Anda di halaman 1dari 21

Paraneoplastic sindrom neurologis

Jrme Honnorat 1 * dan Jean-Christophe Antoine 2 Penulis: Jrme Honnorat jerome.honnorat @ chu-lyon.fr Penulis Afiliasi
1

Inserm U 842; Universit Lyon Claude Bernard 1; hospices Civils de Lyon, Lyon, Prancis Service de Neurologie, Hopital Bellevue, CHU Saint-Etienne, Prancis

2,

Untuk semua penulis email, silahkan log on . Orphanet Jurnal Penyakit, Langka 2007 2: 22 doi: 10.1186/1750-1172-2-22

Versi elektronik dari artikel ini adalah versi lengkap dan dapat ditemukan secara online di: http://www.OJRD.com/content/2/1/22 Diterima: 5 Maret 2007 Diterima: 4 Mei 2007 Diterbitkan di:4 Mei 2007 2007 Honnorat dan Antoine; lisensi BioMed Central Ltd Artikel Open Access didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Atribusi Creative Commons ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli dikutip dengan benar.

Abstrak
Sindrom neurologis paraneoplastic (PNS) didefinisikan sebagai efek yang jarang dari kanker, efek ini bukan disebabkan oleh tumor dan metastasis, atau oleh gangguan infeksi, iskemia atau metabolik. PNS jarang terjadi, tingkat kejadian kurang dari 1 / 10.000 pasien dengan kanker. Hanya sindrom Lambert-Eaton myasthenic yang relatif sering terjadi pada sekitar 1% pasien dengan kanker paru-paru. PNS dapat mempengaruhi setiap bagian dari sistem saraf pusat dan perifer, sambungan neuromuskuler, dan otot. Mereka dapat terisolasi atau terjadi diasosiasi. Pada kebanyakan pasien, gangguan neurologis berkembang sebelum

kanker menjadi tampak secara klinis dan pasien dirujuk ke ahli saraf yang mengidentifikasi gangguan neurologis paraneoplastic. PNS biasanya sangat mematikan. PNS yang paling umum adalah Lambert-Eaton myasthenic sindrom (LEMS), subakut ataksia cerebellar, ensefalitis limbik (LE), opsoclonus-myoclonus (OM), retinopathies (kanker terkait retinopati (CAR) dan melanoma terkait retinopati kronis (MAR), Stiff Orang-sindrom sensorik (SPS), (SSN),

pseudoobstruction

pencernaan

(CGP),

neuronopathy

encephalomyelitis (EM) dan dermatomiositis. PNS disebabkan oleh proses autoimun yang dipicu oleh kanker terhadap antigen dan sistem saraf, sebagai antigen onconeural. Karena spesifisitasnya tinggi (> 90%), maka cara terbaik untuk mendiagnosis gangguan neurologis paraneoplastic adalah dengan mengidentifikasi salah marker anti-onconeural antibodi protein dalam serum pasien. Selain itu, antibodi ini berhubungan dengan kisaran terbatas kanker, dapat memandu mencari tumor yang mendasari pada tahap ketika itu sering secara klinis masih belum jelas. Ini adalah titik kritis,. sampai saat ini, cara terbaik untuk menstabilkan PNS adalah untuk mengobati kanker sesegera mungkin. Sayangnya, sekitar sepertiga dari pasien tidak memiliki antibodi yang terdeteksi dan 5% sampai 10% memiliki antibodi atipikal yang tidak baik ditandai. Sebagai PNS diyakini kekebalan-mediated, penekanan pada respon imun merupakan pendekatan lain pengobatan.

Penyakit nama
Paraneoplastic sindrom neurologis (PNS)

Definisi dan kriteria diagnostik


Sindrom neurologis paraneoplastic (PNS) dapat didefinisikan sebagai efek yang jarang dari kanker yang tidak disebabkan oleh tumor dan metastasis, atau oleh gangguan infeksi, iskemia atau metabolik [ 1 , 2 ]. Pada kebanyakan pasien, gangguan neurologis berkembang sebelum kanker menjadi tampak jelas secara klinis dan pasien dirujuk ke ahli saraf yang mengidentifikasi gangguan neurologis paraneoplastic. Dalam dua dekade terakhir, penemuan bahwa beberapa PNS yang berhubungan dengan antibodi cenderung terhadap antigen yang diekspresikan oleh tumor dan sistem saraf (antibodi onconeural), menunjukkan bahwa terdapat gangguan kekebalan tubuh. Bahkan jika berbagai jenis antibodi paraneoplastic telah diuraikan [ 2 - 5 ], kurang dari 50% pasien

dengan antibodi spesifik paraneoplastic [ 4 ]. Dengan demikian, tidak adanya antibodi paraneoplastic tidak dipastikan untuk menyingkirkan diagnosis PNS. Kehadiran atau ketiadaan antibodi paraneoplastic dan jenis antibodi menentukan subtipe yang berbeda dari PNS. Baru-baru ini, sebuah panel internasional ahli saraf membuat kriteria yang ada untuk diagnosis PNS dan direkomendasikan kriteria diagnosis baru untuk PNS [ 4 ]. Panel menyarankan dua kriteria yang diperlukan untuk mendefinisikan sindrom neurologis paraneoplastic: "pasti" dan "mungkin". Setiap kriteria dapat dicapai menggabungkan satu set kriteria, yang didasarkan pada ada atau tidaknya kanker, dan definisi sindrom "klasik" dan "baik ditandai" antibodi onconeural. PNS dikatakan masuk kriteria "pasti" jika: 1. suatu sindrom neurologis klasik yang diamati (encephalomyelitis, ensefalitis limbik, degenerasi serebelum subakut, neuronopathy sindrom sensorik, Lambert opsoclonus-mioklonus, Eaton-myasthenic atau

pseudoobstruction

pencernaan

kronis,

dermatomiositis) dan kanker berkembang dalam lima tahun diagnosis dari gangguan neurologis; 2. sindrom non-klasik neurologis yang diamati secara signifikan meningkat setelah pengobatan kanker tanpa imunoterapi, asalkan bahwa sindrom ini tidak rentan terhadap remisi spontan; 3. sindrom non-klasik neurologis diamati dengan antibodi onconeural dan kanker berkembang dalam lima tahun setelah diagnosis dari gangguan neurologis; 4. sindrom neurologis dengan baik ditandai onconeural antibodi (Ab) yang diamati (Hu-Ab, Yo-Ab, CV2-Ab, Ri-Ab, Ma2-Ab atau anphiphysin-Ab) dan kanker tidak ada. PNS masuk kriteria "mungkin" jika: 1. pasien dengan sindrom neurologis klasik tidak memiliki antibodi onconeural dan kanker, tapi memiliki risiko tinggi untuk memiliki tumor yang mendasari; 2. pasien dengan sindrom klinis neurologis (klasik atau tidak) dengan ditandai sebagian antibodi onconeural dan tidak ada diagnosa kanker.

3. pasien memiliki sindrom non-klasik neurologis tanpa antibodi onconeural, dan kanker menjadi tampak secara klinis dalam waktu dua tahun setelah diagnosis awal.

Epidemiologi
PNS adalah penyakit langka yang tingkat kejadiannya kurang dari sekitar 0,01% dari pasien dengan kanker [ 2 ]. Hanya sindrom Lambert-Eaton myasthenic relatif sering, terjadi pada sekitar 1% dari pasien dengan sel kecil kanker paru-paru(SCLC) [ 6 ].

Deskripsi klinis
PNS dapat mempengaruhi setiap tingkat dari sistem saraf (sistem saraf pusat atau perifer, termasuk neuromuscular junction dan otot). Tingkat keparahan PNS yang paling tinggi terjadi karena kerusakan awal dan non-reversibel struktur saraf oleh proses inflamasi [ 7 , 8 ]. PNS dengan cepat berkembang progresif, dalam banyak kasus menunjukkan pasien yang sangat lemah dalam beberapa minggu ke bulan. Suatu tinjauan klinis subakut progresif dan cacat berat sangat mengarah ke PNS [ 4 ]. Namun, perkembangan yang lambat, kambuh juga belum menyingkirkan diagnosis. Cerebrospinal fluid / cairan tulang belakang (CSF) biasanya menunjukkan perubahan inflamasi ringan dan band oligoclonal [ 9 ]. Bahkan jika beberapa sindrom neurologis menyarankan asal paraneoplastic, tidak satupun dari mereka adalah Tabel eksklusif paraneoplastic ( 1 ) dan non-paraneoplastic bentuk juga ada [ 1 ]. Berbagai antibodi telah dilaporkan dalam asosiasi dengan PNS, mendefinisikan subtipe yang berbeda dari PNS (Tabel 2 ). Namun, deskripsi antibodi PNS juga dapat membingungkan, karena antibodi yang diberikan dapat ditemukan dalam sindrom neurologis yang berbeda dan sindrom tertentu dapat dikaitkan dengan antibodi yang berbeda. Tabel 1. Utama sindrom neurologis paraneoplastic dan antibodi yang terkait Tabel 2. Utama antibodi dikaitkan dengan sindrom neurologis paraneoplastic Sindrom neurologis utama yang terkait dengan asal paraneoplastic dan kemungkinan peran antibodi dalam setiap kasus secara singkat dijelaskan di bawah ini: Limbik ensefalitis (LE)

LE ditandai dengan timbulnya kebingungan yang tiba tiba yang tandai dengan pengurangan dari memori jangka pendek. Kejang yang tidak biasa dan muncul sebelum terjadinya defisit kognitif [ 10 ]. Pasien yang onsetnya disertai dengan depresi atau halusinasi yang dapat mengakibatkan kerancuan diagnosis dengan penyakit jiwa. Di antara pasien LE, 50% memiliki sel kecil kanker paru-paru (SCLC), 20% memiliki tumor testis dan 8% memiliki kanker payudara [ 11 ]. Hu-Ab yang hadir pada sampai dengan 50% dari pasien dengan LE dan kanker paru-paru [ 10 , 11 ]. Sebagian kecil pasien dengan LE dan kanker paru-paru mungkin bertype CV2-Ab atau amphiphysin-Ab [ 12 , 13 ]. Ma2-Ab yang terdapat pada sebagian besar pasien dengan LE dan kanker testis. Tidak seperti pasien dengan kanker paru-paru, pasien biasanya muncul dengan gejala batang otak diencephalic dan mengidentifikasi karakteristik sindrom selain ensefalitis limbik [ 14 ]. Baru-baru ini, VGKCAb telah ditemukan di beberapa kasus LE tanpa kanker terkait [ 15 ]. Ataksia serebelar subakut Ataksia cerebellar paraneoplastic (PCA) ditandai dengan perkembangan pesat dari disfungsi pancerebellar yang parah akibat kerusakan luas neuron Purkinje dengan degradasi relatif dari neuron serebelum lain. Computed tomography (CT) dan Magnetic Resonance Imaging (MRI) pada awal studi kelihatan normal tetapi menunjukkan atrofi cerebellum pada tahap akhir dari penyakit. Autoantibodi yang berbeda telah dilaporkan dalam PCA (Tabel 1 ). Yo-Ab yang hadir pada pasien dengan PCA dan ovarium, payudara, atau keganasan ginekologi lainnya [ 16 , 17 ]. Tr-Ab adalah penanda dari pasien dengan penyakit Hodgkin PCA dan [ 18 , 19 ]. Tidak seperti Yo-Ab, Tr-Ab biasanya hilang setelah pengobatan tumor atau, pada beberapa pasien, hanya ditemukan dalam CSF [ 18 ]. Hu-Ab dilaporkan di 23% dari pasien dengan PCA dan kanker paru-paru [ 20 ]. PCA dan SCLC juga karakteristik untuk pasien dengan CV2-Ab [ 12 , 21 ]. Zic4-Ab, Ma2-Ab dan VGCC-Ab yang hadir di hampir 40% dari pasien dengan PCA dan kanker paru-paru (biasanya SCLC) [ 22 - 24 ]. Sekitar setengah dari pasien ini menyajikan sebuah sindrom Lambert Eaton-myasthenic bertepatan [ 20 ]. Opsoclonus-mioklonus (OM)

Opsoclonus didefinisikan oleh kehadiran spontan, saccade amplitudo arrhythmic dan besar konjugatyang terjadi di semua arah pandangannya, tanpa jeda saccadic. Opsoclonus biasanya berhubungan dengan mioklonus dari tungkai dan batang, dan kadang-kadang, dengan ensefalopati. OM paraneoplastic diamati dalam tiga pengaturan klinis: 1) pasien pediatrik dengan neuroblastoma [ 25 , 26 ]; 2) perempuan dewasa pasien dengan Ri-Ab, yang mendasari tumor biasanya kanker payudara [ 27 , 28 ], dan 3) pasien tanpa antibodi dewasa paraneoplastic yang tumor hampir selalu SCLC [ 29 , 30 ]. Ada laporan kasus individu yang terkait dengan tumor lain termasuk karsinoma uterus, tuba Fallopi, payudara, kandung kemih, tiroid, timus, chondrosarcoma, dan penyakit Hodgkin. Beberapa pasien dengan OM dan SCLC atau neuroblastoma mungkin pelabuhan Hu-Ab [ 31 ]. Retinopathies Para retinopathies paraneoplastic ditandai dengan baik oleh tiga sindrom [ 32 ]. Kanker terkait retinopati (CAR) hampir selalu dikaitkan dengan SCLC. Gejala biasanya bilateral dan mencerminkan disfungsi simultan dari kedua kerucut dan batang. Pasien hadir dengan fotosensitifitas, ketajaman visual berkurang, persepsi warna menurun, cincin scotomas, buta ayam, dan adaptasi gelap yang berkepanjangan [ 33 ]. Pemeriksaan Ophthalmoscopic biasanya menunjukkan arteriol lemah, dan electroretinogram menunjukkan reaksi fotik dan scotopic datar atau sangat dilemahkan. Sebagian besar pasien dengan CAR telah recoverin-Ab, namun antibodi langka lainnya juga telah dijelaskan [ 34 , 35 ]. Melanoma terkait retinopati (MAR) biasanya terjadi setelah diagnosis melanoma ganas, sering pada tahap metastasis. Pasien dengan MAR biasanya memiliki ketajaman visual mendekati normal dan visi warna tapi tiba-tiba berkilauan mengembangkan, berkedip-kedip photopsias, kebutaan malam, dan kehilangan lapang penglihatan perifer ringan [ 33 ]. Gejala ini dijelaskan oleh disfungsi batang, sedangkan kerucut tidak terpengaruh [ 36 ]. Temuan khas dalam electroretinogram termasuk gelap-diadaptasi nyata berkurang atau tidak ada bgelombang, bersama dengan sedikit dilemahkan gelombang-rangsangan scotopic. Pasien dengan MAR biasanya memiliki batang-bipolar-sel-Ab [ 37 ]. Uveitis, neuropati optik atau retinopati juga diamati pada beberapa pasien dengan CV2-Ab [ 12 , 38 , 39 ].

Pencernaan kronis pseudoobstruction (CGP) Pasien dengan CGP dengan penurunan berat badan, konstipasi dan distensi perut akibat kerusakan neuron dari pleksus enterik [ 40 ]. Beberapa pasien mungkin disertai disfagia, mual dan muntah karena dismotilitas esofagus atau gastroparesis, atau lebih sering, dengan konstipasi parah. Radiologic studi menunjukkan usus kecil, kolon atau dilatasi lambung. Manometry kerongkongan dapat mengungkapkan kejang atau achalasia. Tumor yang paling sering dikaitkan dan antibodi yang SCLC dan Hu-Ab atau CV2-Ab. Beberapa pasien dengan gagal otonom subakut parasimpatik dan simpatik dan disfungsi pencernaan juga mungkin memiliki antibodi yang diarahkan terhadap jenis ganglion saraf otonomreseptor asetilkolin (nAChR antibodi) [ 41 ]. Dalam kasus ini, tumor terkait utama adalah thymoma dan SCLC. Sensorik neuronopathy (SSN) SSN ditandai oleh kerusakan utama dari tubuh sel saraf sensorik dari ganglia akar dorsal. Paraneoplastic hanya salah satu penyebab SSN [ 42 ]. Tumor yang paling umum yang terkait adalah SCLC [ 43 ]. Onset klinis utama adalah nyeri dan parestesia dengan distribusi asimetris yang melibatkan lengan daripada kaki. Kemudian, rasa sakit digantikan oleh mati rasa, ataksia ekstremitas, dan gerakan pseudoathetotic tangan. Pemeriksaan neurologis menunjukkan menghilangnya refleks tendon dalam dan keterlibatan dari semua modalitas sensasi dengan dominasi yang jelas dari posisi sendi. Studi elektrofisiologik menunjukkan ditandai, tetapi tidak terbatas, keterlibatan dari serat sensorik [ 44 ]. Sebagian besar pasien dengan SSN memiliki Hu-Ab, CV2-Ab atau amphiphysin-Ab [ 12 , 13 , 31 , 42 ]. Lambert-Eaton myasthenic sindrom (LEMS) LEMS adalah gangguan autoimun dari sambungan neuromuskuler yang ditandai dengan kelemahan otot dan disfungsi otonom dan, pada elektromiografi, oleh otot senyawa potensial aksi yang rendah setelah stimulasi saraf dengan pengurangan pada stimulasi frekuensi rendah (3 Hz) lebih dari 10% dan kenaikan setelah frekuensi tinggi stimulasi (lebih dari 20 Hz atau kontraksi sukarela sebaiknya maksimal) lebih dari 100% [ 45 , 46 ].

Hampir 60% dari pasien dengan LEMS yang paraneoplastic dan SCLC adalah kanker terkait utama, sebagian besar terdeteksi dalam waktu dua tahun setelah diagnosis LEMS [ 45 , 46 ]. Tidak ada penanda serologis untuk etiologi paraneoplastic ada. VGCC-Ab yang hadir di hampir semua pasien dengan LEMS, dan antibodi ini tidak berbeda antara bentuk paraneoplastic dan non-paraneoplastic. Dalam kasus yang jarang, pasien dengan degenerasi mengembangkan LEMS paraneoplastic cerebellar [ 47 ]. Sebaliknya, beberapa pasien dengan degenerasi serebelum paraneoplastik mungkin memiliki VGCC-Ab tanpa tanda-tanda klinis atau gejala kelemahan otot myasthenic [ 48 ]. Stiff-Orang sindrom (SPS) SPS adalah gangguan neurologis langka yang ditandai dengan kekakuan, lebih menonjol pada otot aksial, dengan co-kontraksi agonis dan antagonis kelompok otot dan kejang yang menyakitkan yang dipicu oleh rangsangan sensorik. Electromyography mengungkapkan keberadaan unit aktivitas motorik terus menerus dalam otot yang terkena beristirahat. Deteksi GAD-Ab di hampir 70% pasien menunjukkan mekanisme autoimun. Suatu varian paraneoplastic SPS telah dijelaskan dalam hubungannya dengan kanker payudara pada wanita menyembunyikan amphiphysin-Ab [ 49 , 50 ]. Pada pasien ini, terjadinya kekakuan pada tungkai atas dari etiologi paraneoplastic. SPS juga telah dilaporkan dalam kaitannya dengan kanker usus besar dan paru-paru, penyakit Hodgkin, dan thymoma ganas. Encephalomyelitis (EM) Paraneoplastic EM ditandai dengan keterlibatan daerah berbeda seperti hippocampus, batang otak lebih rendah, sumsum tulang belakang atau ganglia akar dorsal dalam satu waktu yang sama [ 4 ]. Gambaran klinis mencerminkan keterlibatan anatomi variabel dan termasuk: LE, batang otak sindrom, disfungsi otonom, myelitis, CGP atau SSN. Dalam 75% dari pasien, neoplasma yang mendasari adalah SCLC. SSN, LE dan ataksia cerebellar adalah sindrom klinis yang paling umum. Sistem saraf otonom terpengaruh pada 30% dari pasien (hipotensi ortostatik, retensi urin, kelainan pupil [ 51 ], impotensi dan mulut kering). Sebagian besar pasien datang Hu-Ab, CV2-Ab atau amphiphysin-Ab [ 12 , 21 , 31 , 52 ].

Dermatomiositis Dermatomiositis adalah inflamasi miopati idiopatik dengan manifestasi karakteristik termasuk ruam kulit semacam bunga dari kulit periorbital, plak eritematosa bersisik di tangan dorsal dengan letusan poikilodermatous periungual telangiectasia dan fotosensitif. Miopati umumnya simetris dan progresif lambat selama periode minggu ke bulan mempengaruhi terutama otot-otot proksimal. Sebuah asal paraneoplastic diduga pada 30% pasien [ 53 , 54 ] dan kanker terkait utama adalah ovarium, paru-paru, pankreas, perut, dan kanker kolorektal, dan limfoma non-Hodgkin. Banyak autoantibodi seperti antibodi nuklir atau antibodi miositis-terkait telah diakui dalam dermatomiositis, tetapi tidak ada yang terkait dengan tumor. Pengobatan dermatomiositis paraneoplastic harus diarahkan terutama untuk tumor, tetapi perawatan imunosupresif termasuk kortikosteroid, azathioprin dan imunoglobulin juga penting.

Etiologi
Penemuan antibodi onconeural telah menyebabkan diterima secara luas saat ini hipotesis bahwa PNS adalah gangguan imun. Hipotesis autoimun PNS juga didukung oleh temuan CSF inflamasi dan infiltrasi sel T dalam bagian yang terkena sistem saraf mengungkapkan dengan pemeriksaan patologis [ 55 ]. Namun, peran antibodi onconeural dalam disfungsi neurologis tidak jelas. PNS patogenesis saat ini terkait dengan ekspresi menyimpang dalam tumor antigen yang biasanya dinyatakan hanya dalam sistem saraf [ 56 ]. Bahkan jika antigen dalam tumor adalah identik dalam struktur terhadap antigen saraf, mereka bisa diakui sebagai asing, yang mengarah ke serangan kekebalan diarahkan terhadap kedua tumor dan sistem saraf. Namun, hanya beberapa onconeural antibodi telah ditunjukkan untuk memainkan peran langsung dalam patogenesis gejala neurologis. Peran VGCC-Ab telah dibuktikan oleh fakta bahwa kelainan elektropsikologi karakteristik untuk LEMS dapat direproduksi ketika imunoglobulin G (IgG) dari pasien LEMS diberikan kepada hewan percobaan [ 57 ]. Recoverin-Ab yang dimasukkan ke dalam sel fotoreseptor batang dan memprovokasi degenerasi sel [ 34 , 35 ]. Sebaliknya, peran antibodi paraneoplastic lainnya tidak jelas, mungkin karena semua antigen intra-seluler. Hu-Ab, CV2-Ab, Ri-Ab dan Yo-Ab dapat diinternalisasikan ke dalam jalur sel dan dapat berinteraksi dengan antigen mereka secara in vitro [ 58 - 60 ]. Namun, tidak yakin

apakah ini autoantibodi dapat menyebabkan lisis sel in vivo sebagai beberapa hasil yang diperoleh secara in vitro yang kontroversial [ 61 ]. Selain itu, imunisasi hewan percobaan dengan antigen Hu atau Yo menginduksi antibodi serum namun penyakit tidak neurologis, dan transfer pasif Yo-Ab atau Hu-Ab untuk percobaan hewan tidak menyebabkan penyakit [ 62 ]. Jadi, antibodi ini tampaknya paraneoplastic hanya penanda autoimun dan tidak menyebabkan penyakit. Baru-baru ini, telah menyarankan bahwa mekanisme kekebalan seluler memainkan peran penting dalam patogenesis PNS [ 63 - 65 ]. Namun, hasilnya tidak konklusif [ 66 ].

Diagnosis dan manajemen


PNS dapat mempengaruhi setiap bagian dari sistem saraf pusat dan perifer, neuromuscular junction dan otot. Mereka dapat terisolasi atau terjadi di asosiasi. Poin penting yang perlu diingat adalah bahwa tidak ada gangguan ini secara khusus paraneoplastic, sebagai gangguan masing-masing juga dapat terjadi pada pasien tanpa kanker. Insiden keganasan pada pasien dengan potensi PNS bervariasi tergantung pada gangguan dan berkisar antara 5 sampai 60% [ 67 ]. Dalam hampir 80% dari pasien, PNS antedates diagnosis kanker dengan beberapa bulan sampai beberapa tahun. Sebagian besar tumor yang didiagnosis dalam waktu 4-6 bulan. Hal ini diterima bahwa risiko perkembangan kanker menurun secara signifikan dua tahun setelah diagnosis PNS dan menjadi sangat rendah setelah empat tahun. Semua data ini menjelaskan mengapa sering kali sulit untuk mengenali gangguan neurologis diberikan sebagai paraneoplastic. Telah dilaporkan bahwa beberapa PNS terkait dengan antibodi onconeural. Sayangnya, hampir 50% dari pasien dengan PNS benar tidak memiliki apapun yang baik ditandai antibodi onconeural [ 4 ]. Pada pasien ini, diagnosis dini tumor sering sulit, mengakibatkan penundaan yang signifikan dalam pengobatan tumor [ 31 ]. Untuk saat ini, cara terbaik untuk menstabilkan sebuah PNS mungkin untuk mengobati tumor sesegera mungkin. Sebuah diagnosis dini dari sindrom neurologis sebagai PNS dengan demikian penting untuk pengelolaan pasien. Deteksi antibodi onconeural pada pasien diduga PNS adalah, saat ini, uji diagnostik yang paling berharga [ 4 ]. Identifikasi tumor

Untuk pasien dengan gangguan neurologis yang dicurigai paraneoplastic tetapi kankernya belum teridentifikasi, deteksi tumor berperan penting tetapi sulit karena tumor yang awalnya dari pemeriksaan histologis kecil dan terlokalisasi [ 68 ]. Jika antibodi paraneoplastic yang muncul, langsung berkaitan dengan tumor untuk organ tertentu. Jika SCLC yang diduga, tumor umumnya terdeteksi oleh CT scan dada [ 69 , 70 ]. Jika dicurigai tumor ginekologi, payudara dan panggul, direkomendasikan mamografi dan panggul CT scan. Jika tidak ada keganasan yang terdeteksi selama pemeriksaan awal, eksplorasi bedah dan penghapusan organ panggul dapat dibenarkan, terutama pada wanita postmenopause [ 16 ]. Penggunaan seluruh tubuh tomografi emisi positron dengan fluorodeoxyglucose (FDGPET) harus disediakan untuk pasien dengan antibodi paraneoplastic untuk siapa pencitraan konvensional telah gagal untuk mengidentifikasi tumor atau ketika lesi sulit untuk biopsi [ 68 , 71 ]. Pada pasien tanpa antibodi paraneoplastic, sensitivitas dan spesifisitas FDG-PET kurang signifikan [ 72 ]. Jika tumor yang tidak sesuai dengan pola tumor yang dikenal terkait dengan PNS yang teridentifikasi, maka harus diperiksa untuk ekspresi atipikal dari antigen yang relevan [ 31 ] dan kemungkinan gangguan ganas kedua harus dipertimbangkan [ 73 ]. Pengobatan Subtipe yang berbeda dari PNS didefinisikan oleh ada atau tidak adanya antibodi paraneoplastic dan jenis antibodi. Manajemen dan pengobatan harus disesuaikan dengan masing-masing subtipe. Sebagai contoh, pasien dengan SCLC dan PCA memiliki program yang berbeda dari gangguan neurologis, respon terhadap pengobatan, prognosis tumor dan penyebab kematian, menurut ada atau tidak adanya Hu-Ab [ 20 ]. Pasien dengan Ma2-Ab umumnya mengembangkan ensefalitis limbik dan batang otak dengan tumor testis, tetapi pasien dengan Ma2-Ab dan antibodi diarahkan terhadap protein tambahan Ma lain mengembangkan gejala-gejala serebelum tambahan dan memiliki tumor selain neoplasma testis [ 23 ]. Waktu kelangsungan hidup rata-rata untuk pasien dengan SCLC dan CV2-Ab adalah 2,5 kali lebih lama dibandingkan dengan pasien dengan kanker yang sama, gejalagejala neurologis yang sama dan Hu-Ab [ 74 ]. Semua data ini menunjukkan bahwa jenis rangsangan imunologi terhadap tumor dapat menentukan kursus spesifik dari gangguan neurologis dan memberikan informasi apakah respon kekebalan terhadap tumor lebih atau kurang efektif.

Namun, PNS jarang membaik dengan pengobatan imunomodulator seperti dalam kebanyakan kasus gejala neurologis akibat kerusakan saraf. Kehancuran awal dan non-reversibel struktur saraf oleh proses inflamasi account untuk kedua keparahan PNS paling dan untuk ketidakefektifan biasa perawatan imunomodulator [ 7 , 8 ]. Kesempatan terbaik setidaknya menstabilkan sindrom ini adalah untuk menginduksi respon lengkap dari tumor [ 7 ]. Meskipun jarang imunoterapi yang efektif, penggunaan imunoglobulin intravena, steroid atau plasmapheresis diindikasikan karena beberapa pasien telah dilaporkan untuk meningkatkan dengan perawatan ini [ 7 , 8 , 75 ]. Pasien dengan Tr-Ab dan Ma2-Ab dan testis kanker lebih mungkin untuk meningkatkan dibandingkan dengan antibodi lain [ 14 , 18 ].

Pertanyaan yang tidak teresolve


Untuk saat ini, belum ada penelitian yang meyakinkan membuktikan bahwa antibodi paraneoplastic bersifat patogen, namun antibodi paraneoplastik adalah penanda diagnostik yang berguna yang dapat digunakan juga untuk mengklasifikasikan subtipe yang berbeda dari PNS. Beberapa studi menunjukkan bahwa PNS dengan Yo-Ab, Ma-Ab atau Hu-Ab mungkin penyakit autoimun ditujukan terhadap Yo, Ma dan antigen Hu masing-masing, dan mungkin karena kerusakan dimediasi T sel neuron. Namun, studi lebih lanjut masih diperlukan untuk mencirikan mekanisme yang menyebabkan kematian neuronal di PNS. Dengan demikian, hipotesis bahwa PNS adalah kekebalan-dimediasi masih harus dibuktikan.

Kesimpulan
Akhirnya, penjelasan patogenesis PNS mungkin memiliki implikasi penting untuk memahami degenerasi saraf serta otak tumor dan imunologi. Diagnosis sulit dan sering salah didiagnosa pasien. Gejala neurologis biasanya berkembang sebelum diagnosis tumor yang dalam tahap awal dan terbatas dan dapat menjadi lebih baik diobati oleh terapi saat ini.

Referensi
1. Posner JB, Furneaux HM: sindrom paraneoplastik. Res publ Assoc Res NERV pemerintah Dis 1990, 68:. 187-219 PubMed Abstrak 2. Darnell BPR, Posner JB: sindrom paraneoplastik yang melibatkan sistem saraf. N Engl J Med 2003, 349: 1543-1454. PubMed Abstrak | Penerbit Full Text

3. Vianello M, Vitaliani R, R Pezzani, Nicolao P, Betterle C, G Keir, Thompson EJ, Tavolato B, Scaravilli F, Giometto B: Spektrum autoantibodi antineuronal dalam serangkaian pasien neurologis. . J Neurol Sci 2004, 220: 29-36 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 4. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt PS, Vedeler Ch, Verschuuren JJ, Vincent A, Voltz R: kriteria diagnostik sindrom neurologis Direkomendasikan untuk paraneoplastic. . J Neurol Neurosurg Psikiatri 2004, 75: 1135-1140 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 5. Scheid R, Honnorat J, Delmont E, H Urbach, Biniek R: Sebuah antibodi anti-saraf baru dalam kasus ensefalitis limbik paraneoplastic terkait dengan kanker payudara. J Neurol Neurosurg Psikiatri 2004, 75:. 338-340 PubMed Abstrak 6. Sculier JP, Feld R, Evans WK, deBoer G, Gembala FA, Payne DG, Pringle JF, Yeoh JL, Quirt IC, Curtis JE, et al: gangguan neurologik pada pasien dengan kanker paru-paru sel kecil.. . Kanker tahun 1987, 60: 2275-2283 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 7. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, Rene R, Honnorat J, P Broet, Delattre JY: Pengobatan sindrom neurologis paraneoplastic dengan antibodi antineuronal (anti-Hu, anti-Yo) dengan kombinasi immunoglobulin, siklofosfamid, dan metilprednisolon . . J Neurol Neurosurg Psikiatri 2000, 68: 479-482 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 8. Vernino S, O'Neill BP, Marks RS, O'Fallon JR, Kimmel DW: imunomodulator pengobatan percobaan untuk gangguan neurologis paraneoplastic. . Neuro-Oncol 2004, 6: 55-62 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 9. Stich O, Graus F, Rasiah C, Rauer S: Bukti kualitatif anti-Yo-spesifik sintesis antibodi intratekal pada pasien dengan degenerasi serebelum paraneoplastik. . J Neuroimmunol 2003, 141: 165-169 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 10. Alamowitch S, Graus F, Uchuya M, Rene R, Bescansa E, Delattre JY: ensefalitis limbik dan kanker paru-paru sel kecil. Gambaran klinis dan imunologi. . Otak 1997, 120: 923-928 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text

11. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J: ensefalitis limbik paraneoplastic: gejala neurologis, temuan imunologi dan asosiasi tumor pada 50 pasien. . Otak 2000, 123: 1481-1494 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 12. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, Aguera M, Belin MF: Antibodi terhadap subpopulasi sel glial dan protein 66 kD perkembangan pada pasien dengan sindrom neurologis paraneoplastic. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1996, 61: 270-278. PubMed Abstrak 13. Antoine JC, Absi L, Honnorat J, Boulesteix JM, de Brouker T, botol C, Butler M, De Camilli P, Michel D: Antiamphiphysin antibodi yang berhubungan dengan berbagai sindrom neurologis paraneoplastic dan tumor. . Arch Neurol 1999, 56: 172-177 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 14. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, Thiessen B, Saiz A, Meneses P, Rosenfeld MR: analisis klinis anti-Ma2 terkait ensefalitis. . Otak 2004, 127: 1831-1844 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 15. Vincent A, C Buckley, Schott JM, Baker saya, Dewar BK, Detert N, Clover L, Parkinson A, Bien CG, Omer S, Lang B, Rossor MN, Istana J: saluran ensefalopati terkait antibodi Kalium: suatu imunoterapi-berpotensi responsif bentuk ensefalitis limbik. . Otak 2004, 127: 701-712 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 16. Peterson K, Rosenblum MK, Posner JB: degenerasi serebelum paraneoplastik: analisis klinis anti-Yo 55 antibodi-positif pasien. Neurologi 1992, 42:. 1931-1937 PubMed Abstrak 17. Rojas Aku, Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Delattre JY, Ramon JM, Dalmau J, Posner JB: jangka panjang hasil klinis degenerasi serebelum paraneoplastik dan anti-Yo antibodi. Neurologi 2000, 55:. 713-715 PubMed Abstrak 18. Bernal F, Shams'ili S, Rojas saya, Sanchez-R Valle, Saiz A, Dalmau J, J Honnorat, Sillevis Smitt P, Graus F: Anti-Tr antibodi sebagai penanda degenerasi serebelum paraneoplastik dan penyakit Hodgkin. . Neurologi 2003, 60: 230-234 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 19. Wiener V, Honnorat J, Pandolfo M, Kentos A, Manto MU: Myorhythmia dikaitkan dengan limfoma Hodgkin.

. J Neurol 2003, 250: 1382-1384 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 20. Mason WP, Graus F, Lang B, Honnorat J, Delattre JY, Valldeoriola F, Antoine JC, Rosenblum MK, Rosenfeld MR, Newsom-Davis J, Posner JB, Dalmau J: Kecil-sel kanker paru-paru, degenerasi paraneoplastic cerebellar dan Lambert -Eaton mysthenic sindrom. . Otak 1997, 120: 1279-1300 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 21. Yu Z, Kryzer TJ, Griesmann GE, Kim K, Benarroch EE, Lennon VA: CRMP-5 autoantibody saraf: Penanda kanker paru-paru dan thymoma terkait autoimunitas. . Ann Neurol 2001, 49: 146-154 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 22. Bataller L, Wade DF, Graus F, Stacey HD, Rosenfeld MR, Dalmau J: Antibodi untuk Zic4 pada gangguan neurologis paraneoplastic dan kecil-sel kanker paruparu. Neurologi 2004, 62:. 778-782 PubMed Abstrak 23. Rosenfeld MR, Eichen JG, Wade DF, Posner JB, Dalmau J: keragaman Molekuler dan klinis dalam kekebalan paraneoplastic dengan protein Ma. . Ann Neurol 2001, 50: 339-348 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 24. Shams'ili S, Grefkens J, de Leeuw B, van den Bent M, Hooijkaas H, van der Holt B, C Vecht, Sillevis Smitt P: degenerasi serebelum paraneoplastik berhubungan dengan antibodi antineuronal: analisis dari 50 pasien. . Otak 2003, 126: 1409-1418 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 25. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, N Bass, Emas AP, Griebel ML, Gumbinas M, Heydemann PT, Holt PJ, Yakub P, Kotagal S, Minarcik CJ, Schub HS: Skrining untuk autoantibodi pada anak dengan opsoclonus-mioklonus-ataksia . . Pediatr Neurol 2002, 27: 384-387 PubMed Abstrak | Penerbit Full Text 26. Gambini C, Conte M, Bernini G, Angelini P, Pession A, Paolucci P, Donfrancesco A, Veneselli E, Mazzocco K, Tonini GP, Raffaghello L, Dominici C, Morando A, Negri F, Favre A, De Bernardi B, Pistoia V: Neuroblastic tumors associated with opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular features of 15 Italian cases. Virchows Arch 2003, 442 : 555-562. PubMed Abstract 27. Luque FA, Furneaux HM, Ferziger R, Rosenblum MK, Wray SH, Schold SC Jr, Glantz MJ, Jaeckle KA, Biran H, Lesser M, et al .: Anti-Ri: an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer.

Ann Neurol 1991, 29 : 241-251. PubMed Abstract | Publisher Full Text 28. Pittock SJ, Lucchinetti CF, Lennon VA: Anti-neuronal nuclear autoantibody type 2: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol 2003, 53 : 580-587. PubMed Abstract | Publisher Full Text 29. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ, Spanish Opsoclonus-Myoclonus Study Group: Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001, 124 : 437-443. PubMed Abstract | Publisher Full Text 30. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, Vilchez JJ, Cheung NK, Dalmau J: Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Ann Neurol 2003, 53 : 347-353. PubMed Abstract | Publisher Full Text 31. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, Escaramis G, Delattre JY: Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001, 124 : 1138-1148. PubMed Abstract | Publisher Full Text 32. Bataller L, Dalmau J: Neuro-ophthalmology and paraneoplastic syndromes. Curr Opin Neurol 2004, 17 : 3-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text 33. Keltner JL, Thirkill CE, Yip PT: Clinical and immunologic characteristics of melanoma-associated retinopathy syndrome: eleven new cases and a review of 51 previously published cases. J Neuroophthalmol 2001, 21 : 173-187. PubMed Abstract 34. Shiraga S, Adamus G: Mechanism of CAR syndrome: anti-recoverin antibodies are the inducers of retinal cell apoptotic death via the caspase 9- and caspase 3dependent pathway. J Neuroimmunol 2002, 132 : 72-82. PubMed Abstract | Publisher Full Text 35. Ohguro H, Nakazawa M: Pathological roles of recoverin in cancer-associated retinopathy. Adv Exp Med Biol 2002, 514 : 109-124. PubMed Abstract 36. Alexander KR, Barnes CS, Fishman GA, Pokorny J, Smith VC: Contrast-processing deficits in melanoma-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004, 45 : 305-310. PubMed Abstract | Publisher Full Text

37. Milam AH, Saari JC, Jacobson SG, Lubinski WP, Feun LG, Alexander KR: Autoantibodies against retinal bipolar cells in cutaneous melanoma-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993, 34 : 91-100. PubMed Abstract 38. de la Sayette V, Bertran F, Honnorat J, Schaeffer S, Iglesias S, Defer G: Paraneoplastic cerebellar syndrome and optic neuritis with anti-CV2 antibodies: clinical response to excision of the primary tumor. Arch Neurol 1998, 55 : 405-408. PubMed Abstract | Publisher Full Text 39. Palang SA, Salomao DR, Parisi JE, Kryzer TJ, Bradley EA, Pertambangan JA, Lam BL, Lennon VA: neuritis optik paraneoplastic autoimun dengan retinitis didefinisikan oleh CRMP-5-IgG. Ann Neurol 2003, 54 : 38-50. PubMed Abstract | Publisher Full Text 40. De Giorgio R, Guerrini S, Barbara G, Stanghellini V, De Ponti F, Corinaldesi R, Moses PL, Sharkey KA, Mawe GM: Inflammatory neuropathies of the enteric nervous system. Gastroenterology 2004, 126 : 1872-1883. PubMed Abstract | Publisher Full Text 41. Vernino S, Adamski J, Kryzer TJ, Fealey RD, Lennon VA: Neuronal nicotinic ACh receptor antibody in subacute autonomic neuropathy and cancer-related syndromes. Neurology 1998, 50 : 1806-1813. PubMed Abstract 42. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, Rene R, Guerrero A, Illa I: Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Ann Neurol 1998, 44 : 976-980. PubMed Abstract | Publisher Full Text 43. Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB: Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients. Medicine 1992, 71 : 59-72. PubMed Abstract | Publisher Full Text 44. Camdessanche JP, Antoine JC, Honnorat J, Vial C, Petiot P, Convers P, Michel D: Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients. Brain 2002, 125 : 166-175. PubMed Abstract | Publisher Full Text 45. O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J: The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain 1988, 111 : 577-596. PubMed Abstract | Publisher Full Text

46. Newsom-Davis J: Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Rev Neurol (Paris) 2004, 160 : 177-180. PubMed Abstract 47. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, Shiraishi H, Yoshimura T, Iwanaga K, Tsujihata M, Eguchi K: Reduction of P/Q-type calcium channels in the postmortem cerebellum of paraneoplastic cerebellar degeneration with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Ann Neurol 2003, 53 : 21-28. PubMed Abstract | Publisher Full Text 48. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, Saiz A, Casamitjana R, Vincent A: P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002, 59 : 764-766. PubMed Abstract 49. Folli F, Solimena M, Cofiell R, Austoni M, Tallini G, Fassetta G, Bates D, Cartlidge N, Bottazzo GF, Piccolo G, et al .: Autoantibodies to a 128-kd synaptic protein in three women with the stiff-man syndrome and breast cancer. N Engl J Med 1993, 328 : 546-551. PubMed Abstract | Publisher Full Text 50. Petzold GC, Marcucci M, Butler MH, van Landeghem FK, Einhaupl KM, Solimena M, Valdueza JM, De Camilli P: Rhabdomyolysis and paraneoplastic stiff-man syndrome with amphiphysin autoimmunity. Ann Neurol 2004, 55 : 286-290. PubMed Abstract | Publisher Full Text 51. Wabbels BK, Elflein H, Lorenz B, Kolling G: Bilateral tonic pupils with evidence of anti-hu antibodies as a paraneoplastic manifestation of small cell lung cancer. Ophthalmologica 2004, 218 : 141-143. PubMed Abstract | Publisher Full Text 52. Georgian-Smith D, Ellis GK, Kraft GH: Amphiphysin paraneoplastic syndrome: a delayed diagnosis of breast carcinoma. Breast J 2003, 9 : 316-318. PubMed Abstract | Publisher Full Text 53. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, Evans S, Felson D: Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001, 357 : 96-100. PubMed Abstract | Publisher Full Text 54. Sigurgeirsson B, Lindelf B, Edhag O, Allander E: Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis. N Engl J Med 1992, 326 : 363-367. PubMed Abstract

55. Honnorat J, Cartalat-Carel S: Advances in paraneoplastic neurological syndromes. Curr Opin Oncol 2004, 16 : 614-620. PubMed Abstract | Publisher Full Text 56. Roberts WK, Darnell RB: Neuroimmunology of the paraneoplastic neurological degenerations. Curr Opin Immunol 2004, 16 : 616-622. PubMed Abstract | Publisher Full Text 57. Kim YI: Passively transferred Lambert-Eaton syndrome in mice receiving purified IgG. Muscle Nerve 1986, 9 : 523-530. PubMed Abstract | Publisher Full Text 58. Sakai K, Kitagawa Y, Saiki S, Saiki M, Hirose G: Effect of a paraneoplastic cerebellar degeneration-associated neural protein on B-myb promoter activity. Neurobiol Dis 2004, 15 : 529-533. PubMed Abstract | Publisher Full Text 59. Ricard D, Rogemond V, Charrier E, Aguera M, Bagnard D, Belin MF, Thomasset N, Honnorat J: Isolation and expression pattern of human Unc-33-like phosphoprotein 6/collapsin response mediator protein 5 (Ulip6/CRMP5): coexistence with Ulip2/CRMP2 in Sema3a- sensitive oligodendrocytes. J Neurosci 2001, 21 : 7203-7214. PubMed Abstract 60. Okano HJ, Park WY, Corradi JP, Darnell RB: The cytoplasmic Purkinje onconeural antigen cdr2 down-regulates c-Myc function: implications for neuronal and tumor cell survival. Genes Dev 1999, 13 : 2087-2097. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text 61. Tanaka K, Ding X, Tanaka M: Effects of antineuronal antibodies from patients with paraneoplastic neurological syndrome on primary-cultured neurons. J Neurol Sci 2004, 217 : 25-30. PubMed Abstract | Publisher Full Text 62. Graus F, Illa I, Agusti M, Ribalta T, Cruz-Sanchez F, Juarez C: Effect of intraventricular injection of anti-Purkinje cell antibody (anti-Yo) in a guinea pig model. J Neurol Sci 1991, 106 : 82-87. PubMed Abstract | Publisher Full Text 63. Albert ML, Austin L, Darnell RB: Detection and treatment of activated T cells in the cerebrospinal fluid of patients with paraneoplastic cerebellar degeneration. Ann Neurol 2000, 47 : 9-17. PubMed Abstract | Publisher Full Text 64. Plonquet A, Garcia-Pons F, Fernandez E, Philippe C, Marquet J, Rouard H, DelfauLarue MH, Kosmatopoulos K, Lemonnier F, Farcet JP, Gherardi RK, Langlade-

Demoyen P: Peptides derived from the onconeural HuD protein can elicit cytotoxic responses in HHD mouse and human. J Neuroimmunol 2003, 142 : 93-100. PubMed Abstract | Publisher Full Text 65. Albert ML, Darnell JC, Bender A, Francisco LM, Bhardwaj N, Darnell RB: Tumorspecific killer cells in paraneoplastic cerebellar degeneration. Nat Med 1998, 4 : 1321-1324. PubMed Abstract | Publisher Full Text 66. Sutton IJ, Steele J, Savage CO, Winer JB, Young LS: An interferon-gamma ELISPOT and immunohistochemical investigation of cytotoxic T lymphocytemediated tumour immunity in patients with paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. J Neuroimmunol 2004, 150 : 98-106. PubMed Abstract | Publisher Full Text 67. Posner JB: Neurologic complications of cancer . Philadelphia: FA. Davis Company; 1995. 68. Chartrand-Lefebvre C, Howarth N, Grenier P, Keime F, Orcel B, Beigelman C: Association of small cell lung cancer and the anti-Hu paraneoplastic syndrome: radiological and CT findings. AJR Am J Roentgenol 1998, 170 : 1513-1517. PubMed Abstract 69. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, Antoine JC, Tronc F, Cottin V, Ternamian PJ, Trouillas P, Honnorat J: FDG-PET improves tumor detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004, 127 : 2331-2338. PubMed Abstract | Publisher Full Text 70. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, Voltz R: Antibody-positive paraneoplastic neurologic syndromes: value of CT and PET for tumor diagnosis. Neurology 2004, 63 : 282-286. PubMed Abstract 71. Antoine JC, Cinotti L, Tilikete C, Bouhour F, Camdessanche JP, Confavreux C, Vighetto A, Renault-Mannel V, Michel D, Honnorat J: [18 F] Fluorodeoxyglucose positon emission tomography in the diagnosis of cancer in patients with paraneoplastic neurological syndrome and anti-Hu antibodies. Ann Neurol 2000, 48 : 105-108. PubMed Abstract | Publisher Full Text 72. Rees JH, Hain SF, Johnson MR, Hughes RA, Costa DC, Ell PJ, Keir G, Rudge P: The role of [18 F]fluoro-2-deoxyglucose-PET scanning in the diagnosis of paraneoplastic neurological disorders. Brain 2001, 124 : 2223-2231. PubMed Abstract | Publisher Full Text

73. Luchinetti CF, Kimmel DW, Lennon V: Paraneoplastic and oncologic profiles of patients seropositive for type 1 antineuronal nuclear antibodies. Neurology 1998, 50 : 652-657. PubMed Abstract 74. Cartalat-Carel S, Camdessanche JP, Ricard D, et al .: The paraneoplastic neurological syndrome associated with anti-CV2 (anti-CRMP5) antibodies is different from that of anti-Hu antibodies [abstract]. Neurology 2004, 62 (Suppl 5) : A476-A477. 75. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH: Response to intravenous immunoglobulin in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and review of the literature. J Neurooncol 2003, 63 : 187-190. PubMed Abstract | Publisher Full Text 76. PNS Euronetwork [ http://www.pnseuronet.org ] webcite