Anda di halaman 1dari 66

Sistem Pelepasan Obat Mukoadhesif Oral

Aldianov Masadi Putra Bambang Sulistomo Evita Irmayanti Russel Koyean

Introduction
Konsep Adhesif Mucosal atau Mukoadhesif dikenal dalam sistem penghantaran obat terkendali. Mukoadhesif adalah Polimer Sintetik atau Alam yang berinteraksi dengan lapisan mukus yang menutupi permukaan epitel.

Tentang Mukoadhesif
Sistem penghantaran obat mukoadhesif : Memperpanjang waktu tinggal sediaan di lokasi target, Memperpanjang waktu absorbsi, dan Memfasilitasi kontak yang rapat antara sediaan dengan permukaan absorpsi sehingga dapat memperbaiki dan meningkatkan kinerja terapi obat.

Jenis Mukoadhesif
Dalam sistem biologis, bioadhesi dapat dibedakan menjadi empat jenis: 1. Adhesi sel yang normal pada sel normal lain. 2. Adhesi sel dengan zat asing. 3. Adhesi sel yang normal terhadap sel patologis. 4. Adhesi suatu adhesif/perekat terhadap zat biologis. * Adhesi sel adalah proses biologi di mana sel tunggal membentuk jaringan sel-sel di dalam tubuh seperti di urat dan pipa saluran darah.

Fisiologi membran mukosa

Membran Mukosa
Membran mukosa adalah lapisan kulit dalam, yang tertutup pada epitelium, dan terlibat dalam proses absorpsi dan proses sekresi. Membran ini melapisi berbagai rongga tubuh yang memiliki kontak dengan lingkungan luar, dan organ internal.

Membran ini mensekresikan cairan lengket dan tebal yang disebut mukus
6

Mukus
Mukus adalah Cairan lengket dan tebal yang disekresikan oleh membran dan kelenjar mukosa. Tersusun dari glikoprotein yang secara kolektif disebut mucin. Fungsi utama mukus adalah membentuk mantel pelindung pada mukosa gastrointestinal dan melumasi isi perut.

Struktur dan Komposisi Mukus

Bambang Sulistomo

MEKANISME PELEPASAN

Mucoadhesive Systems
Mukoadesif dimaksudkan untuk meningkatkan absorbsi obat dengan cara memperpanjang waktu kontak obat dengan lokasi absorbsinya.

Prinsipnya adalah sediaan disatukan dengan suatu polimer yang akan tertahan di membran mukosa, kemudian zat aktif dapat berpindah masuk ke jaringan.

Proses mukoadhesi dan pembentukan ikatan adhesi, yaitu: 1. Kontak antara sediaan dan mukus 2. Interpenetrasi polimer ke dalam mukus

Mucus adalah sekresi kental jernih yang terdiri dari air, elektrolit dan campuran beberapa glikoprotein. Mucus sendiri berfungsi sebagai proteksi, lubrikasi dan adhesi.

Polimer yang umum digunakan: Polimer sintetis


Asam poliakrilat dan derivatnya HPMC Derivat polymethacrylate

Polimer alami
Asam hyaluronat Chitosan

Polimer tersebut yang mengatur waktu transit pada sistem penghantaran obat

Keuntungan Sistem Penghantaran Mukoadhesif


1. Memperpanjang waktu tinggal sediaan pada tempat absorbsi sehingga absorbsi dan efikasi terapik obat meningkat 2. Meningkatkan BA karena belum melalui first pass metabolism 3. Meningkatkan kenyamanan dan kepatuhan pasien dalam terapi.

Kinetika pelepasan
Sediaan pelepasan terkontrol memiliki salah satu dari 3 profil disolusi berikut: 1. Akar kuadrat dari waktu atau difusi matriks 2. Penghantaran orde-nol seperti pada sediaan terdegradasi atau pompa osmotik 3. Penghantaran orde-nol dengan pengurangan gaya pembawa seperti pada sistem membran terkontrol.

Contoh Formulasi
Formulasi pellet mukoadhesif metformin untuk pelepasan gastrointestisinal

Russel Koyean

Bahan dan alat


Metformin HCl Sugar spheres (Nonpareil 101, Frenund, Japan) Carbopol 934 NF Na-Alg atau Na-CMC PolyVinylPyrrolidone dalam etanol Minikapsul gelatin

Pellet berisi metformin dipreparasi dengan Centrifugal Fluidizing (CF) Granulator. Dimana 1000 gram metformin dengan PVPetanol 10% sebagai binder disemprotkan ke Nonpareil 101 dengan CF granulator. 4 polimer adhesif (HPMC, Na-Alginat, NaCMC, Carbopol) sebanyak 500 g secara terpisah, disemprotkan terhadap 250 gram pellet yang sudah disemprotkan dengan zat aktif dalam CF granulator.

Selama Proses, suhu udara masuk dijaga sebesar 60C dan suhu sampel sebesar 20C. powder feed rate sebesar 5 g/menit, serta, rerata penyemprotan sebesar 11 g/menit

Sumber
J. Piao et al., Development of Novel Mucoadhesive Pellets of Metformin Hydrochloride, Arch Pharm Res Vol 32, No 3, 391-397, 2009

Pembuatan Granul Mukoadhesif Salbutamol Sulfat

Masing-masing formula granul mengandung 4 mg salbutamol sulfat untuk setiap 100 mg granul yang dibuat dengan cara granulasi basah menggunakan bahan pengikat larutan PVP K-30 3% dalam etanol serta kombinasi polimer dengan jumlah yang bervariasi. Komposisi dari masing-masing formula dapat dilihat pada tabel berikut :

Masukkan salbutamol sulfat, laktosa dan polimer satu persatu sedikit demi sedikit, haluskan dengan menggunakan mortir dan stanfer. Tambahkan larutan pengikat PVP K30 3% dalam etanol secukupnya sampai terbentuk masa yang basah dan dapat dikepal. Lewatkan massa yang basah pada ayakan ukuran 12 mesh. Keringkan granul yang basah pada temperatur 50C selama 45 menit. Ayak granul yang telah dikeringkan dengan ayakan no 14 mesh

Sumber
FORMULASI DAN UJI IN VITRO GRANUL MUKOADESIF SALBUTAMOL SULFAT MENGGUNAKAN KOMBINASI POLIMER CARBOPOL 940P DAN HIDROKSIPROPIL SELULOSA

Evaluasi
Evita Irmayanti 1006705073

Keseragaman Sediaan
Keseragaman Bobot 20 tablet timbang dan hitung bobot ratarata. Timbang satu per satu tablet, hitung persentase perbedaan bobot tablet dengan bobot rata-rata

Tidak boleh ada lebih dari 2 tablet melebihi nilai A dan tidak satu pun tablet melebihi nilai B

Percent difference

Average weight
A 25 mg atau kurang 26 mg 150 mg 151 mg 300 mg Lebih dari 300 mg 15 10 7.5 5 B 30 20 15 10

Keseragaman Kandungan
Uji keseragaman kandungan dilakukan berdasarkan prosedur tiap monografi.

Uji Keregasan
Untuk tablet < 650 mg gunakan sejumlah tablet hingga bobot mencapai 6,5 gram (W1) Untuk tablet 650 mg gunakan 10 tablet lalu timbang (W1) Masukkan tablet ke friabilator 25 rpm selama 4 menit Bebas debukan kemudian timbang (W2)

Keregasan
W1-W2 Keregasan (%) = ------------------- x 100% W1 Persentase keregasan 1%

Disolusi in vitro Tablet Mukoadesif gastroretentif


Alat: Apparatus tipe II (Paddle) Kondisi uji:
Medium: buffer HCl pH 1,2 900 ml Temperatur: 37oC 0,5oC Kecepatan: 50 rpm Sampling: 1,0 ml setiap 1 jam

Kadar zat aktif dikalkulasikan dengan persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi

Bioadhesi in vitro
Cuci lambung tikus putih dengan NaCl fisiologis dan direndam pada cairan lambung buatan (buffer HCl pH 1,2) Jaringan lambung dibuka, lalu dilekatkan pada penyokong teflon dengan bantuan lem akrilat. Sejumlah tertentu granul uji diletakkan di atas jaringan tersebut, dibiarkan berkontak selama 20 menit kemudian ditempatkan pada sel silindris dengan kemiringan 45 Granul yang telah melekat pada jaringan lambung dielusi dengan cairan lambung buatan selama 10 menit dengan kecepatan 2ml/menit. Granul yang melekat dihitung setiap 5 menit.

Keterangan : A = Termostat B = Pompa peristaltic C = Jaringan mukosa D = Penampung granul E = Sel silindris (penahan jarinan mukosa)

Uji Wash-off
Jaringan lambung dilekatkan pada kaca objek menggunakan lem akrilat dan ujungnya dikunci dengan parafin film Sejumlah 50 gr granul ditempelkan pada mukosa lambung halus secara merata, biarkan berkontak 10 menit Lalu ditempatkan pada tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat uji desintegrasi. Alat digerakan naik turun sebanyak 30 kali per menit. Media yang digunakan adalah cairan lambung buatan buatan (buffer HCl pH 1,2) dengan suhu 37 5 C. Jumlah granul yang masih menempel dilihat setiap 30 menit dan dihitung setelah 2 jam.

Uji Wash-off
a

A= Jaringan lambung ( b bagian dalam lambung sebelah atas; c bagian dalam lambung sebelah bawah) yang melekat pada kaca objek dengan bantuan lem akrilat dan paraffin film (a) B= granul (e) yang ditaburkan di atas jaringan lambung

Uji Retensi In Vivo


Pada uji ini digunakan teknik Xray pada kelinci ( 3 bulan dengan berat 2,5 kg yang telah dipuasakan semalaman). Tablet diadministrasikan secara oral melalui tube gastrik diikuti dengan pemberian 10 ml air. Foto X-ray diambil setelah tablet diadministrasikan dan pada waktu 2, 4, 6, dan 10 jam

Contoh Obat Gastroretentif Mukoadhesif

Carafate / Sukralfat Indikasi: Ulser peptik

Contd

Metoral / Metolazon Indikasi: Hipertensi

Contd

Cetamid / Asetazolamid Indikasi: Alkalinasi urin

Daftar Pustaka
Enscore, D., Jacob, J., Mathiowitz, E., Schestopol, M. Bioadhesive Drug Delivery System With Enhanced Gastric Retention. Patent WO2003051304 A2 Gudigennavar, A. S., Vijapur, L. S., Patil, Kulkarni, R. V. 2013. Development and Evaluation of Gastro-Retentive Drug Delivery Systems of Cefuroxime Axetil. African Journal of Pharmacy and Pharmacology 7(20): 1332-1338 Indrawati, T., Agoes G., Yulinah E,. Cahyati Y. 2005. Uji Daya Lekat Mukoadhesif secara In Vitro beberapa Eksipien Polimer Tunggal dan Kombinasinya pada Lambung dan Usus Tikus. Jurnal Matematika dan Sains 10(2): 45-51 Komariah, Engkom. 2012. Pengembangan Granuol Mukoadhesif Diltiazem Tertahan di Lambung Menggunakan Eksipien Koproses Karagenan dan Pragelatinasi Pati Singkong Propionat. Depok: FMIPAUI

Rao, Y. M., Vani, G., Ramesha. 1998. Design and Evaluation of Mucoadhesive Drug Delivery Systems. Indian Drugs 35(9):558-565 USPC. 2008. The United States Pharmacopeia ed.32 and National Formulary ed. 27. ISSN: 1930-2932, ISBN: 1-889788-73-9

Pertanyaan
Carmelita Dissa : parameter uji wash off? Jawaban : parameter dalam persentase, yang penting persentase yang mampu tertinggal dalam lambung dapat terabsorbsi dan memberi efek terapi. Bu silvi a. Cari uji bioadhesive menggunakan alat jadi yang dihitung kadarnya.

PR!
Abi Fauzan: dalam pembuatan sediaan ini dilakukan IPC ngga?

IPC
Laju alir granul
Uji aliran granul, adalah waktu seluruh massa granul yang melewati corong
Bobot granul/waktu (gram/s) >10 4-10 1,6-4 Laju alir Sangat baik Baik Buruk

<1,6

Sangat buruk

Uji daya mengembang


Kemampuan suatu bahan untuk mengembang dapat mempengaruhi kemampuan bioadhesi dari bahan tersebut Setelah suatu bahan mengembang, daya adhesif akan muncul Granul ditimbang sebanyak 200 mg dan dimasukkan dalam gelas ukur 10 ml, tambahkan larutan HCl pH 1,2 sebanyak 10 ml. Biarkan granul mengembang Volume granul dihitung berdasarkan batas permukaan antara granul dengan larutan uji setelah 12 jam atau 24 jam

Vt-Vo % daya mengembang =----------------granul Vo Vo = Vol. awal sebelum uji (mL) Vt = Vol. akhir setelah uji (mL) Swelling index antara 1,2 sampai 2 menunjukkan kemampuan mengembang yang sangat baik

Uji kadar air granul


Alat moisture balance dipanaskan selama 10 menit. 2 gram granil diletakkan pada wadah aluminum yang telah ditara Alat diatur pada suhu 105oC, catat nilai yang tebaca pada alat Kadar air granul yang baik sebesar 2-5%

Uji disolusi in vitro


Menggunakan alat disolusi tipe I (keranjang) Medium HCl pH 1,2; volume medium 900 ml pada suhu 37oC 0,5oC Kecepatan putaran 100 rpm Sampling dilakukan dengan interval satu jam selama 12 jam Kadar zat aktif dikalkulasikan dengan persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi

Uji daya lekat (bioadhesif) - Alat


Digunakan alat Texture Analyzer (TA.XT2) yang dihubungkan dengan komputer dan dijalankan dengan XTRA Dimension Software. Bagian lambung dibuka dan dibersihkan dengan NaCl fisiologis Sejumlah tertentu granul ditempelkan pada jaringan tersebut dan dibiarkan kontak 20 menit, kemudian direndam dalam medium buffer HCl pH 1,2 pada suhu 37oC

Contd
Jaringan dilekatkan pada lempeng yang tersedia pada alat dengan posisi mukosa dan granul menghadap ke luar. Alat dinyalakan dan probe diatur agar memberi tekanan pada granul dengan kekuatan 2 gram selama 1 menit Probe diangat dengan kecepatan 0,1 mm/detik Kurva antara waktu dengan besar gaya yang diperlukan, akan terekam pada alat hingga granul terlepas dari permukaan jaringan

Uji mukoadhesif in vivo


Digunakan 56 ekor tikus dengan kisaran bobot 180-250 gram, dipuasakan dan hanya diberi air minum selama 24 jam Sejumlah granul yang sesuai dengan dosis tertentu ditambahkan air 1 ml, dimasukkan ke dalam spuit 5 ml yang dilengkapi sonde dengan ukuran jarum 18 G dan diberikan pada tikus secara oral. Setelah itu, lambung tikus diambil masingmasing pada jam ke-1, 2, dan 4

Contd
Lambung tersebut dibuka dan mukosa bagian dalamnya dikerok dan dibilas dengan aquabidest, hasilnya dimasukkan ke dalam tabung sentrifuge dan dicukupkan volumenya sampai 15 ml, masukkan ke dalam sentrifugator dengan kecepatan 3000 rpm selama 15 menit Ambil supernatan sebanyak 100 l masukkan ke dalam labu ukur 10,0 ml dan cukupkan volume hingga batas

Contd
Ambil sebanyak 500 l cairan, masukkan ke dalam tabung sentrifus, tambahkan 20 l larutan baku dalam, divorteks lalu diekstraksi dengan 500 l asetonitril kemudian dikocok dengan vorteks selama 1 menit dan disentrifugasi selama 15 menit dengan kecepatan 5000 rom. Sebanyak 20,0 l disuntikkan ke alat KCKT

Tambahan Bu Silvi
In vivo mukoadhesive lebih baik menggunakan zat fluoresence karna lebih mudah terlihat dan dapat dihitung tablet yang terlepas.

Mukoadhesif Usus

Aldianov Masadi Putra Bambang Sulistomo Evita Irmayanti Russel Koyean

GIT
Mukosa: Epitelium (tempat absorbsi), lamina propria (jaringan konektif), muskularis mukosa (bertanggung hawab dalam pergerakan lokal) Submukosa: Mengandung sel-sel darah, pembuluh limfatik, serat saraf Muskularis eksterna: Menghasilkan gerakan peristaltik dan transpor material sepanjang lumen Serosa: Mengandung jaringan areolar

Mukosa adalah lapisan terdalam, sehingga memegang peranan penting dalam absorbsi..

Introduction
Usus dinyatakan memiliki fungsi absorpsi karna adanya villi dan mikrovilli serta pembawa anion dan kation organik. Mayoritas absorbsi obat terjadi pada usus halus karena luas permukaan yang besar. Kolon memiliki waktu retensi yang lebih panjang dan bersifat responsif terhadap agen peningkat absorbsi bagi obat dengan daya absorbsi yang rendah

pH Usus
Jaringan *Usus kecil oDuodenum oJejunum oIleum 6,0-6,5 5,0-7,0 6,0-8,0 pH

*Usus besar

6,0-8,0

References
Pang, Sandy. 2003. Mpdeling of Intestinal Drug Absorption: Roles of Transporter and Metabolic Enzymes. Drug Metabolism and Disposition 31(12): 1507-1519 Rao, J. N., Wang, J. Y. 2010. Regulation of Gastrointestonal Mucosal Growth. San Rafael: Morgan & Claypool Life Sciences Rathbone, M. J., Hadgraft, J., Roberts, M. S. 2003. Modified-Release Drug Delivery Technology. New York: Marcel Dekker, Inc.

Anda mungkin juga menyukai