More recent analysis of the published literature suggested that the indications for aspirin use should be expanded to primary prevention in populations at high risk. such as those with diabetes. depression of prothrombin synthesis. A single dose of 160 mg completely abolishes the platelet TxA 2 production. a recent meta-analysis. carotid stenosis. Although it is generally held that the incidence of gastrointestinal bleeding is dose-related. and the wellknown antiinflamatory effects. a potent vasoconstrictor and platelet agonist. Long term therapy with aspirin is associated with a modest increase in the incidence of gastrointestinal bleeding.

peripheral artery bypass surgery. the ADP and the arachidonate/ TxA2 pathways. unstable angina. Aspirin Resistance Definition 34 . and cerebrovascular disease. Unfortunately. it is irreversible and potentially fatal Patients must be periodically monitored. because of inability to reach it (as a consequence of reduced bioavalability. ischemic stroke. which need to be metabolized in the liver to active metabolites. especially in the 3 months of treatment. The CURE study showed that the addition of clopidogrel to aspirin reduced by 20% the incidence of vascular end points in patients with unstable angina or non-ST segment elevation MI. is superior to inhibition of either pathway alone in preventing thrombus formation. The CREDO trial showed that dual antiplatelet therapy should be continue beyond the usual 30 days because after 1-year treatment. or vascular death) in patients treated with clopidogrel compared with patients treated with aspirin. ischemic stroke. in vivo inactivation. inhibition of the 2 main amplification pathways of platelet aggregation. The trial showed an 8.7% relative risk reduction of the major end points (MI. SE ticlopidine: • neutropenia (1%)  reversible on discontinuation of treatment In a few cases. MI. The combination of clopidogrel and aspirin seems to be at least as effective as the combination of aspirin and ticlopidine. or peripheral artery disease. • Thrombotic thrombocytopenic purpura Clopidogrel: • is not complicated by neutropenia. which enrolled patients at risk for ischemic events because of previous MI.Ticlopidine and clopidogrel are prodrugs. • thrombotic thrombocytopenic purpura. very rare. negative interaction with other substances) or because of alteration of the target. Ticlopidine (250 mg twice daily) is an efficacious antithrombotic agent in patients with claudication. Combined Therapy With Aspirin and Thienopyridines Theoretically. The Issues of Resistance to Aspirin and Resistance to Clopidogrel The term “resistance” to a drug should be used when a drug is unable to hit its pharmacological target. patients in dual therapy experienced a 27% relative risk reduction in death. Clopidogrel (75 mg daily) was compared with 325 mg aspirin in the CAPRIE trial. combined therapy with thienopyridines and aspirin is associated with an increased risk of hemorrhagic complications. and stroke compared with patients who were assigned to aspirin alone after the first 30 days of treatment with clopidogrel and aspirin.

the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA. transcellular formation of TxA2. at 10 umol/L induces full platelet aggregation that is largely independent of TxA2 production. Platelet function in vivo has been measured by the bleeding time Platelet function in vitro has been measured by light transmission aggregometry or by global techniques that evaluate primary hemostasis . Gum et al defined aspirin resistance as a mean aggregation of >70% with 10 umol/L and >20% with 0. 4. But not the only mechanism leading to vascular occlusion. • Unreasonable to expect aspirin. 2. 1. 35 . or any antithrombotic drug. Failure of Aspirin to Prevent Clinical Events Associated to Vascular Occlusion. Only 1 mechanism regulating thrombus formation. The farmacological response to aspirin treatment should be assessed by measuring the degree of inhibition of TxA2 production. which may cause some degree of platelet lysis in vitro. the definition of “aspirin resistance” that is based on clinical outcomes is certainly unacceptable. with my personal considerations relative to each of them. Failure of aspirin to inhibit platelet function in vivo or in vitro. Failure of aspirin to inhibit TxA2 production. presence of variant COX-1 that is less responsive to aspirin inhibition. the only acceptable definition of aspirin resistance should rely on demonstration of an insufficient inhibition of TxA2 production. or the urinary excretion of TxB2 metabolits) Therefore. 0. • Therefore. 3. • It should be termed “treatment failure” • Aspirin inhibits only 1 pathway of platelet aggregation. based on the available techniques. 5. TxA2 production by the aspirin-insensitive COX-2 6. decreased bioavailability of aspirin. Failure of aspirin to inhibit TxA2 production. 2.such as the PFA-100 system.The term “aspirin resistance” has been given different definitions by different researchers. 3. Mechanisms True Aspirin Resistance Potential mechanisms could be considered responsible for “true” aspirin resistance: 1. Failure of aspirin to prevent clinical events associated to vascular occlusion. ADP. A list of definition that have been given to“aspirin resistance” follows. accelerated platelet turnover. (by measuring either serum TxB2.5 mg/mL arachidonic acid is a rather high concentration. Failure of aspirin to inhibit platelet function in vivo or in vitro.5 mg/mL arachidonic acid. to prevent clinical events in all patients at risk. competition of aspirin with other NSAIDs.

such as hyperlipidemia. which needs to metabolized by liver to an active metabolit with antiaggregating activity. its pharmacological effect can be detected only some time after its first administration and. and physical or mental stress. more importantly. can 36 . The phenomenon should not be termed “aspirin resistance” because it is determined to a large extent by variables that cannot be inhibited by aspirin. in a recent study. some kind of aspirin tolerance may develop during chronic aspirin treatment. Two report showed that the extent of inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreased over time in some patients. Interference with clopidogrel metabolism by other drugs that are frequently given to patients with atherosclerosis. because another study showed that 100 patients on chronic aspirin treatment had consistently reduced platelet aggregation over time. the available evidence of the predictive value for cardiovascular events of laboratory tests evaluating either “true” or “unproven” aspirin resistance is insufficient to recommend laboratory monitoring of patients on aspirin treatment in the clinical setting. Clopidogrel Resistance Clopidogrel is a prodrug. although the question is still controversial. because of competition of the 2 drugs at the COX-1 level. the plasma levels of the active metabolite very widely among subjects. Unproven Aspirin Resistance Monitoring platelet function during antiplatelet therapy can be useful to predict the risk of treatment failures. indeed suggesting that “true” aspirin resistance may be a clinically relevant phenomenon. Therefore. which. such as atorvastatin. This issue is controversial. In his opinion. could also play a role. Inadequate inhibition by aspirin of TxA 2 biosynthesis can be observed in patients on treatment with ibuprofen. accounted for the majority of poor aspirin response and was the only significant mediator of poor clinical outcome. Clinical consequences True Aspirin Resistance Eikelboom et al showed that suboptimal reduction of urinary 11-dehydro TxB 2 levels during aspirin treatment is associated with heightened risk for future MI and cardiovascular death. Observational studies and post hoc analysis suggested that ibuprofen blunts the cardioprotective effect of aspirin.Another mechanism of aspirin resistance is lack of compliance. Unproven Aspirin Resistance The mechanisms responsible for insufficient platelet function inhibition during aspirin therapy should be looked for among the several variables that affect the platelet function tests that have been used: • increased sensitivity to ADP-induced GPIIb/IIIa activation • increased responsiveness to collagen • high plasma levels of VWF • GPIIb/IIIa polymorphisms Factors related to the subject. cigarette smoking.

Conclusions Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel are antiplatelet agents that display good antithrombotic activity. P2Y12 for clopidogrel (laboratory measurement: inhibition by ADP of prostaglandininduced increase in platelet cyclic AMP or phosphorylation of VASP) 3. Measure the “response” to the antiplatelet drugs: baseline vs after treatment. although this is still a controversial issue. Recommendations for Studying Aspirin and Clopidogrel Resistance 1. Rule out patient noncompliance 2. 37 . because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. A recent study of 60 patients undergoing coronary angioplasty confirmed the high interindividual variability of platelet inhibition by clopidogrel and showed that patients with clopidogrel resistance (mean ADP-induced platelet aggregation on day 6 of treatment=103+8% of baseline) are at increased risk for recurrent cardiovascular events. COX-1 for aspirin (laboratory measurement: levels of serum TxB2 metabolites) b. ____________________________________________________________ For investigational purposes. At present. aspirin and clopidogrel resistance should be evaluated in compliant patients by studying the specific target of each drug. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. Measure the function of specific targets of the antiplatelet drugs: a.increase the number of patients who are resistant to clopidogrel. Measurements should be performed both before and after drug administration.

You're Reading a Free Preview

Mengunduh
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->