Interaksi Obat-Reseptor

Apakah reseptor itu? Secara tradisional dimodelkan sebagai “Kunci dan Anak Kunci”
Kunci Permukaan Reseptor Anak Kunci Obat atau Ligand

Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor cairan, permukaan atau kantong yg fleksibel
Struktur 3-D nya dapat berubah setelah berikatan dgn ligan Sebagian besar reseptor merupakan tempat ikatan ligan alami Bagian kecil atau permukaan suatu makromolekul
Meliputi : Enzim, komponene membran sel, protein intrasel atau asam nukleat, antibodi, DNA, RNA

Drug

Receptor

Ikatan Ligan – Reseptor perubahan struktur Diikuti perubahan “fungsi”

Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor : molekul bisa larut
Dapat disolasi dan dimurnikan bila “overexpressed” Gen dimasukkan dalam mikroorganisme
Overproduksi protein Molekul reseptor terikat membran– jauh lebih sulit dipisahkan

Kromatografi Afinitas

“Overexpression” dapat menghasilkan sejumlah besar kopi reseptor Membran kemudian dipotong2 kecil (mis. Ultrasonication) Kromatografi afinitas
Ligan diikatkan secara kovalen pada suatu fase padat (Agarose) Fragmen membran dengan reseptor terikat pada fase padat Cuci, cuci, cuci Reseptor dilepaskan dari fase padat dengan ligan alami

1

10 kkal Ikatan Ion-dipol: hingga 7 kkal Ikatan Dipole-dipole : 1 .33 kkal Ikatan kovalen berkisar 40-140 kkal Respon : merupakan fungsi jumlah reseptor yang diduduki.Konformasi Reseptor Interaksi Obat-Reseptor Obat dapat terikat secara reversibel & ireversibel pada reseptor: 1.Potassium Clavulanate OH O Beta-lactamase OH O N H CO2-K+ H+ Biasa disebut: suicide substrates Interaksi Obat-Reseptor 2.5 .5 . Irreversible : terikat secara kovalen dgn sisi aktif reseptor Penghambatan irreversible langsung pada sisi aktif Senyaw Anticancer seperti senyawa pengalkilasi Inhibitor enzimseperti MAOI (monoamine oksidase inhibitor) tranylcyproamine Senyawa antibacterial seperti inhibitor beta-lactamase Augmentin® component . maka total energi : 9.7 kkal---protein dan DNA Ikatan Ionik: 5 . Kompleks Reversible obat-reseptor Paling diinginkan Obat dapat diekskresi Membutuhkan interaksi obat-receptor yang cenderung lemah Jika ada bersama-sama membentuk interaksi yang stabil Ikatan hidrogen : 1 .1 kkal Ikatan hidrofobik:1 kkal Interaksi Obat-Reseptor Agonis atau stimulan Menimbulkan respon yang diinginkan Mempunyai aktivitas Intrinsik Antagonis Menurunkan / mencegah respon Jika suatu molekul punya masing-masing interaksi di atas. 2 .7 kkal Van der walls: 0.

Interaksi Obat-Reseptor Kurva Dosis respon Menyatakan afinitas dan konsentrasi efektif suatu seri analog obat Teori Obat-Reseptor Occupancy Theory Obat dan reseptor berinteraksi satu sama lain Kompleks efek Perubahan konformasi Struktur obat mempengaruhi “afinitas” Teori Obat-Reseptor Teori Laju Aktivitas agonis atau stimulan lebih sebanding dengan laju terbentuknya kompleks obat-receptor dari pada jumlah reseptor yang diduduki Aktivitas agonis merupakan hasil serangkaian asosiasi dan disosiasi obat dan reseptor Sebuah antagonis mempunyai laju asosiasi tinggi tapi laju disosiasi rendah 3 .

Induced-fit Theory Teori kesesuaian terimbas (Induced-fit) interaksi enzim-substrat Substrat atau obat berikatan pada reseptor menginduksi perubahan konformasi tiga dimensi dalam makromolekul. Teori perturbasi makromolekuler Molekul kecil berikatan pada makromolekul dan menghasilkan : 1. 3. Pembukaan kanal kalsium) 2. Perturbasi konformasi spesifik (Agonist) Perturbasi konformasi non-spesifik (Antagonis) Campuran dalam kesetimbangan antara perubahan spesifik dan non-spesifik (agonis partial atau bersifat antagonistik) Kenyataanya yang terjadi adalah gabungan dari semua teori di atas Agonisme Potensi Relatif Afinitas Relatif Efikasi Intrinsik Antagonisme Efikasi Relatif Tidak memproduksi respon maksimal di jaringan 4 . memposisikan gugus katalitik dalam posisi yang tepat untuk menghasilkan perubahan kimiawi atau mempengaruhi membran (mis. 2.Teori Lain 1.

Isomers Cis and trans dalam ikatan rangkap Berbeda sifat fisika dan kimianya – distribusi dalam sistem biologi berbeda Isomerisme lanjutan B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom Contoh : OH HO OH CH3 H3C CH3 H3C CH3 HO trans-diethylstibesterol Estrogenic activity cis-diethylstibesterol Only 7% activity of the trans isomer H H3C H 5 .Antagonism cont Drug-Receptor Interactions Faktor apa yang mempengaruhi pengikatan? Structure Molekuler Isomerisme Gugus Fungsi Rigiditas Jarak ikatan peptida = 3. Isomerisme A. Sifat Stereokimia Obat 1.61 Angstrom Perubahan konformasi dalam molekul obat dapat terjadi untuk mengoptimalkan jarak ini Sifat Stereokimia Obat 1.61 angstrom Obat : Jaran antara gugus fungsi umumnya kelipatan 3.

1 N HCl) [α]D20 = -14.7 (c=10. dipole-dipole interactions and electrostatic forces in molecules can alter this distribution Sifat Stereokimia Obat 2.Sifat Stereokimia Obat 1. Enantiomers – bayangan cermin All physical properties are identical with the only difference is the direction each rotates plane polarized light Isomerisme Optik Diastereomers . Isomerisme Optik A. B. Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom Proses EQUILIBRUM – menghasilkan FLEKSIBILITAS KONFORMASI FLEKSIBILITAS dapat menyebabkan berbagai model aksi pada reseptor yang berbeda. Contoh : Acetylcholine dapat bekerja pada reseptor muskarinik dan nikotinik Hal ini sering menyebabkan terjadinya EFEK SAMPING karena aktivitas pada tempat kerja yang tidak diinginkan H3C H H H H CH3 CH3 H H CH3 Anti Lowest energy highest population H3C H H H H3C H H CH3 HC H 3 eclipsed highest energy lowest population >>>1 in 1000 H3C H CH3 H H H H3C CH3 HH eclipsed highest energy lowest population 1 in 1000 CH3 H3C H H H H gauche medium energy 1 of 4 population H H H H CH3 H H H H H gauche medium energy 1 of 4 population CH3 H Intramolecular hydrogen bonding. Isomerisme lanjutan Isomer konformasi – sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom Ingat bahwa ini merupakan proses EQUILIBRUM Isomerisme lanjutan B. Sifat Stereokimia Obat 1. 1 N HCl) Hanya isomer “L” yang digunakan dalam sintesis protein Use: Ephedrine (Erythro) Hipotensi Pseudoephedrine (Threo) Dekongestan 6 .2 atau lebih pusat kiral 2n = jumlah diastereomer (n = Σ pusat kiral) Contoh : Efedrin dan Pseudoefedrin CH3 H NHCH3 OH H HO CH3 NHCH3 H MP = 118-120 1 gram/200 mL O H HO NH2 L-serine O H OH HO NH2 D-serine OH MP = 37-39 1 gram/20 mL H [α]D20 = +14. Sifat Stereokimia Obat 2.7 (c=10. B.

Sifat Stereokimia Obat Sebagian besar merupakan diastereomer Stereoisomer memberikan berbagai respon berbeda: Variabiltas Receptor “campuran” bermacam pengikatan Isosterisme dalam pengembangan obat Apakah isosteris itu – Merupakan komponen struktural atau gugus fungsi dari suatu molekul.Ball and Stick Komputer merevolusi perkembangan obat Mekanika kuantum (tidak banyak digunakan) dan mekanika molekular Energi konformasi minimum Ikatan hidrogen. ikatan hidrofobik akan mempengaruhi pengikatan reseptor Konformasi dengan energi terendah tidak selalu yang paling aktif S Thiophene O Furan N H Pyrrole S Cyclopentane Tetrahydrothiophene O Tetrahydrofuran N H Pyrrolidine Actual example: H N O O H N O S Cl OH H N O O H N O Faktor Solvasi biasanya diabaikan H2N Kristalografi sinar-X Apakah kristal “match” dengan konformasi receptor? Cl OH H2N Cefaclor . asimetrik. seperti protein.Ceclor® Loracarbef . elektronik dan solubilitasnya bersifat interchangeable (dapat dipertukarkan) Isosteris sterik alisiklik yang paling sering dieksploitasi: Univalent atoms and groups CH3 NH2 OH F Cl CH3 H CH3 Sistem carrier transpor aktif Molekul kiral. lipid & karbohidrat Pengikatan & transport lebih preferensial pada salah sau diastereomer Cl SH Br Perbedaan solubilitas dalam lemak & air distribution Enzim metabolik adalah asimetrik perbedaan Bivalent atoms and groups CH2 N H CO2CH2R CO2R O CONHR COSR S Trivalent atoms and groups CH N Satu diastereomer lebih preferensial dimetabolisme Penting bila metabolit merupakan senyawa aktif Ekskresi Satu diastereomer lebih prefrens diekskresi drpd yg lain Isosterisme dalam pengembangan obat Isosteris sterik siklis yang paling sering dieksploitasi: N Benzene Pyridine Molecular modeling Awalnya . ikatan ionik. dimana karakter sterik.Lorabid® Konformasi X-ray dapat ditentukan dengan NMR high-resolution 7 .

Saquinovir Crixivan® .Molecular modeling Berfungsi dengan baik dalam molekul rigid (steroids) Molekul yang sangat fleksible bermasalah Three-Dimensional Databases Brookhaven Protein Database (1000’s of proteins) Other data bases .NIH Contoh HIV-protease dan obat yang digunakan untuk terapi and AIDS Invarase® .Indinavir Norvir® .Ritonavir Angiotensin-converting enzyme Monoamine oxidase 8 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful