Anda di halaman 1dari 21

Journal ANTIKOAGULAN ORAL

Oleh: Abdul Aziz bin Farid Nasir Min Wai Han Fuadi Sazli Ranti Dwike Maris Sri Wildanur Prima Adelia R. Vesri Yossy Sri Juliana Nasution

Pembimbing: Prof. DR.H. Basjiruddin, Sp.S (K) BAGIAN NEUROLOGI RSUP DR. M.DJAMIL PADANG FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS PADANG 2013

Antikoagulan Oral: Mekanisme Kerja, Keefektifan Klinis, dan Range Terapi Optimal Singkatan: AFASAK = Atrial Fibrilasi, Aspirin, Antikoagulan; AMI = Infark Myocard Akut; AF = Atrial Fibrilasi; CARS = Studi Reinfark Kumadin Aspirin; CI = Interval Konfiden; DVT = Vena Trombosis Dalam; INR =International Normalized Index; ISI = Index Sensitiviti Internasional; MI = Infark Myocard; PE = Emboli Paru; PT = Prothrombin Time; SPAF = Stroke Prevention in Atrial Fibrilation; WHO = World Health Organization Range terapi optimal untuk terapi antikoagulan oral telah ditinjau kembali oleh Komite Terapi Antitrombotik dari American College of Chest Physicians and the National Heart, Lung, and Blood Institute pada 1986, 1989, 1992, 1995, dan 1998. Validitas rekomendasi yang dibuat pada konferensi sebelumnya, bahwa intensitas pengobatan warfarin harus dikurangi untuk berbagai indikasi, terus ditegakkan. Oleh itu, apabila semakin intens INR dibandingkan secara langsung pada trial random, dengan INR bernilai 2.0 hingga 3.0, semakin kurang intens INR sebagai terapi yang fefektif dan aman. Rekomendasi range terapi optimal untuk berbagai indikasi tetap sama dan tidak berubah. Rekomendasi INR dengan nilai 2.0 hingga 3.0 telah dibuat untuk berbagai indikasi. Kecuali pada beberapa jenis prosthesis katup jantung (lihat pada bab Terapi Antitrombotik pada Pasien Dengan Prostesis Katup Jantung Mekanis dan Biologis). Sebagai tambahan, sebagian pasien dengan thrombosis dan sindrom antifosfolipid mungkin memerlukan INR yang lebih tinggi dari 3.0. Hasil studi Fibrilasi Atrial mendukung temuan awal bahwa keefektifan warfarin menurun bila INR < 2.0 dan menghilang pada <1.5. Studi CARS dan CHAMP (combined hemotherapy and mortality prevention) juga menunjukkan bahwa penambahan dosis rendah warfarin (rata-rata INR 1.3 dan 1.9) tidak menambah efekasi aspirin dalam prevensi AMI. Bertentangan hal tersebut, trial Prevensi Thrombosis; studi prevensi primer pada laki-laki yang bebas penyakit jantung iskemik, melaporkan bahwa warfarin efektif dalam menurunkan kejadian myocardial ischemic (termasuk kejadian fatal) bila digunakan pada target INR 1.3 hingga 1.8 (rata-rata dosis warfarin 4.1 mg). Penambahan aspirin dosis rendah kepada terapi warfarin bisa mendapatkan keuntungan yang sedikit, namun peningkatan resiko perdarahan. Kesimpulannya, hasil dari studi diatas (1) tidak mendukung penggunaan terapi warfarin dosis rendah yang tetap untuk rawatan pasien dengan AMI atau AF, (2) menunjukkan bahwa keefektifan warfarin berkurang bila INR < 2.0, (3) menunjukkan bahwa dosis terapi warfarin yang disesuaikan menghasilkan sedikit manfaat pada INR 1.3 hingga 2.0

bila digunakan sebagai prevensi primer, dan INR > 1.5 memberi sedikit manfaatpada pasien dengan AF, walaupun manfaatnya sedikit daripada yag didapatkan bila INR > 2.0, dan (4) dua studi mengevaluasi rawatan jangka panjang DVT melaporkan bahwa rekurensi dapat dihalang secara menyeluruh pada INR 2.0 hingga 3.0, sedikit angka kejadian dalam grup warfarin kambuh bila pengobatan dihentikan. Temuan ini member kesan bahwa adalah memungkinkan untuk menurunkan range dosis INR kepada < 2.0, sebuah hipotesa sedang diuji dalam beberapa trial random. Mekanisme Kerja Kumarin, Obat Antikoagulan Kumarin adalah antagonis vitamin K yang memproduksi efek antikoagulannya dengan mengganggu siklus interkonversi vitamin K dan 2,3 epoxide (epoksid vitamin K). Vitamin K adalah kofaktor untuk karboksilasi postranslasional sisa glutamate dari gammakarboksiglutamat pada bahgian N-terminal daripada vitamin K-dependent protein. Faktor koagulasi ini (faktor 2, 7, 9 dan 10) memerlukan gamma-karboksilasi untuk aktivitas biologisnya. Kumarin memproduksi efek antikoagulannya dengan cara menghambat siklus konversi vitamin K, dengan demikian mengakibatkan produksi hepatic karboksilasi parsial dan dekarboksilasi protein dengan penurunan aktivitas prokoagulan. Sebagai tambahan dari efek antikoagulan, antagonis vitamin K menghambat karboksilasi dari regulator antikoagulan protein C dan S dan oleh karena itu mempunyai potensi untuk menggunakan efek prokoagulan. Dalam keadaan ada ion kalsium, karboksilasi mengakibatkan perubahan konformasi dalam koagulasi protein yang mendorong ikatan dengan kofaktor pada permukaan fosfolipid. Reaksi karboksilasi memerlukan bentuk vitamin K yang dikurangi (vitamin KH2), molekul oksigen dan karbon dioksida, dan dihubungkan dengan oksidasi vitamin KH2, kepada vitamin K epoksid. Vitamin K epoksid kemudian ditukar kembali ke vitamin KH2 melalui 2 langkah reduktase. Yang pertama, sensitive terhadap antagonis vitamin K (bentuk makanan alami vitamin K), manakala kedua, relative insensitive terhadap antagonis vitamin K, menurunkan vitamin K ke vitamin KH2. Rawatan dengan antagonis vitamin K mengakibatkan pengurangan vitamin KH2, seterusnya membatasi gamma-karboksilasi vitamin K-dependen protein koagulan. Efek kumarin ini dapat dinetralkan oleh vitamin K (samada dicerna dalam makanan atau dimasukkan secara terapi) karena langkah reduktase kedua relative insensitive terhadap antagonis vitamin K. Pasien yang dirawat dengan vitamin K dosis tinggi juga bisa resisten terhadap warfarin selama seminggu karena vitamin K menumpuk dalam hepar dan tersedia kepada kumarin-insensitif reduktase.

Warfarin juga mengganggu karboksilasi protein gamma-karboksiglutamat yang disentesis di tulang. Walaupun efek ini berkontribusi terhadap kelainan tulang fetus pada ibu yang dirawat dengan warfarin ketika hamil, tiada bukti bahwa warfarin mempengaruhi metabolisme tulang ketika diberikan pada anak-anak atau dewasa. Farmakokinetik dan Farmakodinamik Warfarin Warfarin adalah campuran rasemat dari 2 isomer yang aktif, bentuk R dan S yang secara kasar proporsinys sama. Ia mempunyai bioavailitas yang tinggi, cepat diabsorpsi dalam traktus gastrointestinal, dan mencapai konsentrasi darah maksimal pada sukarelawan sehat dalam 90 menit setelah administrasi oral. Rasemat warfarin mempunyai waktu paruh 36 hingga 42 jam, sirkulasi berikatan dengan protein plasma (albumin), dan berakumulasi dalam hepar dimana kedua isomer secara metabolisme terbentuk oleh jalur yang berbeda. Hubungan dosis-respon warfarin dipengaruhi genetic dan faktor lingkungan, termasuk mutasi umum dalam gen yang mengkode enzim sitokrom P450, enzim hepatic bertanggung jawab terhadap metabolisme oksidatif warfarin S-isomer. Mutasi ini kemungkinan berkontribusi terhadap variabilitas respon dosis kepada warfarin pada subjek yang sehat. Sebagai tambahan kepada faktor genetic yang dikenal dan tidak dikenal, bermacam kondisi penyakit obat-obatan dan faktor pemakanan bisa mengganggu respon terhadap warfarin. Respon antikoagulan terhadap warfarin dipengaruhi faktor farmakokinetik, termasuk interaksi obat-obatan mempengaruhi absorpsi atau klierens metabolic warfarin dan faktor farmakodinamik yang mengubah respon hemostatik terhadap konsentrasi obat yang diberi. Variabilitas pada respon antikoagulan juga berlaku sebagai hasil tes labor yang tidak akurat, ketidak akuran pasien, dan miskomunikasi pasien dan dokter. Obat lain yang mempengaruhi farmakokinetik warfarin dengan menurunkan absorpsi gastrointestinal atau dengan mengganggu klierens metabolic. Contohnya, efek antikoagulan warfarin berkurang oleh kolestiramin yang menggangu absorpsi, dan ditingkatkan oleh obat yang menghambat klierens warfarin melalui stereoselektif atau jalur non-selektif. Interaksi stereoselektif mempengaruhi metabolisme oksidatif S-isomer atau R-isomer warfarin. Inhibisi metabolisme S-warfarin lebih penting secara klinis karena isomer ini 5x lebih poten sebagai antagonis vitamin K daripada R-isomer. Klierens S-isomer warfarin dihambat oleh fenilbutazon, sulfinpirazon, metronidazol, dan trimetoprim-sulfametoksazol, yang mana tiap satunya berpotensi meningkatkan efek warfarin terhadap PT. Sebaliknya, Simetidin dan Omeprazol yang menghambat klierens R-isomer hanya mempunyai efek memperbesar pada pasien yang dirawat dengan warfarin. Amiodaron menghambat klierens metabolic kedua S-isomer dan R-

isomer dan meningkatkan efek antikoagulan warfarin. Efek antikoagulan dihambat oleh barbiturate, rifampisin, karbamazepam, dengan peningkatan klierens metabolic dengan memicu aktivitas hepatic mixed oxidase. Walaupun penggunaan alcohol jangka lama mempunyai potensi meningkatkan klierens warfarin melalui mekanisme yang sama , konsumsi minuman wine dalam proporsi besar ditunjukkan dalam studi mempunyai sedikit pengaruh terhadap PT subjek yang mendapat rawatan warfarin. Untuk diskusi yang lebih menyeluruh tentang efek enzim yang diperkenal dalam terapi warfarin, pembaca dirujuk sebagai tinjauan kritis. Farmakodinamika warfarin adalah subjek kepada variabilitas genetic dan lingkungan. Perwarisan yang resistan terhadap warfarin berlaku pada tikus juga berlaku kepada manusia. Pasien yang genetiknya resisten warfarin memerlukan dosis 5x hingga 20x lebih tinggi daripada rata-rata untuk mencapai efek antikoagulan. Kelainan ini dihubungkan dengan perubahan afiniti reseptor terhadap warfarin karena level plasma warfarin diperlukan untuk mencapai efek antikoagulan meningkat. Dua mutasi mis-sense dalam faktor 9 propeptide telah didiskripsikan bahwa penyebab perdarahan tanpa pemanjangan PT. Apabila individu terkena, dirawat dengan obat kumarin, aktivitas faktor 9 berkurang kepada 1 hingga 3 %, manakala level faktor koagulasi vitamin Kdependen berkurang 30 hingga 40 % dari normal. Mutasi ini tidak sering dan diperkirakan terjadi pada < 1.5 % populasi. Kemungkinan mekanisme untuk selektif meningkat pada sensitivitas kumarin dari mutasi faktor 9 diajukan oleh Chu et al menyesuaikan dengan observasi berikut: (1) aktiviti normal faktor 9 dalam keadaan tanpa kumarin meskipun ikatan berkurang dengan varian peptide hingga gamma-karboksilasi, dan (2) supresi jelas aktivitas faktor 9 oleh kumarin meski hanya supresi sederhana 3 vitamin faktor koagulasi K-dependen. Subjek yang menerima terapi warfarin jangka lama akan sensitive terhadap diet vitamin K yang berubah-ubah, yang mana disediakan oleh filokuinon dalam material tumbuhtumbuhan. Kandungan filokuinon terdapat dalam berbagai bahan makanan telah disenaraikan oleh Sadowski dkk. Filokuin berkerja melalui reaksi warfarin-insensitif reduktase. Perubahan penting dalam intake vitamin K berlaku pada kedua subjek yang sehat dan subjek yang sakit.

Peningkatan intake pada defisiensi vitamin K untuk mengurangi respons antikuagulan terhadap heparin terjadi pada pasien yang diet untuk mengurangi berat badan dengan mengonsumsi sayuran hijau atau mengonsumsi suplemen vitamin K dan pada pasien yang mendapat terapi vitamin K secara intravena. Pengurangan intake vitamin K memungkinkan terjadinya efek warfarin pada pasien yang mendapat antibiotik dan cairan intravena tanpa suplementasi vitamin K dan pada keadaan malabsorpsi lemak. Hipermetabolisme yang terjadi akibat demam atau hipertirioid meningkatkan respons warfarin, mungkin melalui peningkatan katabolisme faktor koagulasi yang dependent vitamin K. Disfungsi hepar meningkatkan respon terhadap warfarin dengan cara menurunkan sintesis faktor koagulasi. Obat-batan dapat mempengaruhi farmakodinamik warfarin dengan cara menghambat sintesis atau meningkatkan klirens faktor koagulasi yang dependent vitamin K atau dengan cara mengganggu jalur lain di kaskade hemostasis. Efek antikoagulan warfarin ditingkatkan oleh sefalosporin generasi kedua dan ketiga, yang menghambat siklus interkonversi vitamin K, melalui tiroksin, yang meningkatkan metabolisme faktor koagulasi dan melalui klofibrat, dengan mekanisme yang tidak diketahui. Dosis salisilat > 1,5 g/d juga meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin, mungkin karena obat ini memiliki aktivitas seperti warfarin. Asetaminofen dilaporkan juga meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin, walaupun anggapan ini medapat tantangan (lihat bawah). Walaupun heparin memungkinkan terjadinya efek antikoagualn dari heparin, pada dosis terapi, ia hanya menghasilkan sedikit pemanjangan PT.

Obat-obatan seperti aspirin, OAINS, dosis tinggi penisilin, dan moxolactam meningkatkan risiko perdarahan akibat perdarahan dengan menghambat fungsi trombosit. Antara semuanya , aspirin adalah paling penting karena penggunaannya yang meluas efek yang lebih lama. Aspirin sangat penting karena penggunaan yang luas dan efek jangka panjang. Aspirin dan obat NSAID juga dapat menyebabkan ulkus pada lambung sehingga meningkatkan resiko perdarahan saluran cerna bagian atas. Resiko ini meningkat jika aspirin dosis tinggi dikombinasikan dengan warfarin berintensitas tinggi (INR 3-4.5). Dalam dua penelitian, salah satu penelitiannya pasien dengan katup jantung prostese dan di penelitian lain dengan pasien asimptomatik yang mempunyai faktor resiko penyakit jantung koroner, dosis rendah aspirin (100 mg/hari dan 75 mg/hari) juga berhubungan dengan meningkatan perdarahan minor jika dikombinasikan dengan warfarin intensitas sedang maupun intensitas tinggi Mekanisme dimana eritromisin dan setengah steroid anabolik meningkatkan efek antikoagulan pada warfarin masih tidak diketahui. Sulfonamide dan beberapa jenis antibiotic spectrum luas boleh meningkatkan efek anticoagulant warfarin dengan mengeliminasikan flora bakteri dan mengganggu defisiensi vitamin K pada pasien yang dietnya adalah kurang vitamin K. Wells dan teman-teman melakukan suatu analisa kritikal terhadap artikel melaporkan kemungkinan interaksi antara obat atau makanan dengan warfarin. Studi ditetapkan kepada satu kategori jika interaksi dianggap kemungkinan besar akan terjadi, pada tingkat ketiga jika penilaian memungkinkan. Dan ke tahap empat jika meragukan. Dari 751 kutipan yang dikumpul , yang berhubungan dengan hasilnya dari 172 artikel asli disimpulkan pada table 3. Terdapat bukti yang kuat terhadap interaksi diketemukan untuk 39 dari 81 jenis obat yang berbeda dan makanan dinilai; 17 meningktkan efek warfarin, 10 menghambat efek warfarin dan 12 tidak memberikan apa-apa pun efeknya. Banyak obat lain telah dilaporkan mempunyai sama ada interaksi dengan obat antikoagulan oral atau perubahan respon PT kepada warfarin, akan tetapi bukti yang cukup menyakinkan berhubungan dengan penyebabnya sangat kurang. Pada satu studi case-control acetaminophen dosis rendah dan sedang (Sembilan atau lebih tablet per minggu ) telah dilaporkan berhubungan dengan perpanjangan nilai INR yang berlebihan. Kehadiran kausal behubungan antara penggunaan acetaminophen dan peningkatan efek warfarin masih meragukan. Artikelnya disokong oleh saatu editorial , tetapi telah dicabar oleh dua pengutipan dari pengalaman personal dalam dua surat dan dari hasil studi prospktif pada sukarelawan yang normal. Namun sehingga lebih banyak infomasi dipresentasikan, adalah lebih baik berhati-hati untuk monitor INR

lebih sering apabila acetaminophen digunakan pada kuantitas ini oleh pasien sewaktu terapi warfarin. Memang adalah wajar untuk monitor PT lebih sering bila apa pun obat yang ditambahkan atau dikeluarkan dari suatu regimen pasien yang diobati dengan antikoagulan oral. Efek antitrombotik Warfarin Efek antitrombotik pada warfarin secara konvensional dilihat sebagai akibat kekurangan keempat-empat faktor koagulasi vitamin K-dependent. Namun terdapat bukti bahawa efek antikoagulan dan efek antitrombotik pada warfarin dihubungkan semasa fase induksi pada pengobatan . menggunakan model stasis thrombosis pada kelnci, Wessel dan Gitel melaporkan bahwa efek antitrombotik warfarin memerlukan 6 hari pengobatan dan manakala efek antikoagulan diperlihatkan sesudah 2 hari pengobatan. Penemuan ini mengcadangkan bahawa semasa fase induksi pada pengobatan warfarin penurunan faktor pembekuan bertanggungjawab pada perpanjangan PT di 2 hari pertama adalah kurang pentingnya sebagai efek antitrombotik pada warfarin daripada yang lain sesudah 4 hari atau 5 hari. Lebih banyak lagi studi terbaru yang menyokong pendapat ini dan mecadangkan reduksi pada protrombin ( suatu zymogen dengan waktu paruh yang relatif lebih lama sekitar 96 jam) adalah lebih penting efek antitrombotik warfarin daripada reduksi zymogen faktor VII dan IX dengan waktu paruh 6 24 jam masing-masing. Jadi eksperimen pada kelinci yang koagulasi intravaskular yang dipicu oleh faktor jaringan meperlihatkan efek perlindungan pada warfarin diatasi dengan pengabungan faktor II, dan pada tingkat yang lebih rendah faktor X, manakala infusi faktor VII dan IX tidak ada efek. Sokongan pada kepentingan reduksi protrombin (faktor II) untuk efek antitrombotik warfarin juga datang dari studi Patel dan teman-teman. Menggunakan febrinopeptida A sebagai indek aktivitas trombin Clot- associated. Mereka telah mendemonstrasikan bahwa pengumpalan yang terjadi dari plasma dengan penurunan konsentrasi protrombin menimbulkan kekurangan secara signifikan thrombin dan membentuk fibrin, dan demikian menurunkan trombogenitas pembekuan. Konsep bahwa efek antitrombotik dari warfarin menggambarkan kemampuannya untuk menurunkan derajat protrombin yang penting secara klinis. Hal ini merupakan dasar untuk overlap heparin dengan warfarin selama pengobatan pada pasien dengan thrombosis, sampai PT INR yang diperpanjang pada batas terapeutik paling sedikit 4 hari. Sejauh ini, tingkatan antigen protrombin asal selama terapi warfarin (kira-kira 5 mg), daripada itu loading dosis, selama terapi inisial, sejak angka penurunan derajat protrombin sama dengan paling tidak 5 mg atau 10 mg dosis inisial warfarin. Pada kenyataannya, antikoagulan protein

C diturunkan lebih cepat dan lebih bayak pasien yang menggunakan antikoagulan (INR > 3,0) dengan loading dosis 10 mg. Pemantauan terapi antikoagulan oral Tes PT merupakan metode paling banyak untuk memantau terapi antikoagulan oral. Respon PT untuk menurunkan tiga sampai empat faktor pembekuan vitamin-K tergantung prokoagulan (II, VII, dan X). Selama beberapa hari terapi warfarin, pemanjangan PT menggambarkan penurunan utama faktor VII, kemudian juga memantulkan suatu reduksi faktor X dan II. PT assay dilakukan dengan menambahkan kalsium dan tromboplastin untuk mensitrasi plasma. Istilah tromboplastin secara tradisional merujuk kepada ekstrak fosfolipidprotein jaringan, biasanya paru-paru, otak atau placenta mengandungi kedua-dua faktor jaringan dan fosfolipid yang diperlukan untuk mempromosi aktivasi faktor X oleh faktor VII. Tromboplastin berbeda pada kemampuan berrespon mereka pada efek antikoagulan warfarin bergantung pada sumber mereka, kandungan fosfolipid dan persediaan. Kemampuan berespon pada suatu tromboplastin pada warfarin-induced berubah pada faktor pembekuan mencerminkan intensitas aktivasi faktor X oleh faktor VIIa/ faktor jaringan kompleks. Suatu tromboplastin yang tidak berespon menghasilkan lebih sedikit perpanjangan pada PT untuk suatu penurunan pada faktor pembekuan vitamin K dependant daripada tromboplastin yang responsive. Suatu kemampuan respnsif tromboplastin boleh diukur dengan menilai indeks sensitivitas internasional (International Sensitivity Index , ISI) tromboplastin yang sangat sensitif ( ISI kira-kira 1,0) mengandung faktor jaringan manusia dan persediaan fosfolipid yang lebih tajam sudah ada. Pada masa lalu, memonitor PT pada pengobatan warfarin adalah tidak tepat karena PT diekspresikan dalam detik atau sebagai rasio yang ringkas pasien terhadap nilai kontrol yang normal. Pada tahun 1980, kebanyakan labor di Amerika Syarikat menggunakan tromoplastin yang tidak sensitif dengan nilai ISi antara 1,8 dan 2,8 sementara di Eropah menggunakan reagen yang lebih sensitif dengan nilai ISI antara 1,0 hingga 1,4. Peerbedaan pada kemampuan responsif tromboplastin adalah alasan utama berbedaan kepentingan klinikal pada pemberian antikoagulan oral pada beberapa Negara seperti yang ditunjukkan oleh Poller dan Taberner. Pengenalan kepentingan klinikal pada perbedaan ini menyebabkan penerapan secara luas pada standar INR untuk memonitor terapi antikoaglan oral. Sejarah standarisasi PT telah ditinjau leh Poller dan oleh Kirkwood. Pada tahun 1992 ISI tromboplastin yang digunakan pada Amerika Syarikat bervariasi antara 1,4 dan 2,8. Setelah itu tromboplastin dengan nilai ISI yang lebih rendah mulai diterapkan pada Amerika

syarikat dan Canada. Rekombinan persediaan manusia mengandungi faktor jaringan relipidated yang sintetik contohnya mempunyai nilai ISI 0,9 hingga 1,0. World Health Organization (WHO) merencanakan serangkaian tromboplastin otak manusia sebagai presediaan refrensi internasional yang pertama (IRP ) untuk tromboplastin pada tahun 1977. Kemudian IRP yang pertama ini diganti dengan tromboplastin referensi primer dan sekunder. Kaliberasi berdasarkan hubungan linear antara logaritma PT yang diukur oleh refrensi dan test reagen tromboplstin. Model kaliberasi ini diadopsi pada tahun 1982 telah digunakan sebagai standar dalam melaporkan pengubahan rasio PT yang diukur dengan tromboplastin local terhadap INR yang dihitung seperti berikutnya: INR = ( PT pasien/ mean PT normal ) Log INR = ISI x log rasio PT yang diobservasi Dimana ISI menunjukkan ISI suatu tromboplastin yang digunakan untuk melakukan mengukuran PT pada labor tempatan. ISI menunjukkan kemampuan berespon suatu tromboplastin untuk mengurangkan faktor koagulasi vitamin K-dependan dibandingkan dengan IRP primer WHO; lebih responsif suatu agen, lebih rendah nilai ISI. Dilihat dari sisi lain, INR adalah rasio PT yang akan didapatkan jika IRP WHO telah digunakan untuk melakukan test PT pada sampel yang sama dengan panduan teknik PT. Suatu klasifikasi yang terkini terhadap IRP tromboplastin sekarang dan rincian aplikasi mereka pada kaliberasi ISI sudah dideskribsikan pada revisi terkini pada panduan WHO. Referensi prosedur yang direkomendasikan untuk kaliberasi ISI dan tromboplastin kelompok komersial disediakan. Panduan WHO yang direvisikan mengambarkan tiga tahap kaliberasi ISI. Yang paling tepat adalah kaliberasi tromboplastin mutisentral internasional IRP dan sekurang-kurangnya 10 pusat terhadap 3 spesies IRP WHO (manusia, kelinci, dan sapi). ISI yang diterapkan adalah untuk tujuan ini, dimana 3 jalur kaliberasi yang berbeda memberikan perbedaan INR/ yang kedua adalah kaliberasi standar terhadap spesies IRP yang relavan dengan sekurangkurangnya oleh 2 labor. Tahap ketiga adalah dimana kepastian yang kurang diperlukan adalah kaliberasi individual reagent dan dari kelompok ke kelompok diuji oleh pembekal. Untuk langkah ini, umarin yang dikumpulkan atau plasma yang dikembangkan secara artificial dibenarkan. Dengan setiap langkah yang berhasil, terdapat satu serial yang salah supaya rantai reagen kaliberasi harus sependek yang mungkin.

Kebanyakan produsen komersial kini membekalkan nilai ISI untuk reagen tromboplastin dan INR standar telah diterapkan dengan luas oleh rumah sakit pada Utara Amerika Syarikat. Baru-baru ini, tromboplastin dengan faktor jaringan rekombinan, telah diperkenalkan dengan nilai ISI yang mendekati 1,0 yang menghasilkan rasio PT yang secara nyata equivalen dengan INR. Menurut College of American Pathologist Comprehensive Coagulation Survey, penerapan standar INR pada America Syarkat meningkat antara tahun 1991 dan 1997 dari 21 hingga 97%. Walaupun dengan penerapan standar penglaporan INR telah meningkat dengan drastic kepercayaan monitoring warfarin sistem ini masih tidak sempurna. Masalah dalam mengidengtifikasi dengan menggunakan sistem INR didaftarkan pada tabel 4. Mereka telah dibahaskan dengan rinci pada suplemen terakhir dan kebanyakan relavan secara klinis telah ditinjau seperti berikut. INR adalah berdasarkan nilai ISI yang berasal dari plasma pasien yang menerima dosis stabil antikoagulan selama 6 minggu. Sebagai hasilnya, INR adalah kurang boleh dipercayai pada awalnya terapi warfarin, terutama apabila hasilnya didapatkan dari labor. Walaupun dengan keadaan ini INR adalah lebih dipercayai daripada rasio PT yang belum dirobah atau PT sendiri dan adalah valid pada situasi ini juga. Namun dari segi pandangan terapeutik ketepatan INR boleh dikembangkan dengan menggunakan reagen dengan nilai ISI yang rendah, studi profisiensi labor mengindikasikan ini Cuma memberikan perubahan yang sederhana pada ketepatan, akan tetapi mengguna reagen dengna nilai ISI yang lebih tinggi menghasilkan koefisien yang lebih tinggi pada variasi sesama labor untuk pengukuran INR. Ketepatan pada pengukuran INR juga dipengaruhi oleh alat yang digunakan. INR yang berdasarkan hubungan matematika dan rasio PT yang didapatkan dengan uji tromboplastin dan IRP menggunakan cara deteksi pembekuan yang manual. Jadi pengincar pembekuan yang automatis digunakan sekarang pada kebanyakan labor memperkenalkan variable yang mempengaruhi ketepatan IRN. Suatu sistem ISI untuk peralatan / kombinasi tromboplastin akan mengurangkan kesalahan tetapi tidak boleh diharapkan. Variabel dari determinasi ISI yaitu mengurangi dengan instrument kalibrasi dengan liphofili plasma depled dari vitamin K tergantung factor pembekuan. Berdasarkan observasi tersebut, Universitas Pathologist Amerika mempunyai rekomendasi bahwa ahli labor menggunakan kombinasi instrument/ reagent untuk menstabilkan ISI. Untuk pematokan INR, diperlukan kalibrasi ISI local. WHO konvesional, tipe kalibrasi ISI biasanya tidak layak dipusat local karena kebutuhan untuk percobaan parallel PT dan kebutuhan untuk IRP thromboplaastin, dibutuhkan dterminasi dari metode sederhana. Penggunaan lipholize plasma bersertifikat dengan manualnilai PT dengan IRP thromboplastin untuk memperoleh ISI telah menunjukkan koreksi baik untuk efek koagulometer dalam sebagian studi lapangan nasional dan internasional. Beberapa prosedur untuk verifikasi local INR diharapkan juga dalam percobaan klinis dari antikoagulan utuk menyatakan nilai valid.

Rata-rata PT plasma normal tidak dipertukarkan dengan control PT laboratorium. Rata-rata PT plasma normal yaitu determinasi dengan sampel serum segar dari minimal 20 individu sehat dari kedua gender lewat batas umur dan seharusnya diperiksa dengan tiap batch baru dari thromboplastin dengan instrument sama yang digunakan untuk PT assay. Sebagian ahli investigasi memiliki catatan harga ISI yang tidak benar tersedia dengan manufaktur dari reagen thromboplastin.Walaupun kalibrasi local dapat menampilkan dengan sample plasma dengan harga PT bersertifikat untuk menetukan spesifik instrumem ISI, proses ini membosankan dan banyak di luar lingkup ahli labor. Prosedur kalibrasi simple ISI menggunakan lipholized plasma kalibrasi dengan manual PT bersertifikat dengan referensi IRP yang telah dibentuk dan satu tipe biasanya menerima persetujuan Administrasi Makanan dan Obat-obat US menunjukan ekuivalen yang substansial untuk metode dari WHO. Kalkulasi ISI juga telah disederhanakan dengan menggunakan kalibrasi computer untuk tersedia disk pada bukti harga dari Unit Teknologi Kesehatan, WHO 1211, Geneva 27, Switzerland. Antikoagulan lupus memperpanjang diaktifkan waktu tromboplastin parsial, tetapi ussualy menyebabkan hanya sedikit perpanjangan PT tergantung pada reagen.Metode optimal untuk memonitoring antikoagulasi pada pasien dengan antikoagulan lupus tidak pasti, tapi aktivitas prothrombin atau konsentrasi prothrombin asli telah diusulkan. Aplikasi Klinis dari Terapi Antikoagulan Oral Efektivitas dari antikoagulan oral telaj menstabilkan dalam berbagai kondisi, baik berdasarkan- percobaan klinis yang dirancang. Antikoagulan oral efektif untuk pencegahan primer dan sekunder dari thromboemboli vena, untuk mencegah dari embolik sistemik pada pasien dengan jaringan atau prostetik katup jantung mekanik atau AF, untuk mencegah dari AMI pada pasien dengan gangguan arteri perifer, intuk mencegah stroke, infark rekuren, atau kematian pada pasien dengan AMI, dan untuk mencegah infark miokard (MI) pada laki-laki yang memiliki resiko tinggi. Walaupun efektivitas tidak terbukti dengan percobaan random, antikoagulan oral diindikasikan untuk mencegah dari emboli sistemik pada pasien resiko tinggi stenosis mitral. Indikasi terbanyak, efek antikoagulan sedang (INR, 2.0-3.0) sesuai pada Tabel 5. Walaupun antikoagulan digunakan kadang-kadang untuk pencegahan sekunder dari iskemik cerebral dari arteri asli dianggap ketika agen antiplatelet tidak berhasil, praktis ini tidak menunjukan efektif dan pencegahan Stroke pada percobaan iskemia revesibel menemukan instensitas tinggi antikoagulan oral (INR 3.0-4.5) pada kasus yang berbahaya. Pasien pada studi tersebut yang telah pernah mengalami serangan iskemik transient atau sebagian kecil iskemik Stroke yang acak untuk pemberian antikoagulan oral (INR 3.0-4.5) atau aspirin 30mg/hari. Patokan utama adalah konstelasi dari kematian dari sebab vaskuler, stroke, MI, atau kebanyakan perdarahan . Percoban berhenti pada analisis sementara pertama dari 1.316 pasien dengan rata-rata follow up selama 14 bulan karena kelebihan hasil primer pada group antikoagulasi (ratio resiko, 2.3; 95% interval dipercayai [CI], 1.6 sampai 3.5). Pada 53 komplikasi perdarahan kebanyakan ( 27 intrakranial, 17 fatal) selama terapi antikoagulan dibandingkan terapi aspirin ( 3 intrakranial, 1 fatal).

Pencegahan Terhadap Tromboembolisme Vena Antikoagulan oral efektif untuk pencegahan trombosis vena setelah operasi pinggul dan operasi ginekologibesar ketika memberikan pada dosis yang cukup untuk mempertahankan INR antara 2 dan3. Risiko perdarahan pada intensitas ini adalah kecil. dosis warfarin yang sangat rendah(1 mg/d) adalah efektif dalam sebuah studi di mana trombosis vena subklavia dicegah pada pasien dengan keganasan dengan kateter. Sebaliknya, empat percobaan acak menemukan dosis warfarin ini tidak efektif untuk mencegah trombosis vena pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi ortopedi besar. Levine dan rekan melaporkan bahwa warfarin, 1mg/d selama 6 minggu, diikuti dengan penyesuaian untuk INR target sebesar1,5, mencegah trombosis pada pasien dengan kanker payudara stadium IV menerima chemoterapy Pengobatan DVT Durasi optimal terapi antikoagulan oral dipengaruhi oleh apakah trombosis yang beralasan (idiopatik),dikaitkan dengan faktor risiko yang sedang berlangsung (seperti keganasan), atau sekunder untuk penyebab reversibel; lebih lama kursus terapi harus diberikan untuk idiopatik thrombosis dan bila ada faktor risiko yang sedang berlangsung. Pengobatan juga harus lebih lama pada pasien dengan vena proksimal trombosis dibandingkan pada mereka dengan trombosis distal dan pasien dengan trombosis berulang vs mereka dengan satu episode. Bukti laboratorium trombofilia dapat menjamin durasi yang lebih lama dari terapi antikoagulan.terapi antikoagulan oral diindikasikan untuk minimal 3 bulan pada pasien dengan DVT proksimal, atau pada pasien dengan akut pulmonary embolism (PE) selama minimal 6 bulan pada mereka dengan idiopathic proksimal trombosis vena atau berulang trombosis vena, dan selama 6 sampai 12 minggu pada pasien dengan vena betis gejala thrombosis. Terapi antikoagulan yag lain diindikasikan pada pasien dengan lebih dari satu episode idiopatik proksimal trombosis vena atau PE, trombosis yang mengganas, atau idiopatik vena trombosis terkait dengan homozigot faktor V Leidengenotipe, sindrom antifosfolipid antibodi, atau kekurangan antitrombin, protein C, protein atau S. Kohort prospektif studies menunjukkan bahwa pada pasien dengan idiopathic trombosis vena, tidak heterozigot Faktor V Leiden maupun G20210A protrombin mutasi gen meningkatkan risiko kekambuhan. Antikoagulan intensitas sedang (INR, 2,0-3,0) adalah seefektif regimen yang lebih intens (INR, 3,0-4,5)tapi berhubungan dengan perdarahan yang sedikit (Tabel 5) . Percobaan random mengevaluasi pendek vs panjang terapi warfarin telah menunjukkan bahwa antikoagulan oral efektif mencegah trombosis vena berulang (pengurangan risiko. 90%), bahwa pengobatan selama 6 bulan lebih efektif daripada selama 6 minggu, dan pengobatan selama 2 tahun lebih efektif daripada selama 3 bulan.

Pencegahan Primer dari kejadian Iskemik Koroner percobaan pencegahan trombosis dievaluasi warfarin(Target INR, 1,3-1,8), aspirin (75

mg / d), keduanya, atau tidakpada 5.499pria berusia 45 hingga 69 tahun pada risiko MI pertama. Hasil utama terdiri dari iskemik koroner akutkejadian didefinisikan sebagai kematian koroner atau MI nonfatal. Meskipun intensitas antikoagulan adalah rendah, rata-rata warfarindosis adalah 4,1 mg / d. Kejadian tahunan koroner adalah 1,4% / tahun pada kelompok plasebo. Kombinasi warfarin dan aspirin mengurangi resiko relatif sebesar 34%(P 5 0,006), namun, bila diberikan secara terpisah, salah satu antara warfarin atau aspirin menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kejadian iskemik akut (meskipun mereka berdua menunjukkan Kecenderungan serupa), dan kemanjuran dari pengobatan ini adalah serupa satu sama lain (pengurangan risiko relatif 22% dan23%, masing-masing). kombinasi pengobatan, meskipun sebagian besar efektif, tapi signifikan dengan peningkatan stroke hemoragik. Pentingnya hasil ini adalah bahwa dalam pengaturan pencegahan primer, mereka menunjukkan dengan target INR dari 1,3-1,8 adalah seefektifaspirin untuk pencegahan kejadian iskemik akut, dan bahwakombinasi intensitas rendah warfarin ditambah aspirinlebih efektif daripada satu agen dengan peningkatan kecil dalam perdarahan.Efektivitas kombinasi intensitas rendah warfarin plus aspirin dalam Pencegahan Trombosis Trial kontras dengan hasil CARS dan Stroke Pencegahan di Atrial Fibrillation (SPAF)-III studi, diyang ini jenis terapi kombinasi (untuk berbeda indikasi) tidak efektif. Dalam Pencegahan Trombosis Trial, 119 dosis warfarin telah disesuaikan antara 0,5mg / d dan 12,5 mg / d, sedangkan di CARS dan SPAF-IIIpenelitian, warfarin diberikan dalam dosis tetap. Jadi, jika low intensity warfarin adalah untuk dievaluasi lebih lanjut untuk setiap mandat indikasi, yang ditandai variabilitas dosis-responsdosis yang disesuaikan dengan INR diperlukan (1,5). AMI Peran kumarin di AMI telah menjadi subyek Kontroversi intens hampir dari waktu yang mereka diperkenalkan ke dalam praktek klinis. Kumarin telah dievaluasi dalam AMI menggunakan berbagai tingkat intensitas dan baik digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan aspirin. Itu hasil yang telah dirangkum dalam meta-analysis 146 yang dikelompokkan studi dengan intensitas antikoagulasi dan penggunaan aspirin untuk menghasilkan lima kategori (Tabel 6, 7): (1)INR intensitas tinggi (sekitar 2,8-4,8) vs kontrolpengobatan, (2) intensitas sedang INR (sekitar 2,0menjadi 3,0) perlakuan kontrol vs, (3) intensitas sedang INRplus aspirin vs aspirin, (4) sedang sampai tinggi intensitas INR vs aspirin, dan (5) intensitas rendah (dosis tetap rendah) ditambahaspirin vs aspirin. Ada total 44 percobaan pada 24.115 pasiendiidentifikasi. Jumlah terbesar dari pasien (n 5 10.056)yang terdaftar dalam studi yang membandingkan intensitas tinggi lisanantikoagulan dengan perlakuan kontrol. Jumlah besar(N 5 8.435) juga terdaftar dalam studi rendah dosis tetap warfarin plus aspirin vs aspirin dan dalam studimoderat sampai intensitas tinggi lisan antikoagulan vs aspirin. Kesimpulan dari percabaan ini adalah sebagai berikut : (1) antikoagulan oral intensitas tinggi lebih efektif daripada kontrol pengobatan, tapi substansial peningkatan risiko pendarahan besar; (2) dosis rendah dimonitor warfarin plus

aspirin tidak lebih efektif daripada aspirin, tapi menghasilkan sedikit peningkatan pendarahan besar; dan (3) pengobatan dengan moderat untuk antikoagulants lisan intensitas tinggi hanya moderat (tidak signifikan) lebih efektif daripada aspirin tetapi menyebabkan lebih banyak pendarahan. Meskipun jumlah pasien yang diteliti kecil (n=480), intensitas sedang warfarin plus aspirin tampaknya jauh lebih baik dibandingkan aspirin saja, dengan hanya marginal (tidak signifikan) peningkatan pendarahan besar. Hasil yang menjanjikan dengan kombinasi intensitas moderat warfarin dan aspirin harus dikonfirmasi dalam sampel yang jauh lebih besar pasien dengan AM. Prosthetics Katup Jantung Bukti yang paling meyakinkan bahwa antikoagulan oral efektif pada pasien dengan katup jantung prostetik berasal dari studi pasien yang diobati dengan warfarin selama 6 bulan yang secara acak menerima warfarin tidak pasti intensitas vs salah satu dari dua aspirin mengandung regimen obat inhibitor platelet. Kejadian komplikasi tromboemboli dalam kelompok yang melanjutkan terapi warfarin secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok yang menerima salah satu dari dua regimen obat antiplatelet (pengurangan risiko relatif, 60-79%). Kejadian perdarahan tertinggi pada kelompok warfarin. Tiga studi ditujukan intensitas efektif minimum terapi antikoagulan. Satu termasuk hanya pasien dengan katup prostetik jantung dan menunjukkan bahwa rgjimen dosis moderat (INR, 2,0-2,25) adalah sebagai efektif, tetapi menghasilkan pendarahan yang kurang dari rejimen lebih intens (INR, 2,5 -4,0). Studi kedua yang termasuk pasien dengan prostetik katup jantung mekanik, dibandingkan regimen intensitas yang sangat tinggi (diperkirakan INR, 7,4 sampai 10,8) dengan regimen intensitas yang lebih rendah (diperkirakan INR, 1,9 sampai 3,6) dan tidak menemukan perbedaan efektivitas tetapi secara signifikan lebih tinggi perdarahan dengan regimen intensitas tinggi. Sebuah studi pasien dengan katup mekanik prosthethic diobati dengan aspirin dan dipyridamole dibandingkan intensitas sedang (INR, 2,0 sampai 3,0) dan intensitas tinggi (INR, 3,0 sampai 4,5) regimen warfarin dan tidak menemukan perbedaan dalam keberhasilan tetapi secara signifikan lebih banyak perdarahn dengan regimen intensitas tinggi. Uji coba secara acak yang lebih baru menunjukkan bahwa penambahan aspirin, 100mg/dl, ke warfarin (INR, 3,0 sampai 4,5) ditingkatkan keberhasilan dibandingkan dengan warfarin (INR, 3,0 sampai 4,5) ditambah plasebo.Kombinasi aspirin dosis rendah dan terapi warfarin intensitas tinggi dikaitkan dengan penurunan statistik dan klinis signifikan dalam semua penyebab kematian, kematian cardiovaskuler, dan stroke. Manfaat ini terjadi dengan

menurunkan pendarahan kecil meningkat dan kecenderungan yang tidak signifikan untuk peningkatan pendarahan besar. Dalam studi retrospektif 16.801 pasien dengan katup jantung mekanik mendatangi empat klinik antikoagulasi di daerah Belanda dengan target kisaran 3,6 sampai 4,8, Cannegieter dan rekan melaporkan bahwa kejadian emboli meningkat tajam ketika INR jatuh ke <2 , 5, sementara perdarahan meningkat ketika INR naik menjadi> 5,0. Guidlines dikembangkan oleh The European Society of Cardiology menyatakan intensitas antikoagulan sebanding dengan risiko tromboembolic terkait dengan jenis spesifik dari prostetik katup jantung. Untuk katup generasi pertama, sebuah INR dari 3,0 sampai 4,5 direkomendasikan, sebuah INR dari 3,0 sampai 3,5 dianggap masuk akal untuk katup generasi kedua pada posisi mitral, dan INR 2,5 sampai 3, 0 dianggap cukup untuk katup generasi kedua di posisi aorta. American College of Chest Physicians 1998 guidlines rekomendasi dan INR 2,5 sampai 3,5 untuk kebanyakan pasien dengan prostetik katup mekanik, dan 2,0 sampai 3,0 bagi mereka dengan bioprosthetics katup dan pasien berisiko rendah dengan bileaflet katup mekanis (seperti St Jude perangkat medis) di posisi aorta. ATRIAL FIBRILASI lima percobaan dengan desain studi relatif sama telah membahas terapi antikoagulan untuk pencegahan primer stroke iskemik pada pasien dengan nonvalvular (nonrheumatic) AF. Studi SPAF, areal ujicoba antikoagulasi boston untuk Atrium fibrilasi dan pencegahan stroke dalam Percobaan Atrium fibrilation nonrheumatic yang dilakukan di Amerika Serikat. Studi Atrium fibrilation , aspirin, antikoagulan (AFASAK) dilakukan di denmark. Studi antikoagulasi atrium fibrilation di Kanada dihentikan sebelum selesai karena hasil meyakinkan dalam tiga uji coba. Dalam percobaan AFASAK dan SPAF , pasien secara acak diberikan terapi aspirin. Diperlukan persyaratan bagi pasien yang diterima menjadi kandidat untuk terapi antikoagulan. Hasil dari kelima studi adalah serupa, analisis dikumpulkan berdasarkan anintention-for-treat menunjukkan penurunan risiko 69% dan pengurangan risiko > 80% pada pasien yang tetap memakai pengobatan dengan warfarin (analisis effficacy). Ada sedikit perbedaan antara tingkat perdarahan intrakranial dalam warfarin dan kelompok kontrol, tetapi pendarahan kecil sekitar 3%/tahun lebih sering pada kelompok dengan warfarin.mengumpulkan hasil dari dua studi yang konsisten dengan manfaat yang lebih kecil dari aspirin. dalam studi AFASAK, 75 mg / d tidak secara signifikan mengurangi tromboemboli, sementara di persidangan SPAF, 325 mg / d dikaitkan dengan penurunan risiko stroke 44% pada pasien yang lebih muda.

Sebuah uji coba pencegahan sekunder di Eropa dibandingkan terapi antikoagulan, aspirin, dan plasebo pada pasien dengan AF yang telah menderita stroke non menonaktifkan atau transient ischemic attack dalam waktu 3 bulan. dibandingkan dengan plasebo, ada penurunan 68% pada stroke dengan warfarin dan pengurangan risiko stroke 16% tidak signifikan dengan aspirin. tidak ada pasien dalam kelompok antikoagulan mengalami perdarahan intrakranial. sidang SPAF-II membandingkan efikasi dan keamanan warfarin dengan aspirin pada pasien dengan AF. warfarin lebih efektif daripada aspirin untuk mencegah stroke iskemik, tetapi perbedaan ini hampir seluruhnya diimbangi dengan tingkat yang lebih tinggi perdarahan intrakranial dengan warfarin, khususnya di kalangan pasien> 75 tahun di antaranya tingkat perdarahan intrakranial adalah 1,8% / th. intensitas antikoagulasi lebih besar dalam uji coba SPAF daripada di sebagian besar studi pencegahan primer lainnya, di samping itu, sebagian besar perdarahan intrakranial selama uji coba ini terjadi ketika perkiraan INR adalah> 3,0. di SPAF III studi, warfarin (INR, 2,0 sampai 3,0) adalah jauh lebih efektif daripada kombinasi tetap dosis warfarin (1 sampai 3 mg / d, INR, 1,2 sampai 1,5) ditambah aspirin ( 325mg / d) pada pasien berisiko tinggi dengan AF, sedangkan aspirin saja sudah cukup untuk pasien berisiko intrinsik rendah tromboemboli. INDIKASI LAINNYA UNTUK TERAPI ORAL ANTIKOAGULAN. Ada indikasi diterima secara luas lainnya untuk terapi antikoagulan oral yang belum dievaluasi dalam uji klinis yang dirancang dengan baik. indikasi ini mencakup pasien dengan penyakit jantung katup yang berhubungan dengan AF dan pasien tertentu dengan stenosis mitral, dan pasien yang telah mengalami satu atau lebih episode tromboemboli sistemik etiologi tidak diketahui. untuk kedua indikasi tersebut, rejimen dosis sedang (INR, 2,0 sampai 3,0) dianjurkan. antikoagulan saat ini tidak diindikasikan pada pasien dengan penyakit serebrovaskular iskemik, tetapi masalah ini saat ini sedang diselidiki.

Tabel 2. Enzim yang menyebabkan interaksi obat dengan warfarin Agen penyebab Isoenzim Perkiraan onset Karbamazepin Barbiturat Fenitoin Rifampin Griseofulvin Nafcilin Dicloxacillin Aminoglutethimid Merokok Alkohol 41-54 g 250 g CYP3A4 CYP3A Tidak spesifik CYP3A4 ? NA NA CYP2B1 CYP1A1, 1A2 CYP2E1 10-35 7-30 NA <7 60 <7 <7 14 NA NA ] [e NA ++++ +++ Antisipasi penyesuaian dosis [100 [12.5-25 [\ [100-200 [40 [100-400 [2-50 [50-75 [e 42 >42 NA 21 NA 7-28 NA 14 NA Pertimbangan Perkiraan efek +++ ++++ + ++++ +++ +++ +++ +++ +++

Tabel 3. Interaksi obat dan makanan dengan warfarin dan arah interaksi Jenis penelitian Uji coba terkontrol secara acak Meningkatkan efek Alkohol (jika ada penyakit hepar), amiodaron, steroid anabolik, citemidin, clofibrat, kotrimoksazol, eritromisin, flukonazol, isoniazid (600 mg/d), metronidazol, mikonazol, omeprazol, fenilbutazon, piroxicam, propafenon, Menurunkan efek Barbiturat, karbamazepin, klordiazepoxid, kolestyramin, griseofulvin, nafcilin, rifampin, sukralfat, vitamin K dosis tinggi pada makanan, alpukat dalam jumlah banyak Tidak ada efek Alkohol, antasid, atenolol, bumetadin, enoxacin, famotidin, flaoxetin, ketorolak, metoprolol, naproxen, nizatidin, psyllium, rantidin

propanolol, Uji coba terkontrol secara acak sulfinpirazon Asetaminofen, kloral hidrat, siprofloxacin, dextropropoxyphen, disulfiram, itrakonazol, quinidin, fenitoin, tamoxifen, Observasi tetrasiklin, vaksin flu Asam asetilsaliklik, disopiramid, fluorouracil, ifosfamid, ketoprofen, lovastatin, metozaon, morisizin, asam nalidixic, norfloxacin, ofloxacin, propoxyfen, sulindak, tolmetin, Observasi salisilat topikal Cefamandol, cefazolin, gemfibrozil, heparin, indometasin, sulfisoxazol Tabel 5. Hubungan antara perdarahan dan intensitas dari terapi antikoagulan Sumber, tahun Pasien Durasi antikoagulan Teraupetic range (INR) Total % pada perdarahan Harga p Diltiazem, tembakau, vancomisin Azatioprin, siklosforin, etretinat, trazodon Dicloxacilin Ibuprofen, ketokonazol

Hull dkk,134 1982 (DVT)

96

3 bulan

3.0-4.5 Vs

22.4 Vs 4.3 Penyebab 13.9 utama Vs perdarahan No.5.9 39 35 14 16 42.4 5 Vs 21.3

0.015

Intensitas INR Turpie dkk, 148 (katup jantung prostetik [jaringan]) Tinggi vs kontrol Moderate vs control Moderate to high vs Saour dkk, 149 aspirin 1990 (katup Moderate + aspirinvs 247 jantung aspirin prostetik Low + aspirin vs [mechanical]) aspirin Altman dkk, 150 1991 * (katup jantung prostetik [mechanical])

2.0-2.5 Trials, no Event P 210 3 bulan 2.5-4.0 (no. Of prevented Value Vs patients) No. 16 (10,056) 4 (1,365) 7 (3,457) 98 24 13 2.0-2.5 0 >0,10 >0,10 0,01 7.4-10.8 Vs <0,01 1.9-3.6

P < 0.002 Value

0 0 0 < >0,01 0.002 0,05

3 (480) 3.47 tahun 54 3 (8,435) 7

99

11.2 bulan

3.0-4.5 Vs 2.0-2.9

24.0 Vs 6.0

< 0.002

*pasien juga diberikan aspirin 300mg, dan dypridamole 75mg

Tabel 6 manfaat risiko per seribu pasien dengan AMI diobati dengan lisan antikoagulan

Tabel 7 - Efikasi Dan Keamanan AntIcoagulants Lisan Di AMI

Intensitas INR

Trials,no (no. Of patients)

Kematian, MI,Stroke Oddsrasio (95% CI) 0,57 (0,51-0,63) 0,85 (0,80-1,34) 0,88 (0,63-1,24) 0,44 (0,23-0,83) 0,91 (0,79-1,06)

P Value

Peningkatan perdarahan (95% CI)

P Value 0 0 0 >0,01 0,09

Tinggi vs kontrol Moderate vs control Moderate to high vs

16 (10,056) 4 (1,365) 7 (3,457)

0 >0,10 >0,10 0,01 <0,01

6,0 (4,4-8,2) 7,7 (3,3-18) 2,4 (1,6-3,6) 1,9 (0,6-6,0) 1,3 (0,96-1,75)

aspirin Moderate + aspirinvs 3 (480) aspirin Low + aspirin vs aspirin 3 (8,435)