Anda di halaman 1dari 42

SISTEM PENGHANTARAN OBAT PROTEIN

Nama : HELIN DAYANTI BP : 08 04 097

SISTEM PENGHANTARAN
Merupakan bagian integral dari pengembangan produk farmasi trutama untuk biomolekul. Berperan tidak hanya dalam pengaturan siklus hidup suatu molekul tapi juga pada aspek farmakologinya. Salah satu tantangan dalam terapi menggunakan protein adalah bagaimana sistem penghantaran yang tepat.
Nyaman digunakan Efektif efisien

RUTE INJEKSI
Sistem penghantaran pertama dan yang masih dipertahankan sampai sekarang untuk protein dan peptida ketidaknyamanan penggunaan merupakan rute invasif jaminan yang tinggi akan sterilitas sediaan biaya dan keterbatasan penggunaan KETERBATASAN

ALTERNATIF SISTEM PENGHANTARAN PROTEIN TERAPETIK


1. Penghantaran protein melalui paru-paru (pulmonary delivery) untuk insulin. 2. Penghantaran melalui oral: terutama untuk pengobatan jangka panjang : MOST TARGET penggunaan carrier untuk menghindari degradasi GI strategi pengembangan untuk meningkatkan absorpsi 3. Penghantaran melalui nasal merupakan pengembangan terkini penghantaran protein melalui absorpsi transmukosa, sangat efektif dan tidak iritan

Peluang pasar untuk sediaan protein terapetik

MASALAH DENGAN PROTEIN


Molekul sangat besar dan tidak stabil Struktur ini tersusun dari ikatan kovalen yang kuat Mudah dihancurkan oleh penyimpanan yang relatif dingin Mudah dieliminasi oleh tubuh Sulit untuk mendapatkan dalam jumlah besar

MASALAH DENGAN PROTEIN


(IN VITRO)

Non kovalent Denaturasi Agregasi Presipitasi Adsorbsi

Kovalent Deaminasi Oxidasi Pertukaran disulfida Proteolisis

MASALAH DENGAN PROTEIN


(IN VIVO DALAM TUBUH)
Eliminasi oleh sel B dan sel T Proteolisis oleh Pro/exo peptidase Protein kecil (<30kD) disaring oleh ginjal sangat cepat Reaksi yang tidak diinginkan dapat dikembangkan (efek toksik) kerugian akibat tidak larut/penyerapan

BAGAIMANA MENANGANI MASALAH INI ???


Pengiriman

Penyimpanan

Formulasi

FARMASETIKA

TUJUAN FORMULASI PROTEIN


Secara umum sama dengan tujuan formulasi senyawa obat : 1. Meningkatkan penerimaan kepada pasien 2. Meningkatkan stabilitas dan efikasi 3. Memudahkan penggunaan 4. Meningkatkan performa

STUDI PREFORMULASI
Formulasi protein/peptida sangat berbeda dengan formulasi obat lainnya, karena struktur protein (1,2,3,4) yang reaksi degradasinya tidak satu tahap, hasil degradasi tidak bisa dideteksi dengan hanya 1 metode analisis.

Saat pengembangan formulasi harus diperhatikan : Struktur protein faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas kimia dan fisika Teknik yang digunakan untuk stabilitas protein

Studi preformulasi : Mempelajari data fisikokimia protein dan eksipiennya Evaluasi kelarutan Evaluasi stabilitasnya Mempelajari metoda analisisnya

Pemahaman data kelarutan, stabilitas, dan titik isoelektrik akan menentukan pH yang paling sesuai pada saat pengembangan formulasi

PROTEIN
senyawa organik makromolekul (BM 5500 220.000 dalton atau 50 2000 asam amino) Tersusun dari asam amino asam amino (Building Block) ikatan yang menghubungkan asam amino satu dengan lainnya adalah ikatan peptida. Menghubungkan gugus karbonil dengan gugus amin.
Protein adalah sumber asam amino yg mengandung unsur C, H, O dan N (ada juga fosfor dan Sulfur) yang tidak dimiliki oleh lemak dan karbohidrat.

Struktur protein

Protein Primer

Protein Sekunder

Protein Tersier

Protein Kuarterner

Struktur Protein
Protein disusun oleh rantai polipeptida membentuk struktur 3 dimensi yang unik Struktur protein distabilisasi oleh kombinasi interaksi elektrostatik dan hidrofobik, dengan fleksibilitas molekul pada struktur bagian dalam yang tinggi Dalam larutan, struktur molekul dapat terganggu jika kondisi lingkungan berubah termasuk perubahan dalam ukuran molekulnya

Stabilitas Protein dalam Larutan

FUNGSI PROTEIN (protein endogen = dihasilkan oleh tubuh)


Metabolisme : enzim, hormon Imunologi : Antibodi, Sitokin Pertumbuhan : Hormon, faktor pertumbuhan Transport dan penyimpanan : Hemoglobin dan lain-lain

Potensial Sebagai Obat

Protein sebagai Obat


Karakteristik khusus senyawa protein : 1. Merupakan senyawa makromolekul yang sangat kompleks 2. Aktivitas biologinya sangat dipengaruhi oleh struktur dan konformasinya (primer, sekunder, tersier, dan kuartener) 3. Sangat poten (dosis terapi sangat kecil) 4. Sangat tidak stabil oleh berbagai faktor

SIFAT PRODUKSI PROTEIN ENDOGEN


Beberapa protein endogen diproduksi secara konstitutif (diproduksi pada kondisi normal): hormon, enzim, albumin.

beberapa protein endogen diproduksi secara induktif (diproduksi hanya kalau ada stimulus): antibodi, sitokin, faktor pertumbuhan, enzim.
Beberapa protein diproduksi konstitutif dan induktif: albumin, hormon, enzim.

KENDALA PENGGUNAAN PROTEIN ENDOGEN SEBAGAI OBAT


Jumlah protein yang diproduksi tidak mencukupi untuk terapi produksi protein terinhibisi/menurun pada kondisi tertentu

PERLU ASUPAN TAMBAHAN PROTEIN DARI LUAR TUBUH (PROTEIN EKSOGEN)

PROTEIN EKSOGEN HARUS DIISOLASI

KENDALA PENGGUNAAN PROTEIN EKSOGEN SEBAGAI OBAT


Keterbatasan donor atau tidak memungkinkan secara etik
Reaksi penolakan jika digunakan donor dari spesies yang berbeda

PROTEIN REKOMBINAN

FAKTOR KIMIA PENYEBAB DEGRADASI PROTEIN


Reaksi kimia dapat merusak protein sehingga aktivitas biologisnya hilang. Suber pemicu reaksi kimia Air Keasaman/kebasaan (pH) Pelarut pembantu Suhu Senyawa garam Ion-ion logam Mekanik (Pengocokan) Konsentrasi protein

DESTABILISASI PROTEIN (DENATURASI)


Adalah perubahan lipatan global dari protein (gangguan pada struktur molekul tertingginya, yaitu struktur tersier)

Denaturasi juga sering terjadi karena perubahan pada struktur sekundernya.

AGREGASI DAN PRESIPITASI


AGREGASI Bentuk non-native self association dari suatu protein yang masih berada dalam larutan dan secara visibel tidak dapat terlihat dengan mata telanjang.

proses utama dari instabilitas fisika Pada kondisi tertentu, struktur sekunder, tersier, dan kuartener protein dapat berubah, menyebabkan agregasi.
Aktivitas, Kelarutan, Imunogenesitas : Berubah

PRESIPITASI Suatu proses mkroskopik yang menghasilkan perubahan yang visible (peningkatan viskositas atau kekeruhan pada larutan) Reaksi polimerisasi (kovalen) dan agregasi (nonkovalen) berperan terhadap pembentukan presipitasi yang tidak larut. Faktor fisik penyebab agregasi dan presipitasi : Suhu (peningkatan atau penurunan) Kekkuatan ion Mekanik (Vorteks) pH Penambahan pelarut organik, surfaktan

Sifat fisikokimia asam amino dan protein


Protein memiliki BM yg sangat besar bila dilarutkan dalam air akan membentuk suatu dispersi koloidal. Tidak dapat melewati membran semipermiabel Protein tidak larut dalam pelarut lemak misalnya etil eter Bila dalam suatu larutan protein ditambahkan garam, daya larut protein akan berkurang, akibatnya protein akan terpisah sebagai endapan (salting out)

Dengan asam2 mineral protein akan mengendap Dengan logam2 berat protein akan mengendap (protein dapat digunakan untuk keracunan logam berat dengan memberi susu atau makan telur mentah) Protein dipanaskan atau ditambahkan alkohol akan menggumpal Bersifat amfoter sehingga dapat bereaksi dengan asam maupun basa Protein mempunyai banyak muatan (polielektrolit)

EKSIPIEN PADA FORMULASI PROTEIN


SISTEM DAPAR dapar yang bisa digunakan untuk formulasi protein : Fosfat (pH 6,2-8,2) Asetat (pH 3,8-5,8) Sitrat (pH 2,1-6,2; pK 3,15 dan 6,4) Suksinat (pH 3,2-6,6; pK 4,2 dan 5,6) Histidin (pK 1,8-6 dan 9) Glisin (pK 2,35 dan 9,8) Arginin (pK 2,18 dan 9,1) Tris-hidroksitiaminometon (pK 8,1) Maleat

Fungsi dapar dalam formulasi : menjaga stabilitas sediaan dan bioaktivitas protein mempengaruhi kelarutan protein, selain kekuatan ion Muatan protein ~ titik isoelektrik 0 pada pH di titik isoelektriknya + pada pH di bawah titik isoelektriknya - Pada pH d atas titik isoelektriknya Pendaparan sangat dekat dengan titik isoelektrik tidak disarankan

2. KELARUTAN PROTEIN
Kelarutan protein sangat larut, agak larut, tidak larut bergantung pada urutan asam amino dan konformasinya kelarutan asam amino berbanding terbalik dengan ukuran dan bagian nonpolarnya kelarutan protein ditentukan oleh kemampuan gugus polar berinteraksi dengan air Kelarutan protein umumnya minimum pada titik isoelektriknya karena muatannya 0 sehingga intereraksi antara protein-protein menjadi maksimum Dipengaruhi : pH Jenis eksipien yang digunakan suhu

3. PENGAWETAN SEDIAAN
Sediaan mengandung protein rentan terkontaminasi mikroba, sehingga pengawet merupakan komponen penting terutama untuk multiple dose pemilihan pengawet merupakan faktor kritik karena dapat mempengaruhi stabilitas sediaan (presipitasi atau turbiditi larutan)

Contoh : NaHSO3 sebagai pengawet sediaan injeksi menyebabkan degradasi insulin pada pH 4-7

Jenis Eksipien
1. Albumin (Human Serum Albumin (HSA)) 2. Asam amino contoh : glisin, arginin, alanin 3. Karbohidrat contoh : sukrosa, maltosa, laktosa 4. Zat pengkhelat contoh : EDTA 5. Siklodekstrin 6. Alkohol polihidrat contoh : gliserol, xylitol, sorbitol, manitol 7. Polietilenglikol 8. Senyawa garam 9. Surfaktan

PENYIMPANAN - PENDINGINAN
Suhu rendah mengurangi pertumbuhan dan metabolisme mikroba Suhu rendah mengurangi panas atau denaturasi tiba-tiba Suhu rendah mengurangi adsorpsi Membekukan lebih baik untuk penyimpanan lama Pembekuan/pencairan dapat denaturasi protein