ASPIRIN DAN CLOPIDOGREL Manfaat, Keamanan, dan Berbagai hal mengenai Resisitensi Obat

Abstrak--- Aspirin dan thienopyridine ticlopidine dan clopidegrol merupakan golongan antiplatelet yang memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Beberapa tahun yang lalu, konsep resistensi aspirin telah dikenal secara luas dalam literatur kedokteran, meskipun definisinya masih belum pasti. Menurut saya “aspirin-resistant” sebaiknya dianggap sebagai suatu deskripsi bagi individu-individu dimana aspirin gagal menghambat produksi tromboksan A2, dengan tidak memandang hasil yang tidak spesifik pada uji fungsi platelet, seperti waktu perdarahan, agregasi platelet, atau sistem PFA-100. Yang dikenal lebih luas dibandingkan resistensi aspirin, tapi dengan ciri khas yang tentu saja lebih baik, adalah isu mengenai :clopidegrol resistance”, yang sebagian besar mungkin disebabkan oleh metabolisme yang tidak efisien pada perubahan prodrug clopidegrol menjadi metabolitnya yang aktif. Sekarang ini, resistensi aspirin dan clopidegrol sebaiknya tidak ditinjau dari segi klinis, karena tidak ada demonstrasi yang definitif mengenai hubungan antara kondisi biaya secara klinis dengan perubahan yang efektif pada penatalaksanaan pasien. (Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:1980-1987.) Kata kunci: resistensi aspirin # resistensi clopidegrol # golongan antiplatelet # penyakit kardiovaskular # penyakit cerebrovaskular

Aspirin, thienopyridine ticlopidine, dan clopidegrol merupakan inhibitor bagi agregasi platelet yang memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Obat-obat ini biasanya digunakan sebagai profilaksis pada pasien dengan grafting vaskuler atau angioplasti perkutaneus, pada penatalaksanaan medis sindroma koronaria akut, dan pada pencegahan jangka panjang untuk hal yang berhubungan dengan cerebrovaskuler.

1

Baik aspirin maupun thienopyridine secara selektif menghambatjalur tunggal dari aktivasi platelet: aspirin mempengaruhi jalur arachidonat-tromboksan A2 (TxA2) dengan cara menghambat cyclo-oxygenase-1 (COX-1) secara ireversibel (gambar 1).1 Thienopyridine mempengaruhi jalur adenosine diphosphate (ADP), dengan cara menghalangi reseptor P2Y12 secara ireversibel (gambar 1). Meskipun obat-obat ini melakukan aksi mekanisme yang selektif, yang tidak mengurangi pengaruh dari berbagai jalur alternatif untuk aktivasi platelet, aspirin dan thienopyridine memiliki aktivitas antitrombotik yang baik. Hal ini menjelaskan bahwa, baik jalur arachidonate-TXA2 dan jalur ADP memperkuat aktivasi platelet dan penting bagi seluruh agregasi dan respon sekresi platelet terhadap agonis.2 Aspirin Aspirin secara ireversibel manghambat COX-1 dengan mengasetilasi residu serin pada posisi 530, sehingga mencegah perubahan arachidonate menjadi prostaglandin (PG) yang tidak stabil melalui PGH2, yang diubah menjadi TxA2, yang merupakan vasokonstriktor dan agonis platelet yang poten (gambar 1). Dosis tunggal 160 mg secara lengkap menghilangkan produksi platelet TxA2 (pengukurannya disetarakan dengan TxB2 yang stabil). Pengaruh yang sama bisa secara progresif didapatkan dengan pemakaian jangka panjang dosis harian 30-50 mg.1 COX memiliki 2 bentuk yang sama dengan distribusi jaringan dan kemampuan untuk inhibisi oleh NSAID yang berbeda. COX-2 tidak menghambat dengan jalan dosis terapi aspirin dan dibawah kondisi psikologi tertentu, dengan fraksi platelet yang kecil, 3-5 tetapi jumlah COX-2 menggambarkan bahwa platelet bisa meningkat pada kondisi regenerasi platelet yang tinggi. Oleh karena aspirin mengasetilisasi COX-1 pada semua jaringan, termasuk sel-sel endotel, dimana enzim mengubah asam arakidonat menjadi vasodilator dan antagonis prostasiklin platelet yang alamiah, dalam beberapa tahun telah dapat dilihat bahwa antitrombotik potensial efek dari aspirin bisa dikurangi, atau diatasi, dengan adanya teori efek protrombotik yang berhubungan dengan inhibisi paralel dari prostasiklin. 6 Pencarian untuk dosis rendah aspirin yang bisa melengkapi inhibisi platelet COX-1 sementara sel endotelial COX-1 berbagi telah dilakukan selama beberapa tahun. Meskipun begitu, berdasarkan hasil yang positif pada percobaan klins, dimana sebagian besar menggunakan

2

aspirin dosis tinggi, yang bisa secara aman menyimpilkan bahwa dosis aspirin yang bisa menghambat baik platelet maupun sel endotelial COX-1 adalah antitrombotik, yang mengindikasikan bahwa pengaruh protektif platelet COX-1 menghambat pengeluaran teori efek protrombotik dari inhibisi endotel COX-1. hal yang harus diperhatikan adalah bahwa dosis aspirin yang tinggi bisa memiliki efek antitombotik yang tidak tergantung pada inhibisi platelet COX-1, termasuk meningkatnya aktivitas fibrilolosis, 7 menekan sintesa protrombin,8 meningkatkan fungsi endotelial,9,10 dan dikenal sebagai efek antiinflamasi.

Gambar.1 Ilustrasi skematik tempat kerja aspirin (A) dan clopidogrel (B). COX-1 menunjukkan cyclooxygenese-1; PGH2, prostaglandin H2; TxA2, thromboxane A2; TP, PGH2/TxA2 receptor; ADP, adenosine diphosphate. Meta-analisis dari Antiplatelet Trialists’Collaboration (ATC) menunjukkan bahwa terjadi pengurangan sampai 25% dari kematian vaskuler, miokard infark (MI), atau stroke untuk terapi antiplatelet (aspirin primer) versus placebo pada pasien dengan akut atau ada

3

Terapi jangka panjang aspirin dihubungkan dengan peningkatan tertentu pada kejadian perdarahan gastrointestinal. 18-20 dan memegang peranan penting dalam potensiasi sekresi platelet yang dirangsang oleh beberapa agonis. yang dibutuhkan dalam metabolisme pada hepar untuk menjadi suatu metabolit yang aktif.16 Thienopyridine Ticlopidine dan clopidegrol merupakan prodrug. Meskipun secara umum telah diketahui bahwa kejadian perdarahan gastrointestinal pada dosisi yang relatif. penemuan ini bisa memberi pengaruh yang besar pada MI akut.riwayat gangguan kardiovaskuler atau serebrovaskuler.14 Hal yang penting adalah hasil dari percobaan ISIS-2 yang menunjukkan bahwa aspirin mengurangi mortalitas pada MI akut yang mirip dengan pengaruh dari golongan trombolisis streptokonase. dengan suatu agregasi yang progresif dan penting yang tidak diikuti dengan perubahan bentuk.15 Oleh karena aspirin sangan murah dan aman. termasuk didalamnya sejumlah besar penelitian penting yang menggunakan dosis rendah aspirin. merupakan hal yang sangat penting.17 Hal yang harus diperhatikan adalah bahwa meskipun telah terbukti secara jelas mengenai manfaat. penggunaan aspirin secara terus-menerus harus lebih kecil dari yang optimal. P2Y12 secara negatif terhadap adenilsiklase melalui Gi.sehubungan dengan mortalitas diseluruh dunia yang lebih tinggi dari lainnya. penyakit vaskuler perifer. 4 . penyakit ginjal stadium akhir.12.13 atau polisitemia vera. menghargai hal tersebut. Golongan ini secara ireversibel menginaktifkan platelet ADP reseptor P2Y12. keamanannya. tidak ditemukan bukti bahwa kejadian perdarahan gastrointestinal yang lebih kecil berhubungan dengan penggunaan dosis aspirin yang rendah. dari suatu meta-analisis. 2Defisiensi kongenital mengakibatkan adanya kelainan perdarahan seumur hidup. aksi kombinasi yang diperlukan untuk seluruh pengaktifan dan repon agregasi terhadap stimulasi oleh ADP.11 Banyak analisis dari literatur yang dipublikasikan menanggap bahwa indikasi pemakaian aspirin sebaiknya diperluas menjadi pencegahan secara primer pada populasi dengan resiko yang tinggi. misalnya pada orang dengan diabetes. 1 dari 2 pasangan reseptor Gprotein yang digambarkan pada membran platelet (gambar 1). karotis stenosis.

meskipun trombotik tromsitopenia purpura masih berbahaya. khususnya pada 3 bulan pertama dari pengobatan. superior untuk menghambat jalur ini sendiri dalam mencegah terjadinya pembentukan trombus. penggunaannya tidak menimbulkan adanya komplikasi neutropenia.31 Kombinasi dari clopidogrel dan aspirin sepertinya sama 5 .25 Clopidegrol (75mg sehari) dibandingkan dengan 325 mg aspirin pada percobaan CAPRIE. dan kematian vaskuler) pada pasien yang diobati dengan clopidegrol dibandingkan dengan pasien yang mendapat aspirin.9% dan jumlah yang dibutuhkan untuk diobati adalah 115 (95% CI. Komplikasi lain yang potensial bisa terjadi dan berakibat buruk pada pengobatan dengan ticlopidine adalah trombosis trombositopenia purpura.25 Hal yang harus diperhatikan adalah.28 Clopidegrol menggambarkan suatu pengobatan antiplatelet yang lanjut karena. tapi jarang ditemukan. dan penyakit serebrovaskuler. meskipun dalam sebagian kecil kasus bisa ireversibek dan berakibat fatal. atau penyakit arteri perifer. yang berperan pada pasien dengan resiko terjadinya iskemik karena adanya riwayat MI. penghambatan pada 2 amplifikasi utama dari jalur agregasi platelet. yang memerlukan biaya tinggi dalam pengobatan.7% resiko relatif mengurangi faktor-faktor utama (MI.29-30 Kombinasi Terapi dengan Aspirin dan Thienopyridine Secara teori. untuk mendeteksi komplikasi yang berbahaya ini.Ticlopidine (250mg dua kali sehari) merupakan golongan antotombotik yang berguna bagi pasien dengan klaudikasi. angina yang tidak stabil. 58-8647). dan juga aspirin dengan warfarin. jalur ADP dan arakidonat/TxA2. komplikasi dari pengobatan dengan clopidogrel. Sebagai buktinya. dual antiplatelet terapi dengan aspirin dan ticlopidine lebih bagus dibandingkan dengan terapi hanya menggunakan aspirin saja. 25 Pasien-pasien harus dimonitor secara periodik. stroke iskemik. meskipun biaya –efektifnya tidak berpengaruh pada pasienpasien ini. Pengurangan resiko absolut hanya sebesar 0. 26 Hasil percobaan menunjukkan bahwa 8. dibandingkan ticlopidine. pembedahan arteri perifer. pada pasien dengan riwayat coronary stent implantation. stroke iskemik.27 Pengobatan dengan ticlopidine dihubungkan dengan angka kejadian yang tinggi dari neutropenia (hampir 1%) yang biasanya reversibel pada penghentian pengobatan.

terutama bagi pasien yang masih mendapatkan pengobatan revaskularisasi koroner. Kastrati dkk menunjukkan bahwa para pasien dengan resiko rendah atau menengah yang diterapi dengan aspirin dan loading dose 600mg Clopidogrel sebelum implantasi stent tidak memiliki keuntungan tambahan dari infuse abciximab. abxicimab sebagai agen anti platelet dengan aktivitas anti trombosit tertinggi. para pasien yang diterapi 2 anti platelet menunjukan pengurangan resiko sebesar 27% terhadap kematian. Beberapa tahun yang lalu masalah “resistensi aspirin” telah menjadi suatu hal yang sangat diperlukan dalam dunia kesehatan. Study CURE menunjukkan bahwa penambahan clopidogrel pada aspirin dapat mengurangi 20% insiden penyumbatan pembuluh darah pasien dengan organ-organ tak stabil atau non STEMI. Sub study PCICURE menunjukkan juga bahwa pasien di bawah pengaruh revaskularisasi perkutan memberi keuntungan dari terapi dua anti platelet.baru ini resistensi kolpidogrel telah diteliti. Permasalahan tentang Resistensi Aspirin dan Resistensi Klopidogrel. MI dan stroke dibandingkan dengan para pasien yang diterapi dengan aspirin saja setelah 30 hari pertama dari pengobatan dengan Clopidogrel dan aspirin.efektifnya kombinasi antara aspirin dan ticlopidine. 6 . Secara teori. Selanjutnya penelitian Kastrati dkk mengkombinasi penghambat arachidonate/ Tx A 2 dan jalur ADP yang dapat memberikan efek optimal antithrombotik. Baru. Meskipun definisi dan kemungkinan kenyataannya masih diragukan. Akhirnya percobaan CREDO menunjukkan bahwa terapi 2 anti platelet harus berlanjut selama 30 hari karena setelah satu tahun pengobatan. terapi kombinasi antara thienopyridine dan aspirin dihubungkan dengan meningkatnya resiko dari komplikasi hemorhagik. yang memerlukan tranfusi darah. Namun sangat disayangkan. karena memblok ikatan dari adhesi protein ke GP IIb/ IIIa pada platelet aktif yang mencerminkan pathway yang penting untuk agregasi platelet dengan dihambatnya aggregasi platelet yang tidak respektif dari jenis dan jumlah agonis platelet yang diberikan.

Kegagalan aspirin untuk menghambat fungsi platelet pada in vivo atau in vitro Fungsi platelet pada in vivo dapat dinilai dari waktu perdarahan.obatan anti trombotik. Semua teknik ini walaupun berbeda derajatnya. tetapi seharusnya diartikan sebagai “kegagalan pengobatan”. Dari gambaran ini. inaktivasi in vivo. Agregasi platelet hanya merupakan satu mekanisme yang mengatur pembentukan trombos.100 atau Ultesra Rapid Platelet Fununction Assaf.ASa. dari asimptomatik sampai yang menyebabkan kematian. Aspirin menhambat hanya satu jalur dari agregasi platelet. interaksi negative dengan substansi lain) atau karena perubahan dari target. yang digunakan untuk mencegah penyakit “multifaktorial. di mana fungsi platelet in vitro dapat dinilai dengan aggregometry transmisi light atau dengan teknik umum. Resistensi Aspirin Definisi Pengertian “resistensi aspirin “ telah memberikan beragam definisi dari penelitian yang berbeda. untuk mencegah terjadinya gejala klinis pada semua pasien yang berisiko. Jadi. karena ketidakmampuan untuk mencapainya (sebagai akibat berkurangya bioavabilitas. adalah tidak beralasan jika mengharapkan aspirin atau obat. dan saya berfikir bahwa usaha. yaitu : evaluasi hemostasis primer seperti system PFA.usaha untuk membuat pengertian tersebut dapat diterima secara umum. seperti aspirin dan anti trombotik lainnya. adalah sensitif 7 . definisi “resistensi aspirin” yang berdasarkan hasil klinik belum bisa diterima. Pembentukan trombos merupakan hal yang paling sering terjadi yang menyebabkan penyumbatan vaskular.Pengertian “resistensi” terhadap obat dipakai jika obat tidak menyentuh target farmakologis. Definisi resistensi aspirin antara lain adalah : Kegagalan aspirin dalam mencegah penyumbatan vascular. Penyumbatan vaskuler menyebabkan gejala-gejala klinik yang bermacam-macam berdasarkan tingkat keparahan. Fenomena ini disebut “ resistensi aspirin” klinik. tetapi bukan hal yang satu-satunya. Ini dapat dilihat pada berbagai jenis pengobatan dan sepertinya sering untuk obat-obat. seperti penyumbatan vaskuler.

Sebagai tambahan untuk platelet aggregometry tidak ideal untuk menilai sensitivitas trombosit terhadap aspirin. karena penghambatan fungsi platelet yang tergantung TxA2 dapat dengan mudah menjadi lebih penting oleh karena variabel-variabel lain yang tidak terpengaruh oleh aspirin. Pada 8 . Ada banyak variabel. skala perekam dan geometri dari sistem optik semunya mempengaruhi hasil dari aggregometry platelet.studi secara umum menggunakan teknik yang tidak adequate untuk menilai respon thd aspirin dan / atau memiliki rancangan percobaan yang tidak adekuat. Waktu perdarahan sangat tidak akurat dan suatu teknik yang sangat sulit diulang lagi. Sebagai tambahan. Sehingga. dan satu seharusnya tidak mengharap aspirin untuk menghambat fungsi platelet secara lengkap yang tidak di regulasi oleh hanya TxA2. semua percobaan untuk mendefinisikan nilai cutoff dari aggregasi platelet aggregomtri yang berguna untuk menjelaskan nonresponders terhadap terapi antiplatelet yang bersifat universal menjadi sia-sia.5 mg/ml asam arakidonat. Meskipun agregasi tergantung TxA2. defect sekresi platelet dan obat yang menginduksi disfungsi platelet. Dalam kasus ini. hasil yang didapat diddalam lab dapat dibandingkan secara langsung dengan hasil yang didapat dari lab yang berbeda karena kurangnya standarisasi. Studi. sumber agonis platelet. yang tergantung dengan beberapa variabel. di mana merupakan target farmakologis aspirin. Light transmissin aggregometry mengukur peningkatan dalam light transmission melalui suspensi platelet yang terjadi ketika platelet teragregasi oleh suatu agonis. termasuk fungsi platelet. jumlah platelet. biasanya tidak penting. Meskipun semua dapat dikontrol. Gum et al menemukan bahwa resistensi aspirin bermakna bila ditemukan ≥ 70 % agregasi dengan 10 µmol/L ADP dan ≥ 20 % dengan 0. seperti penyakit Von Willebrand tipe I. Produksi TxA2 platelet. Sebagai contoh. produksinya dapat ditingkatkan oleh ADP yang menginduksi agregasi trombosit pada pengawetan PRP. teknik ini menampilkan sensitivitas yang lemah terhadap abnormalitas hemostasis primer yang ringan. akurasi dan reproduksibilitas dari teknik ini sangat kecil. faktor-faktor plasma.variabel pre analytic dan analitik yang mempengaruhi hasil agregesi platelet. Akibatnya.untuk beberapa variabel. sel darah merah. Sehingga tidak mengejutkan bahwa aspirin tidak memperpanjang waktu perdarahan pada banyak individu. respon agregasi hanya sebagian dari keragamannya dimodulasi oleh TxA2. tergantung pada penggunaan agonis dan konsentrasi aspirin itu sendiri. dan dinding pembuluh darah.

Sebagai tambahan.5 mg/ml asam arakidonat merupakan konsentrasi yang cukup tinggi. Agonis trombosit lainnya telah digunakan pada studi tentang resistensi aspirin adalah kolagen. ADP menginduksi aggregasi 9 . Hal ini hanya ditujukan pada konsentrasi intermediet atau setara dengan 2-4 µmol/L dimana produksi TxA2 menyebabkan penguatan respon agregasi terhadap ADP (gambar 2). Asam arakidonat akan menjadi prekursor txA2 yang lebih cocok terhadap agonis trombosit akhirnya diinduksi oleh asam arakidonat sebagi jumlah dari efek sintesis TxA2 dan agonis lainnya yang disekresi oleh granul –granul trombosit. dan 10 µmol/L). Trombosit memproduksi TxA2dan bertanggung jawab untuk mensekresi ADP. Gambar 2. ilustrasi agregasi palrtelet (atas) dan sekresi ATP (bawah) yang terekam secara simultan oleh lumiaggregometer (Chronolog). pada konsentrasi yang terlihat di gambar (2. Pada konsentrasi 10 µmol/L. ADP. 0. 4. di tmbahkan ke dalam sampel dari sitrasi PRP yang didapat dari sukarelawan yang sehat sebelum (ilustrasi kiri) dan 2 jam setelah pemberian 100 mg aspirin oral (ilustrasi kanan). Hasil dari percobaan menunjukkan bahwa komponen ADP-induced human platelet aggregation yang yang dapat dihambat oleh aspiririn menurun karena peningkatan konsentrasi ADP. Kolagen penginduksi aktivasi trombosit mempunyai fungsi reaktivasi trombist terhadap kolagen. Akibat dari peningkatan pada transmisi cahaya melalui PRP yang tidak secara mudah dapat dibedakan karena adanya agregasi tombosit.level 10 µmol/Lmampu menginduksi secara penuh agregasi trombosit yaitu sejumlah besar produksi TxA2 bebas. dimana dapat menyebabkan beberapa derajat lisisnya trombosit secara in vitro. Oleh karena itu agregasi trombosit yang diinduksi oleh kolagen masih jauh dari tes khusus yang ideal unutk menilai respon aspirin.

Chakrun et al baru-baru ini menunjukkan bahwa level VWF plasma yang tinggi merupakan penentu penting dari singkatanya waktu pembekuan pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler yang mendapat terapi aspirin. VWF plasma merupakan factor penentu utama darai waktu pembekuan. sel darah merah. dan Watala et al mendemonstrasikan bahwa interaksi VWF dengan GPIb dan GPIIb/IIIa merpakann penentu utama pada waktu pembekuan PFA-100 dimana reseptor dan mekanisme trombosit lainnya mengarah pada agregasi trombosit sebagai komponen minor. Karena system PFA-100 mempelajari fungi trombosit yan melalui aliran yang dikarakteristikkan oleh pemusnah yang tinggi. Bagaimanapun juga. Ini dapat menciptakan pembuluh darah buatan yang terdiri dari sejumlah cadangan yang merupakan membran yang aktif secara kapiler dan biologi dengan lumen sentral terikat oleh koladen dengan ADP dan kolagen dengan efineprin. Aplikasi dari tekanan negatif yang konstan menyebabkan antikoagulasi darah melalui kapiler (meniru resistensi arteri kecil) dan celah (meniru bagaian yang terluka dari dinding pembuluh darah). Bagaimanapun. aspirin secara lengkap menghentikan sekresi TxA2-dependent platelet pada semua konsentrasi ADP yang di tes. Kebalikannya. Oleh karena itu. seperti halnya waktu perdarahan. Hal ini dapat secara mudah dihitung dengan persentase yang tinggi dari subjek dengan waktu penutupan pendek meskipun dilakukan pada terapi aspirin. sebagai akibatnya aliran darah yana melalui lumen secara perlahan menurun bahakan berhenti sama sekali. efek penghambatan terhadap TxA2 yan dihubungkan dengan sedikit perpanjangan dari waktu penutupan dari hubungan kolagen – efineprin dapat secara mudah ditambah oleh berbagai faktor yang tidak dapat dipengaruhi oleh aspirin. sistem PFA-100 lebih mudah diproduksi kembali dan lebih sensitif terhadap penyakit Von Willebrand tipe I. sensitiF terhadap banayk faktor. Sebuah fakta. Bentukan trombus trombosit menyumbat lumen pembuluh darah. Sistem PFA-100 dapat dianggap sebagai sebuah waktu perdarahan secara in vitro. Dibandingkan dengan waktu perdarahan.platelet yang secara praktis tidak terpengaruh oleh pengobatan aspirin. jumlah trombosit. dan plasma faktor Von Willebrand (VWP). Waktu yang dibutuhkan unutk suatu aliran darah berhenti dicatat. aggregasi platelet yang diinduksi oleh ADP 10 µmol/L tidak ideal untuk tes untuk mengetahui respon platelet terhadap pengobatan aspirin. Penemuan ini menjelaskan bahwa tingginya prevalensi dari waktu pembekuan yanag singkata dari PFA-100 secara relatif pada pasien dengan terapi 10 . termasuklah fungsi trombosit.

studi dari fungsi platelet harus dilakukan pada sebelum dan sesudah intake aspirin. Misalnya studi dengan PFA-100 selalu menjelaskan subjek yang dekat dengan waktu collagen-epinefrine lebih rendah dengan batas atas dari range normal (normal range antara = 80 detik dan 180 detik) sebagai aspirin-resisten. Subjek 2 memiliki waktu dasar penutupan 180 detik. Sebagai saran. Oleh karena itu. Banyak studi lain gagal untuk membandingkan hasil yang didapat sebelum penggunaan aspirin dan sesudah penggunaan aspirin. dan streptokinase. karena aspirin bukanlah penentu utama dalam penghambatan dari waktu pembekuan PFA-100. Misalkan kita mempertimbangkan 2 subjek hipotesis. bahwa hal ini masih jauh untuk dikatakan sebagai tes khusus yan ideal dalam mengukur efek aspirin terhadap trombosit. Ultegra Parid PlateletFunction Assay-ASA menunjukkan aglutinasi dari fibrinogen yang terikat pada butiran trombosit distimulasi oleh agonis yang terdapt pada pengawet whole blood. Mesipun sensitifitas dari tes inhibisi aspirin dilaporkan sekitar 85% oleh para pengusaha. Kegagalan dari aspirin untuk menghambat produksi TxA2 11 . Hal ini menunjukkan bahwa sistem PFA-100 bukanlah metode yang adekuat untuk menentukan penghambatan trombosit oleh aspirin. Memberikan variasi intervidual yang tinggi dari tes fungsi pletelet. subjek 1 memiliki waktu dasar penutupan 80 detik. klopidogrel. hal ini dapat mengakibatkan ketidakakuratan dan terkadang kesimpulan yang paradoksal. dipiridamol. Hal ini juga sensitif terhadap penghambat GPIIb/IIIa. Secara paradoksal. studi yang mengukur waktu terdekat selama pengobatan aspirin hanya dapat mengklasifikasikan subjek 1 sebagai “aspirin-resistant” dan subjek 2 sebagai “aspirin responder”. yang tidak memerlukan modifikasi selama pengobatan aspirin. Demonstrasi yang jelas datang dari penelitian Andersen et al yang menunjukkan bahwa terapi aspirin menghilangkan produksi TxB2 secara luas pada pasien dengan waktu pembekuan yang singkat (resisten aspirin) dan pasien dengan waktu pembekuan yang panjang (sensitif aspirin). Untuk mencegah hasil yang paradoksal ini. yang meningkat dari 10 detik selama pengobatan aspirin.aspirin pada penyakit kardiovaskuler atau cerebrovaskuler karena pasien-pasien ini berkecenderungan untuk memiliki kadar VWF palasam yang lebih tinggi dari normal.

platelet nonaspirin ke aliran darah (4) pembentukan transeluler dari TxA2 dengan platelet aspirin dari pelepasan PGH2 oleh sel darah lain atau sel vaskular (5) produksi TxA2 olehaspirin-insensitive COX2 pada bentuk platelet baru atau sel lainnya (6) (secara teori) kehadiran dari varian COX-1 yang kurang responsif terhadap inhibisi aspirin. 12 . (2) kompetisi aspirin dengan NSAIDs lainnya (seperti ibuprofen) mencegah akses aspirin pada Ser530 atau COX-1 (3) mempercepat pergantian platelet. karena itu . karena penghambatan spesifik COX-2 tidak mempengaruhi produksi TxA 2. Mekanisme Resistensi Aspirin Sebenarnya Mekanisme potensial berikut dapat dipertimbangan bertanggung jawab terhadap resistensi aspirin “sebenarnya” : (1) menurunkan bioavaibilitas dari aspirin. dan kegagalan aspirin untuk menghambat fungsi platelet secara “in vivo” atau “in vitro” (tanpa demonstrasi dari inhibisi produksi TxA 2 yang tidak adekuat) dengan pengertian “tidak terbukti” resisten aspirin. membuat bentuk baru. respon farmakologis terhadap pengobatan aspirin harus diakses dengan mengukur derajat penghambatan dari produksi TxA2 . hal ini tampaknya tidak bertanggung jawab untuk resistensi aspirin. yang secara komplit ditunjukka oleh aspirin. berdasarkan dari teknik yang tersedia. Pada pasien yang sedang menjalani opersi baypass arteri koroner. Zimmerman et al menunjukkan bahwa penghambatan aspirin dari biosintesis TxA2 baik secara in vitro dan ex vivo dimengerti dalam beberapa hari setelah pembedahan. Kearney et al menunjukkan bahwaangioplasti koroner dihubungkan dnegan peningkatan pembentukan TxA2. hal ini dapat dilakukan dengan mengukur baik serum TxB2 atau sekresi urin dari metaboli TxB2. Untuk kejelasannya. definisi yang paling diterima dari resistensi aspirin harus menunjukkan pada demonstrasi dari inhibisi dari produksi TxA 2 yang tidak mencukupi. pada bagian yang diperlukan pada review ini. saya memilih pada kegagalan aspirin untuk menghambat produksi TxA2 dengan makna “sebenarnya” resistensi aspirin. Disamping fakta bahwa COX-2 imunoreaktif pada platelet menaikkan 16fold.Kekurangan reproduksi dan tingginya sensitifitas dan metode spesifik untuk mempelajari TxA2-fungsi platelet dependen. hal yang kontras.

Inhibisi inadekuat dengan aspirin dari biosintesis TxA2 dapat diamati pada pasien yang diobati dengan ibuprofen. yang menghambat aktivitas poten proaggeregarotory. karena studi lainnya menunjukkan bahwa 100 pasien dengan pengobatan kronis aspirin telah mengurangi waktu pergantian agregasi platelet secara konsisten. Sebagai tambahan. pada beberapa studi yang dihitung untuk mayoritas kurangnya respon aspirin dan hanya mediator signifikan dari hasil klinis yang kurang. meningkatkan responnya terhadap kolagen. seperti hiperlipidemia. sebuah aturanh dari nonenzimatik. jalur oksidari-dependen untuk sintesis dari derivat asam arakhidonat isoprostanes. Resistensi Aspirin yang tidak Terbukti Mekanisme yang bertanggungjawab untuk fungsi platelet yang insufisien selama terapi aspirin harus dilihat selama beberapa variabel yang menyebutkan bahwa efek dari tes fungsi platelet yang telah digunakan: meningkatkan sensitivitas terhadap ADP-diinduksi GPIIb/IIIa aktivasi.Mekanisme lain dari resistensi aspirin yang tidak dapat kita pungkiri adalah kurangnya kepatuhan pasien. Konsekuensi klinis Resistensi Aspirin Sebenarnya Eikelboom et al menunjukkan bahwa reduksi suboptimal dari level 11-dehidro TxB 2 urin selama pengobatan aspirin dihubungkan dengan resiko tinggi untuk mendapat MI dan kematian karena kardiovaskular. Dengan meyakini bahwa resistensi aspirin “sebenarnya” dapat merupakan fenomena klinis yang relevan. karena 13 . Kedua laporan ini menunjukkan bahwa perluasan dari inhibisi agregasi platelet oleh aspirin secara progresif menurunkan waktu pergantian pada beberapa pasien. harus juga dipertimbangkan. GPIIb/IIIa polimorfik diantara lainnya. dimana. Isu ini mesih kontroversi. meyakinkan bahwa beberapa jenis toleransi aspirin dapat berkembang selama pemakaian aspirin kronis. merokok tembakau dan stress mental maupun fisik juga memegang peranan yang penting. Faktor yang berhubungan dengan subjek. level plasma yang tinggi dari VWF.

fenomena ini yang telah dijelaskan seharusnya tidak diartikan “resistensi aspirin” karena ini dipengaruhi oleh sebab yang luas dengan banyak variabel yang tidak bisa dihambat oleh aspirin. Ini merupakan temuan yang menarik. dapat membatasi implikasi klinis yang penting. Tidak perlu dikatakan. Resistensi Clopidogrel Lebih sedikit kita ketahui dibandingkan dengan resistensi aspirin. Walaupun demikian. mengabaikan fakta bahwa clopodigrel secara garis besar hanya lebih superior dalam mencegah kejadian kardiovaskuler. evidence yang tersedia dari nilai prediksi muntuk kejadian kardiovaskular dari tes laboratorium menilai apakah resistensi aspirin “sebenarnya” atau “tidak terbukti” adalah tidak cukup untuk merekomendasikan monitor laboratorium dari pasien dalam terapi aspirin pada pengaturan klinis. tapi karakternya lebih baik. adalah “resistensi clopidogrel” Definisi Sebenarnya. studi observasi dan analisis hoc meyakini bahwa ibuprofen mengurangi efek kardioprotektif dari aspirin. meskipun pertanyaan ini masih kontroversional. telah disebutkan diluar perkiraan secara umum in vitro 14 . karena mereka memperkirakan bahwadengan memotitor fungsi platelet selama terapi aspirin dapat sangat berguna untuk memprediksikan resiko dari kegagalan pengobatan. Dalam pendapat saya. ini dikonfirmasikan pada studi yang lebih luas. Resistensi Aspirin yang Tidak Terbukti Hubungan antara fungsi penghambatan platelet suboptimal selama pengobatan aspirin dan tingginya insidensi dari kardiovaskular atau cerebrovaskular telah dijelaskan. Respon luas dari agregasi platelet in vitro ke ADP telah digunakan untuk mengartikan “resistensi clopidogrel” pada studi luas umumnya yang telah dipublikasikan lebih jauh. istilah ini tidak pernah digunakan untuk merujuk kepada kegagalan pengobatan.kompetisi dari kedua obat tersebut pada level COX-1.

karena clopidogrel antagonis reseptor P2Y12. lebih penting. Konsekuensi Klinis Studi sebelumnya dari 60 pasien yang sedang menjalani angioplasti koroner dikonfirmasikan ke variabilitas interindividual dari inhibisi platelet oleh clopidogrel dan menunjukkan bahwa pasien dengan resistensi clopidogrel (rata-rata ADP-induced platelet 15 . seperti atorvastin dapat meningkatkan jumlah pasien yang resisten terhadap clopidogrel. Mekanisme Clopidogrel (seperti ticlodipine) merupakan prodrug. yang memerlukan metabolasi hati untuk menjadi metabolit aktif dengan aktivitas antiagregitasi (gambar 1).penerapan agregasi platelet tidak hanya untuk mempelajari “resistensi aspirin” tapi juga untuk “resistensi clopidogrel”. walaupun ini masih merupakan isu yang kontroversi. P2Y 1agregasi platelet dependen diinduksi oleh variasi ADP secara luas diantara pasien yang defisiensi P2Y12 kongenital atau subjek normal dimana fungsi dari P2Y 12 secara komplit diblok invitro dengan konsentrasi pekat bahan antagonisnya. P2Y12 memainkan peranan penting dalam memodulasi respon individual sampai sekarang belum diketahui. meskipun ADP merupakan agen agregasi yang paling sesuai dalam konteks ini. Pada studi yang telah dipublikasikan. Sebagai tambahan. Variasi interindividual dariinhibisi platelet dengan clopidogrel dihubungkan baik dengan metabolit aktif dari sitokrom P450 hati. =50% dari pasien merupakan nonrespon terhadap clopidogrel atau respon rendah. ADP-menginduksi agregasi platelet bukan merupakan test yang paling sesuai untuk mengukur respon individual terhadap clopidogrel. yang mengubah prodrug menjadi metabolit aktif. level plasma dari metabolit aktif sangat luas diantara subjek. Karena itu efek farmakologis hanya dapat dideteksi pada sesaat setelah pemakaian dan. Tes yang lebih baik dan lebih spesifik untuk mengukur perluasan dari ADP-induced inhibition dari adenylyl cyclase. harus dicatat bahwa pleteles juga mengekspresikan resptor ADP kedua. Berhadapan dengan metabolisme clopidogrel dengan obat lain yang sering diberikan pada pasien dengan arterosklerosis. yang secara unik dimediasi oleh ADP dari PG-induced platelet cAMP meningkat atau phosporilasi dari vasodilatormenstimulasi phospoprotein. Apakah polimorfisme dar target clopidogrel.

COX-1 untuk aspirin (pengukuran laboratorium: level serum TxB2 atau metabolit TxB2 urin) b. Rekomendasi untuk Mempelajari Resistensi Aspirin dan Clopidogrel 1. Keluarkan pasien yang tidak patuh 2. resistensi aspirin dan clopidogrel harus tidak dilihat dalam pengaturan klinis. Kesimpulan Aspirin dan thienopyridines dan clopidogrel merupakan agen anti platelet yang menunjukkan aktivitas baik antitrombotik. 16 . Mereka seharusnya tidak melihat setting klinisnya. karena tidak ada demonstrasi sesungguhnya dari hubungan kejadian klinis dikondisikan dengan perubahan biaya perawatan pasien telah tersedia Untuk tujuan investigasi.aggregation pada hari ke-6 pengobatan = 103±8% dari garis bawah) adalah pada peningkatan resiko untuk kejadian kardiovaskular berulang. Pengukuran dapat dilakukan baik sebelum atau sesudah penggunaan obat (tablet). karena tidak ada demonstrasi sesungguhnya dari hubungan klinis dibandingkan perubahan biaya dalma perawatan pasien. resistensi aspirin dan clopidogrel harus dipelajari hanya untuk tujuan investigasi. Ukur fungsi target spesifik dari obat antiplatelet a. Sampai sekarang. baseline dan setelah pengobatan Sekarang. resistensi aspirin dan clopidogrel dapat dievaluasi pada kepatuhan pasien dengan mempelajari target spesifik dari macam-macam obat. Ukurlah “respon” terhadap obat anti platelet. P2Y12 untuk clopidogrel (pengukuran laboratorium: penghambatan oleh ADP dari prostaglandiniduced meningkatkan siklus AMP platelet atau phosporilasi dari VASP) 3.

kardiovaskular). pola agregasi trombosit ditemukan walaupun kadar tromboksan yang terukur pada plasma kaya trombosit yang distimuli <5% dari semual sampel dari pasien yang mengkonsumsi aspirin. dengan peningkatan kejadian gangguan vaskular (miokard infark. Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada korelasi antara fungsi trombosit dan level trombokasn dan bahwa aspirin dan kematian 17 . kami berusaha untuk mendapatkan gambaran yang lebih baik mengenai beberapa stimulus yang dilawan trombosit selama aktivasi in vivo. aspirin resistensi terhadap mungkin dihubungkan dengan peningkatan kejadian trombosis arterial walaupun pasien sudah mengkonsumsi aspirin dalam jangka waktu yang lama. Malahan. Dengan menggunakan campuran beberapa sistem agonis trombosist ini. atau ADP atau kolagen).Resistensi Aspirin Kepada Yth. Editor: Resistensi aspirin merupakan terminologi yang masih sangat kabur definisinya dan dapat mempengaruhi kepercayaan dokter terhadap aspirin dalam memproteksi pasien dari trombosis arteri atau metode laboratorium yang menunjukkan kegagalan aspirin menghambat aktivitas trombosit.3 melalui eksperimen agregasi in vivo menggunakan plasma kaya trombosit dari pasien yang memakan aspirin. Mekanisme mengenai terjadinya resistensi terhadap dirangkum oleh CambriaKiely dan Gandhi. Pada kondisi ini. terutama agregasi trombosit. stroke.1 serta Eikelboom dkk2 yang menambahkan hasil observasinya. Mereka percaya bahwa penekanan pembentukkan tromboksan menyebabkan resistensi terhadap aspirin. Pada tahun 1988. Hipotesis ini didasarkan pada adanya hubungan langsung antara peningkatan kadar metabolit tromboksan pada urin yaitu 11-dehydrothromboxane B2. ditunjukkan bahwa efek inhibisi aspirin terhadap agregasi trombosit diinduksi oleh natrium arakidonat ditekan oleh agonisnya (sodium arakidonat dan platelet activating factor.

2002. 1988. pertama adanya variabilitas level tromboksan A2 dalam urin pada semua populasi dan. stroke. Circulation. Eikelboom JW. Selanjutnya. Altman R.2 Sangatlah beralasan bila individu mempunyai level 18 . or cardiovascular events.tidak akan mencegah efek potensiasi agonis jika diberikan pada dosis rendah atau dosis harian besar (500 mg). Pasien yang memiliki atheroma akan mempunyai level awal aktivasi trombosit yang tinggi dan tentu saja peningkatan pembentukan tromboksan A2. Hirsh J. MD Centro de Trombosis de Buenos Aires Buenos Aires. Hal ini dapat menerangkan hasil yang mengejutkan ini walaupun didapatkan inhibisi agregasi trombosit secara ex vivo. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. Gandhi PJ. Kepada Editor Yth. 3. variabilitas dalam penelitian ini juga akan dipengaruhi oleh luasnya penyakit vaskular dan kemampuan aktivasi pasien masing-masing. Possible Mechanism of aspirin resistance.: Kami menulis surat ini sebagai respon terhadap artikel terbaru oleh Eikelboom et al mengenai resistensi terhadap aspirin dengan pembentukan tomboksan dan resiko terjadinya kelainan vaskular. MD Alejandra Sczziota. et al. Argentina rouviermed@hotmail. Scazziota A. Thromb Res. Why single daily dose of aspirin may not prevent plasma aggregation. walaupun konsentrasi tromboksan atau metabolit-metabolit lain dalam urin rendah. Weitz JL. 2. aspiirn dapat gagal untuk mencegah trombosis arteri karena kerja beberapa agonis secara bersamaan pada daerak injuri di endotel pembuluh darah yang menghambat efek inhibisi aspirin terhadap agregasi trombosit. hubungan antara kadar tromboksan A2 terukur dalam urin dan resiko kelainan vaskular. 2002:13:49-56.51:259-266. Cambia-Kiely JA.1 Penelitian ini dengan jelas menunjukkan. J Thromb Thrombolysis.com 1. Cordero Funes J. Jorge Rouvier. kedua. PhD Raúl Altman. Walaupun kami setuju bahwa akan ada variabilitas kadar tromboksan A2 dalam urin pada setiap individu.105:1650-1655.

Smout.stansby@nuth. Oleh karena itu Eikelboom dan kolega melakukan indirect assay mengukur jumlah atheroma pada subjek penelitian. Namun. Hamilton G. MRCS Gerard Stansby. Stansby G. Obat-obat antiplatelet di masa depan mungkin perlu diberikan spesifik pada pasien-pasien tertentu. or cardiovascular events. Eikelboom JW. 2.com gerard. 1994. yaitu aktivasi trombosit yang terjadi melalui pathway yang tidak diblok oleh aspirin. Penelitian ini meberikan informasi yang berharga untuk literatur dan menunjukkan perlunya dikembangkan pemeriksaan dan pengukuran sederhana untuk mengetahui efek regimen antiplatelet pada masing-masing pasien. Barrads MA. monosit. Diminished platelet yield and enhanced platelet aggregability in platelet-rich plasma of peripheral vascular disease patients. England smout71@aol. FRCS Northern Vascular Institute Freeman Hospital Newcastle upon Tyne. walau bagaimanpun penelitian ini tidak dapat dipakai sebagai bukti bahwa terapi untuk menurunkan kadar tromboksan A2 urin mempunyai efek terhadap kejadian patologik dikemudian hari. et al. Jawaban Dr Rouvier dan kolega menggarisbawahi adanya mekanisme lain yang potensial dalam terjadinya resistensi terhadap aspirin. Weitz JL. Int Angiol.nhs.aktivasi trombosit yang tinggi karena faktor-faktor tersebut akan mempunyai faktor yang lebih tinggi terjadinya gangguan vaskular. et al. atau megakariosit sebagai konsekuensi pemberian dosis tunggal harian. Yang masih tidak jelas adalah apakah tromboksan dibentuk oleh endotel. stroke. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction.uk 1. Jonathan D. Circulation. Suport terhadap mekanisme ini datang dari penelitian di dalam laboratorium dan studi klinis. termasuk juga publikasi terakhir mengenai Clopidogrel pada Unstable Angina untuk mencegah kejadian berulang 19 . 2002.13:202-207.105:1650-1655. Hirsh J.

gov.2 yang menyimpulkan bahwa thromboksan A2 dapat digunakan sebagai indeks pembentukan tromboksan in vivo.1 yang menunjukkan superioritas kombinasi blokade reseptor ADP (dengan Clopidogrel) dan aspirin dibanding aspirin sebagai regimen tunggal untuk mencegah kejadian ischemic berulang dan kematian pada pasien-pasien resiko tinggi. John W. pendekatan yang menunjukkan adanya sumber tromboksan non trombosit.au 20 . berdasarkan hasil produksi tromboksan B2 ex vivo. Dr Smout dan kolega menunjukkan bahwa variasi level tromboksan B 2 mungkin secara sederhana menunjukkan variabilitas luasnya penyakit vaskular ataupun intensitas aktivasi trombosit pada masing-masing pasien. penelitianmenunjukkan bahwa aspirin dosis rendah menyebabkan supresi platelet cyclooxygenase-1 sebesar >95% pada kebanyakkan pasien. Namun pada penelitian kami. Akibatnya. Eikelboom.(CURE).4 Sehingga dapat disimpulkan bahwa variabilitas aktivasi trombosit pada masing-masing pasien mempengaruhi jumlah ekskresi tromboksan pada pasien dengan terapi aspirin. Australia john_eikelboom@health. MBBS Department of Haematology Royal Perth Hospital and Department of Medicine University of Western Australia Perth. penelitian dalam laboratorium yang dilakukan oleh koresponden3 mengukur pembentukkan agonis tromboksan oleh trombosit yang diambil dari pasien yang menggunakan aspirin. kurangnya kuatnya korelasi antara hasil aggregometri trombosit dan pembetukkan tromboksan yang diobservasi dalam penelitian ini tidak menghilangkan kemungkinan pembentukan tromboksan yang resistan terhadap aspirin terjadi pada aktivasi platelet pada pasien yang diobati dengan aspirin. Namun tidak seperti penelitian kami. Namun tidak dapat dipungkiri perlunya dilakukan penelitian lanjutan untuk melihat apakah peningkatan kadar tromboksan urin dapat menjadi ukuran atau marker adanya resistensi aspirin dan apakah ada terapi platelet lain yang lebih efektif untuk pasien-pasien ini mencegak gangguan vaskuler di masa datang. riwayat gejala-gejala penyakit vaskular merupakan faktor bebas (independent) dalam melihat hubungan antara ekskresi tromboksan B2 dan resiko gangguan vaskular dikemudian hari Lebih jauh lagi.wa.

Weitz JL. 2001. Thromb Res.Jack Hirsh. 2002. Mehta SR.345:494-502. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation: the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent recurrent Events Trial Investigations. Hirsh J. Altman R. Yusuf S. 3. Scazziota A. Canada 1. Canada Qilong Yi. 21 . 2. N Engl J Med.105:1650-1655. Catella-Lawson. et al. PhD Biostatistic Department Prince Margareth Hospital Toronto. Why single daily dose of aspirin may not prevent aggregation. MD Jeffrey I. MD Henderson Research Center and Department of Medicine McMaster University Hamilton. or cardiovascular deaths in patients at high risk for cardiovascular events. F reilly MP. et al. N Engl J Med. Canada Marylin Johnston. Zhao F. stroke. Aspirin-resistant tromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction. Circulation. 4. Eikelboom JW. Kapoor SC.345:1809-1817. Cyclooxygenase inhibitors and antiplatelet effects of aspirin. et al. ART Hemostasis Reference Laboratory Henderson Research Center Hamilton. Canada Salim Yusuf. 51:259-266. Weitz. 2001. Dphil Population Health Institute and Department of Medicine McMaster University Hamilton. 1988. Cordero Funes J.

Surat Resistensi Aspirin in Pasien Diabetes Respon terhadap Sacco dkk. Hasil dari PPP awal ini memperluas indikasi pemberian aspirin sebagai pencegahan sekunder pada pria dan wanita beresiko tinggi mengalami kelainan cardiovaskular. hiperkolesterolemia. riwayat miokard infark dalam keluarga). Hasil penelitian pada subgrup diabetik yang kecil pada Primary Prevention Project (PPP) sebanyak 744 pasien. di-implementasikan dengan 287 tambahan pasien (dilakukan di poliklinik rawat jalan) telah dipublikasikan dalam Diabetes Care (1) barubaru ini. Hal ini penting karena pada laporan sebelumnya. dalam persentase yang cukup besar terdapat subjek dengan hipertensi dan hiperkolesterolemia dalam kelompok diabetik yang dirandom untuk mendapat terapi aspirin dibandingkan kelompok yang tidak mendapat 22 . Namun tidak diperlihatkan dengan jelas apakah aspirin akan lebih efektif jika diberikan kepada subgrup lain yang serupa jika dibandingkan dengan sisa populasi terpilih. diabetes. Penelitian PPP (2) ini pada awalnya dilakukan untuk mengetes hipotesis bahwa pembentukan platelet thromboxane (TxA2) merupakan mekanisme intermediate yang “sering terjadi” dalam faktor resiko terjadinya gangguan cardiovascular selain faktorfaktor resiko spesifik lain (misalnya usia tua. hipertensi. hasil dari PP tidak hanya memperluas obat-obat yang dapat diajdikan profilaksis berbiaya rendah namun juga menunjukkan gambaran nyata peran patologik penting dari platelet TxA2 pada tahapan akhir proses aterosklerosis (3). Pada satu sisi. Sacco dkk (1) sekarang memperlihatkan bahwa pasien-pasien diabetik lebih kurang responsif terhadap terapi aspirin dibandingkan individu lain yang memounyai faktor resiko lain yang ikut serta dalam penelitian PPP. aspirin mungkin kurang efektif pada subjek dengan hipertensi (4) atau hiperkolesterolemia (4-6).

Ital Heart J 2:582–588. Pellegrini F. Campobasso. Italy. Oleh karena itu tampaknya terlalu terburu-buru untuk mengatakan adanay resistensi aspirin (7. 2000 Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Centre for High Technology Research and Education in Biomedical Sciences. MD. Research Laboratories. PhD. Centre for High Technology Research and Education in Biomedical Sciences. Italy. 23 . Meade TW. N EnglJ Med 321:129–135. yang terdiri dari 68. de Gaetano G: Aspirin and the preventionof ischemic heart disease: a Socratic dialogue between a cardiologist. 4. Head.8% subjek dengan hipertensi dan 39. 1989. 86100 Campobasso. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the primary Prevention Project (PPP) trial.Avanzini F. 2001] 3. PHD From the Research Laboratories. Address correspondence to Giovanni de Gaetano.2001 [Erratum appears in Lancet 357:1134. 2003. Nicolucci A. Sacco M. Tognoni G. Catholic University.9% subjek dengan hiperkolesterolemia (1). BMJ 321:13–17. hal ini memberikan kontribusi lebih besar terjadinya hasil yang negatif.it. GIOVANIDE GAETANO. merupakan percobaan klinis bermakna secara statistik dan/atau berupa meta-analisis yang besar pada pencegahan primer dalam subgrup-subgrup karakteristik profil faktor resiko vaskular yang berbeda. Lancet 357:89–95.unicatt. MD. 5. a clinical pharmacologist and an expert of blood platelets. Catholic University. 2001. E-mail: gdegaetano@rm. Sedangkan di sisi lain. 2. 1. Diabetes Care 26:3264–3272. Brennan PJ: Determination of who may derive most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results from a randomised controlled trial.aspirin (1). Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP): Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice:Collaborative Group of the Primary Prevention Project. tampaknya adanya kontradiksi dimana keuntungan aspirin terlihat secara jelas pada grup non-diabetik yang heterogen. © 2004 by the American Diabetes Association.8) pada pasien diabetes (1) samapi dilakukan penelitian dengan ukuran sampel yang cukup. Roncaglioni MC.

Vucenik I. menggunakan kolagen. Mekanisme penurunan sensitivitas trombosit yang diambil dari subjek dengan diabetes tidak cukup dimengerti (2). Menurut pendapat kami. Friend M. respon platelet terhadap aspirin sebaliknya berhubungan dengan HbA. 7. 2003 de Gaetano G. Patrono C: Aspirin resistance: definition. Kami sangat tertarik pada artikel yang ditulis olah Sacco dkk. Kami mendapatkan hasil. ADP. Penelitian The Diabetes Prevention Project (DPP) menunjukan efek pencegahan primer penyakit kardiovaskuler yang lebih rendah dari aspirin dosis rendah pada subjek dengan diabetes dibandingkan subjek non diabetik. 8. BMJ 326:82–83. aspirin menurunkan reaktivitas platelet enam kali berkurang efektivitasnya pada subjek dengan diabetes diabndingkan subjek kontrol. Kemampuan trombosit untuk menempel dan beragregasi ditentukan dengan alat platelet function analyzer (PFA-100). dan asam arakhidonat sebagai agonis trombosit. Penemuan ini mendukung keyakina kami bahawa 24 . tubidimeter serta whole blood aggregometry. J Thromb Haemost 1:1710–1713. Miller M: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia.6. 2003. Kami melakukan studi dengan tujuan mengevaluasi hubungan yang mungkin antara parameter yang relevan terhadap kontrol metabolik diabetes dan sensitivitas trombosit terhadap aspirin dalam darah yang diambil dari 31 pasien yang mendapat terapi aspirin dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dan 48 sukarelawan yang sehat (150 mg/day selama seminggu). Cerletti C: Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? J Thromb Haemost 1:2048–2050. mengenai efikasi aspirin dalam pencegahan primer penyakit-penyakit kardiovaskuler pada pasien-pasien diabetes tipe 2.2003 APAKAH RESISTENSI ASPIRIN MERUPAKAN MASALAH PADA PASIEN DENGAN DIABETES TIPE 2 Respon terhadap Sacco dkk. total kolesterol dan berbanding lurus denagn kadal kolesterol HDL (3). Pada subjek dengan diabetes. hal ini sangatlah penting dan sayangnya masih sedikit penelitian yang dilakukan mengenai topik ini. mechanisms and clinical read-outs.

Lodz. Selanjutnya. Poland. dan reliable untuk tujuan ini. 25 . MD. E-mail: jdrzew@ poczta. Pasien dengan kontrol diabetes yang buruk mungkin membutuhkan dosis aspirin yang lebih besar atau regimen antiplatelet tambahan untuk mencegah komplikasi trombosis. Medical University of Lodz. 37/39. Department of Clinical Pharmacology and Internal Disease. Medical University of Lodz. Namun bagaimanapun. dan beberapa orang dengan diabetes mungkin membutuhkan pengobatan yang lebih intensif untuk mengurang kadar glukosa dan lipd. JOZEF DRZEWOSKI. Lodz. Pada pasien-pasien diabetes glikasi protein yang luas mengubah kemampuan aspirin untuk mengasetilasi protein pada trombosit target. MD. PhD. Lodz. Rewolucji 1905 r. PHD1 CEZARY WWATALA. resiko perdarahn harus selalu sebanding dengan efek keuntungan pada sistem kardiovaskuler. cepat. walaupun aksi anti inflamasi nonsteroid juga penting dlaam mekanisme mediasi aspirin terhadap resiko gangguan kardiovaskuler secara keseluruhan. Address correspondence to Jozef Drzewoski. “resistensi aspirin” merupakan kenyataan dan masalah klinis yang penting. sederhana. untuk meningkatkan respon platelet terhadap aspirin.onet. perlu dipertimbangkan dilakukan monitoring kerja antiplatelet aspirin setidaknya pada pasien-pasien resiko tinggi. Poland. Medical University of Lodz. Dibutuhkan metode diagnostik yang murah. and the (2)Department of Haemostasis and Haemostatic Disorders. © 2004 by the American Diabetes Association.pl. Akhirnya. PHD2 From the (1)Department of Clinical Pharmacology and Internal Medicine. Selain itu gangguan lipid pada membran trombosit juga mempengaruhi efikasi aspirin pada pasien-pasien diabetes (4). Poland.kontrol metabolik pada pasien-pasien diabetes mempunayai kontribusi besar menurunkan sensitivitas platelets terhadap aspirin.

Diabetes Care 26:2181–2188.75.65. karena oversampling pasien diabetes telah direncanakan sebelum studi dimulai untuk mengeksplorasi secara spesifik peran aspirin pada apsien pasien ini.86 dan 0. Colwell JA. Golanski J. secara respektif). Namur bagaimanapun. 2003.66.41-0.00. secara respektif). Thromb Res. 26 . Boncler M. Watala C. De Gaetano (3) memerlukan beberapa tambah pertimbangan yang penting. Pellegrini F. Vucenik I. Resistensi Aspirin in Pasien Diabetes Respon terhadap de Gaetano Keterbasan substudi diabetes Primary Prevention Program (PPP) sebelumnya sudah didiskusiakan pada artikel original (1) serta pada editorial pendamping (2).80 dan 0. Kropiwnicka A. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. 0. 95% CI 0. komentar Dr. 4. Drzewoski J: Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin): its relation to metabolic control. In press. 3. Tognoni A. Pluta J. 2003. Wieclawska B. BMJ 326:82– 83.52-1. Diabetes Care 26:3264– 3272. Miller M: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia. juga diperiksa.1.50-0. Friend M. 0.09 untuk pasien dengan hipertensi dan hipekolesterolemia. Nicolucci A. Rozalski M. 0. Sacco M. 2. Hal ini bukan merupakan masalah – aspirin efektif menurunkan resiko total kajadian kardiovaskular pada kedua subgrup (OR 0.57. (2) Dr. Avanzini G.2003. (1) Hasil dari substudi bukan merupakan hasil analisis post hoc. Nesto RW: The platelet in diabetes: focus on prevention of ischemic events. Keuntungan aspirin pada kedua subgrup ini malah lebih besar lagi setelah mengeluarkan pasein dengan diabetes (0. Roncaglioni MC.43-1. yaitu pasien dengan hipertensi atau hiperkolesterolemia. De Gaetano menyarankan bahwa efek aspirn yang rendah dibawah harapan dapat diperbaiki jika subgrup lain.

dibandingkan dengan individu non diabetes dengan penurunan sebesar 41%. daripada keberadaan faktor resiko spesifik. Terhadap hal ini. dengan perkiraan pengecualian pada pada individual dengan diabetes. Pada percobaan ini. masalah resitensi aspirin tidak pernah ditujukan secara langsung kepada individuindividu dengan diabetes. Data kami sangat konsisten dengan bukti-bukti yang ada. Kami percaya bahwa tujuan utama penelitian kami secara sederhana telah menaikkan maslaah ke 27 .(3) Efek aspirin yang lebih rendah dari harapan pada pasien dengan diabetes konsisten dengan temuan pada seluruh spektrum kardiovaskuler yang dipertimbangkan dan sangat tidak mungkin koherensi ini terjadi hanya karena keberuntungan. Sepanjang pengetahuan kami. (5) Terdapat konsesnsu umum bahwa pencegahan primer harus diberikan berdasarkan faktor resiko kardiovaskular keseluruhan dari seseorang.711 pasien diabetes (5). miokard infark non fatal. (6) Resistensi aspirin hanyalah satu dari berbagai penjelasan yang mungkin atas efikasi aspirin yang lebih rendah pada individu dengan diabetes. Untuk itu penting bagi kita untuk mengeksplorasi hipotesi yang ada daripada berkutat dengan issue-issue yang berkembang. dan kita tidak dapat melihat kontradiksi yang menyebutkan bahwa aspirin efektif pada pasien beresiko tinggi dengan range yang luas. yang secara mengejutkan jarang ditemukan. namun gagal menunjukkan keuntungan sebenarnya pada pasien diabetes. Pada met-analisis ini. (4) Hasil dari percobaan PPP harus dipertimbangkan pada isolasi namun pada konteks dimana terdapanya bukti. pasien beresiko tinggi didefinisikan secara heterogen. yang dilakukan secara spesifik pada 3. yang menunjukkan penurunan non signifikan sebesar 10% faktor resiko dengan end point yang sama. hasil relatif dari aspirin didapatkan terutama dari Early Treatment Diabetic Rethynopathy Study (ETDRS). (7) Kami secara jelas menyatakan bahawa data kami bkan merupakan hasil yang kongklusif terhadap penggunaan aspirin pada pasien dengan diabetes. Metaanalisis terakhir menyebutkan adanya efek yang signifikan dari terapi antiplatelet dalam subgrup beresiko tinggi dengan range yang luas. dengan proporsi penurunan non-signifikan pada kejadian vaskular yang serius (4). karena indiviu-individu ini pada saat yang sama mempunyai beberapa faktor resiko. atau non fatal stroke)secara non-signifikan sebesar 9%. terapi aspirin selama lebih kurang 5 tahun dihubungkan dengan reduksi kardiovaskiler even (kematian vaskular.

Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology. dibutuhkan percobaan lanjutan dengan skala yang lebih besar. PPP Collaborative Group: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Maria Imbaro (CH). Sacco M. MSCBIOLS2 FAUSTO AVANZINI. MS1 MARIA C. 1. tampaknya terdapat konsensus umum ang berlaku mengenai efikasi aspirin sebagai pencegahan primer gangguan cardiovaskuler pada pasien-pasien diabetes. MD. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Pellegrini F. MD1 FABIO PELLEGRINI. Address correspondence to Antonio Nicolucci. Italy. and the (2)Department of Cardiovascular Research. Via Nazionale. dan juga Dr. Nicolucci A. Apakah aspirin menambah keuntungan pada individu-individu ini masih belum dibuktikan. S. Consorzio Mario Negri Sud. MD2 GIANNI TOGNONI. Consorzio Mario Negri Sud. RONCAGLIONI. De Gaetano tampaknya juga setuju. Maria Imbaro (CH). © 2004 by the American Diabetes Association. MICHELE SACCO. E-mail: nicolucc@negrisud. Diabetes Care 26:3264–3272. Roncaglioni MC. 2003 28 . MD2 ANTONIO NICOLUCCI. Milano. MD1 ON BEHALF OF THE PPP COLLABORATIVE GROUP From the (1)Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology.permukaan – sebelum data ini dipublikasikan. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Sekarang jelas.it. Italy. Italy. 66030 S. Tognoni G. Harus juga dipertimbangkan pasien-pasien yang diabetes yang telah diterapi dengan ACE inhibitor dan/atau statin. Avanzini F.

2002 5. Colwell JA: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes (Editorial). JAMA 268:1292–1300. BMJ 324:71–86. de Gaetano G: Aspirin resistance in diabetic patients (Letter). Diabetes Care 26:3349–3350. 2003. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death. ETDRS Investigators: Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. Kepada Yth. 2004 4. 3. 29 . myocardial infarction. Diabetes Care 27:1244–1245. and stroke in high risk patients.2. 1992.

ASPIRIN AND CLOPIDOGREL Efficacy. Aspirin resistance means that aspirin can’t touch the target farmacologically because inability to reach it (caused by low bioavailability. and in long term prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Safety. or combined aspirin and clopidogrel are inhibitors to platelet aggregation. “clopidogrel resistance” the better characteristic than aspirin resistance. Aspirin inhibit one way only of platelet aggregation which arrange to produce thrombus. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical settings. or combined aspirin and ticlopidine. There is another resistance. At presents. 2006 30 . which have good antithrombotic activity. It probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel which need to be metabolized by the lever to an active metabolite. and the Issue of Drug Resistance Marco Cattaneo Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel. Will be presented by Theresia Christin On Wednesday. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patients’ management. in vivo inactivation. negative interaction with other substances) or because of changed target. They are used in the prophylaxis of patients undergoing vascular grafting or percutaneus angioplasty. in the medical management of acute coronary syndromes. 21st June.

and in long term prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. 31 . I suggest that “aspirin resistant” should be considered as a description for those individuals in whom aspirin fails to inhibit thromboxane A 2 production. At present. Issue of “clopidogrel resistance”. Safety. He suggests that “aspirin resistant” should be considered as a description for those individuals in whom aspirin fails to inhibit thromboxane A2 production. the concept of aspirin resistance has been largely emphasized in the medical literature. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. They are used in the medical management of acute coronary syndromes. which is probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel to its active metabolite. JOURNAL READING ASPIRIN AND CLOPIDOGREL Efficacy. which have good antithrombotic activity. the concept of aspirin resistance has been largely emphasized in the medical literature.Abstract Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel are antiplatelet agents that display good antithrombotic activity. although its definition is still uncertain. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. and the Issue of Drug Resistance Marco Cattaneo Aspirin and the thienopyridines or combined aspirin and ticlopidine. In the past few years. In the past few years. although its definition is still uncertain. or combined aspirin and clopidogrel are inhibitors to platelet aggregation.

32 . The thienopyridines affect the adenosine diphosphate (ADP) pathway. in vivo inactivation. Both aspirin and the thienopyridines selectively inhibit a single pathway of platelet activation: • • aspirin affects the arachidonate-tromboxane A2 (TxA2) pathway by irreversibly inhibiting cyclo-oxygenase-1 (COX-1). which is probably mostly caused by inefficient metabolism of the prodrug clopidogrel to its active metabolite. by irreversibly blocking the ADP receptor P2Y12. Issue of “clopidogrel resistance”. because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. negative interaction with other substances) or because of changed target.Aspirin resistance means that aspirin can’t touch the target farmacologically because inability to reach it (low bioavailability. At present. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting.

peripheral vascular disease. myocardial infarction (MI). a potent vasoconstrictor and platelet agonist. carotid stenosis. or polycytemia vera. Long term therapy with aspirin is associated with a modest increase in the incidence of gastrointestinal bleeding. found no evidence of lower incidence of gastrointestinal bleeding associated with the use of low-dose aspirin. The meta-analysis of the Antiplatelet Trialists Collaboration (ATC) demonstrated 25% reduction of vascular death. improvement of endothelial function. The same effect can be progressively achieved with the chronic administration of daily doses of 30 to 50 mg.Aspirin Aspirin irreversibly inhibits COX-1 by acetylating a serine residue at position 530. and the wellknown antiinflamatory effects. end stage renal disease. or stroke for antiplatelet therapy (primarily aspirin) versus placebo in patients with acute or previous cardiovascular or cerebrovascular events. such as those with diabetes. a recent meta-analysis. which included a substantial number of studies that used low-dose aspirin. It must be noted that high doses of aspirin might have antithrombotic effects that are independent of platelet COX-1 inhibition. Thienopyridines 33 . depression of prothrombin synthesis. thereby preventing the conversion of arachidonate to the unstable prostaglandin (PG) intermediate PGH2. Although it is generally held that the incidence of gastrointestinal bleeding is dose-related. including increased fibrinolytic activity. A single dose of 160 mg completely abolishes the platelet TxA 2 production. More recent analysis of the published literature suggested that the indications for aspirin use should be expanded to primary prevention in populations at high risk. which is converted to TxA2.

is superior to inhibition of either pathway alone in preventing thrombus formation. • thrombotic thrombocytopenic purpura. The trial showed an 8. and cerebrovascular disease. The combination of clopidogrel and aspirin seems to be at least as effective as the combination of aspirin and ticlopidine. especially in the 3 months of treatment. MI.7% relative risk reduction of the major end points (MI. The CREDO trial showed that dual antiplatelet therapy should be continue beyond the usual 30 days because after 1-year treatment. ischemic stroke. SE ticlopidine: • neutropenia (1%)  reversible on discontinuation of treatment In a few cases. Ticlopidine (250 mg twice daily) is an efficacious antithrombotic agent in patients with claudication. which enrolled patients at risk for ischemic events because of previous MI. and stroke compared with patients who were assigned to aspirin alone after the first 30 days of treatment with clopidogrel and aspirin. very rare. because of inability to reach it (as a consequence of reduced bioavalability. unstable angina. ischemic stroke. in vivo inactivation. it is irreversible and potentially fatal Patients must be periodically monitored. The Issues of Resistance to Aspirin and Resistance to Clopidogrel The term “resistance” to a drug should be used when a drug is unable to hit its pharmacological target. Unfortunately. or vascular death) in patients treated with clopidogrel compared with patients treated with aspirin. Combined Therapy With Aspirin and Thienopyridines Theoretically. negative interaction with other substances) or because of alteration of the target. the ADP and the arachidonate/ TxA2 pathways. Clopidogrel (75 mg daily) was compared with 325 mg aspirin in the CAPRIE trial. The CURE study showed that the addition of clopidogrel to aspirin reduced by 20% the incidence of vascular end points in patients with unstable angina or non-ST segment elevation MI. combined therapy with thienopyridines and aspirin is associated with an increased risk of hemorrhagic complications. inhibition of the 2 main amplification pathways of platelet aggregation. peripheral artery bypass surgery. • Thrombotic thrombocytopenic purpura Clopidogrel: • is not complicated by neutropenia. or peripheral artery disease. which need to be metabolized in the liver to active metabolites.Ticlopidine and clopidogrel are prodrugs. Aspirin Resistance Definition 34 . patients in dual therapy experienced a 27% relative risk reduction in death.

(by measuring either serum TxB2. at 10 umol/L induces full platelet aggregation that is largely independent of TxA2 production.5 mg/mL arachidonic acid is a rather high concentration. Failure of aspirin to inhibit TxA2 production. 35 . decreased bioavailability of aspirin. • Therefore. Platelet function in vivo has been measured by the bleeding time Platelet function in vitro has been measured by light transmission aggregometry or by global techniques that evaluate primary hemostasis . 3. Failure of aspirin to prevent clinical events associated to vascular occlusion. presence of variant COX-1 that is less responsive to aspirin inhibition. 3. the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA. the only acceptable definition of aspirin resistance should rely on demonstration of an insufficient inhibition of TxA2 production. 0. 2.5 mg/mL arachidonic acid. A list of definition that have been given to“aspirin resistance” follows. or any antithrombotic drug. based on the available techniques. competition of aspirin with other NSAIDs. • It should be termed “treatment failure” • Aspirin inhibits only 1 pathway of platelet aggregation. Failure of aspirin to inhibit platelet function in vivo or in vitro. accelerated platelet turnover.The term “aspirin resistance” has been given different definitions by different researchers. with my personal considerations relative to each of them. Mechanisms True Aspirin Resistance Potential mechanisms could be considered responsible for “true” aspirin resistance: 1. • Unreasonable to expect aspirin. 1. to prevent clinical events in all patients at risk. transcellular formation of TxA2. Only 1 mechanism regulating thrombus formation. TxA2 production by the aspirin-insensitive COX-2 6. Failure of Aspirin to Prevent Clinical Events Associated to Vascular Occlusion.such as the PFA-100 system. Gum et al defined aspirin resistance as a mean aggregation of >70% with 10 umol/L and >20% with 0. But not the only mechanism leading to vascular occlusion. The farmacological response to aspirin treatment should be assessed by measuring the degree of inhibition of TxA2 production. 5. 2. ADP. which may cause some degree of platelet lysis in vitro. Failure of aspirin to inhibit TxA2 production. Failure of aspirin to inhibit platelet function in vivo or in vitro. the definition of “aspirin resistance” that is based on clinical outcomes is certainly unacceptable. 4. or the urinary excretion of TxB2 metabolits) Therefore.

its pharmacological effect can be detected only some time after its first administration and. the plasma levels of the active metabolite very widely among subjects. in a recent study. which needs to metabolized by liver to an active metabolit with antiaggregating activity. Observational studies and post hoc analysis suggested that ibuprofen blunts the cardioprotective effect of aspirin. Therefore. The phenomenon should not be termed “aspirin resistance” because it is determined to a large extent by variables that cannot be inhibited by aspirin. which.Another mechanism of aspirin resistance is lack of compliance. such as hyperlipidemia. accounted for the majority of poor aspirin response and was the only significant mediator of poor clinical outcome. Two report showed that the extent of inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreased over time in some patients. and physical or mental stress. Interference with clopidogrel metabolism by other drugs that are frequently given to patients with atherosclerosis. In his opinion. indeed suggesting that “true” aspirin resistance may be a clinically relevant phenomenon. can 36 . Inadequate inhibition by aspirin of TxA 2 biosynthesis can be observed in patients on treatment with ibuprofen. such as atorvastatin. because of competition of the 2 drugs at the COX-1 level. although the question is still controversial. Unproven Aspirin Resistance The mechanisms responsible for insufficient platelet function inhibition during aspirin therapy should be looked for among the several variables that affect the platelet function tests that have been used: • increased sensitivity to ADP-induced GPIIb/IIIa activation • increased responsiveness to collagen • high plasma levels of VWF • GPIIb/IIIa polymorphisms Factors related to the subject. Clinical consequences True Aspirin Resistance Eikelboom et al showed that suboptimal reduction of urinary 11-dehydro TxB 2 levels during aspirin treatment is associated with heightened risk for future MI and cardiovascular death. the available evidence of the predictive value for cardiovascular events of laboratory tests evaluating either “true” or “unproven” aspirin resistance is insufficient to recommend laboratory monitoring of patients on aspirin treatment in the clinical setting. because another study showed that 100 patients on chronic aspirin treatment had consistently reduced platelet aggregation over time. Unproven Aspirin Resistance Monitoring platelet function during antiplatelet therapy can be useful to predict the risk of treatment failures. Clopidogrel Resistance Clopidogrel is a prodrug. cigarette smoking. This issue is controversial. some kind of aspirin tolerance may develop during chronic aspirin treatment. could also play a role. more importantly.

Rule out patient noncompliance 2. 37 . because there is no definite demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in patient management. P2Y12 for clopidogrel (laboratory measurement: inhibition by ADP of prostaglandininduced increase in platelet cyclic AMP or phosphorylation of VASP) 3. aspirin and clopidogrel resistance should not be looked for in the clinical setting. ____________________________________________________________ For investigational purposes. aspirin and clopidogrel resistance should be evaluated in compliant patients by studying the specific target of each drug. Measure the “response” to the antiplatelet drugs: baseline vs after treatment. A recent study of 60 patients undergoing coronary angioplasty confirmed the high interindividual variability of platelet inhibition by clopidogrel and showed that patients with clopidogrel resistance (mean ADP-induced platelet aggregation on day 6 of treatment=103+8% of baseline) are at increased risk for recurrent cardiovascular events.increase the number of patients who are resistant to clopidogrel. Measure the function of specific targets of the antiplatelet drugs: a. COX-1 for aspirin (laboratory measurement: levels of serum TxB2 metabolites) b. Recommendations for Studying Aspirin and Clopidogrel Resistance 1. Conclusions Aspirin and the thienopyridines ticlopidine and clopidogrel are antiplatelet agents that display good antithrombotic activity. At present. although this is still a controversial issue. Measurements should be performed both before and after drug administration.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful