Perbandingan Dosisiklin dengan Benzathin Penicilin untuk Terapi infeksi Sifilis Primer

Latar Belakang.Doxycycline direkomendasikan disukai agen lini kedua untuk pengobatan sifilis, meskipun kemanjuran data dari uji coba terkontrol kurang. Kami membandingkan respon serologis pasien dengan sifilis dini diobati dengan doksisiklin dengan respon serologi dari pasien yang diobati dengan penisilin benzatin G (BPG). Metode.Semua pasien yang menerima diagnosis sifilis dini menghadiri 2 klinik publik penyakit menular seksual di Baltimore, Maryland, yang diobati dengan doksisiklin (100 mg oral, dua kali sehari selama 14 hari) antara Oktober 1993 dan Juni 2000 yang memenuhi syarat. Pasien yang diobati dengan BPG (dosis tunggal 2,4 juta unit intramuskular) terpilih sebagai kelompok kontrol. Kriteria inklusi termasuk diagnosis dokter-tercatat primer, sekunder, atau awal sifilis laten dengan hasil tes serologi reaktif pada saat diagnosis dan setidaknya 1 ikutan serologis titer tes. Kegagalan serologi didefinisikan sebagai kurangnya penurunan 4 kali lipat pada plasma reagin cepat titer 270 - 400 hari setelah pengobatan, atau naik 4 kali lipat titer di 30-400 hari setelah terapi. Hasil.Selama masa studi, 1558 pasien dirawat karena sifilis awal, dan 87 menerima doksisiklin. Dari mereka diobati dengan doksisiklin, 34 memenuhi kriteria inklusi. Tujuh puluh tiga pasien yang dipilih secara acak dari kelompok usia-200 cocok individu yang diobati dengan BPG memenuhi kriteria inklusi. Ada 4 pasien dengan serologi kegagalan dalam kelompok BPG (5,5%; confidence interval 95% [CI], 1,6% -13,8%) dan 0 pasien dengan serologi kegagalan dalam kelompok doksisiklin (0%, 95% CI, 0% -10,3%, Pp.2). Median kali untuk sukses tanggapan serologi untuk pasien dalam kelompok doksisiklin dan BPG adalah 106 hari (95% CI, 75-149 hari) dan 137 hari (95% CI, 111-172 hari), masingmasing (Pp.6). Kesimpulan. Doxycycline tampaknya menjadi agen yang efektif

Di Amerika Serikat, benzatin penisilin G (BPG) adalah agen lini pertama yang direkomendasikan untuk pengobatan awal sifilis (dalam laten, primer, sekunder, dan awal tahapan) [1]. Doksisiklin, ceftriaxone, dan azitromisin yang direkomendasikan sebagai agen alternatif dalam hamil tidak dapat mentoleransi pengobatan dengan pasien BPG. Pada pasien dengan alergi penisilin yang parah, mungkin tidak layak untuk menggunakan ceftriaxone. Baru-baru ini, sebuah peningkatan jumlah azitromisin-tahan kasus sifilis memiliki telah dilaporkan dari daerah tertentu dengan tingkat tinggi azitromisin digunakan [2, 3]. Doksisiklin (100 mg secara oral dua kali sehari selama 14 hari) yang disahkan sebagai alternatif disukai terapi, meskipun kekurangan data kemanjuran. Pada, data akhir 1950-an pada penggunaan sukses turunan tetrasiklin chlortetracycline (Aureomycin, Wyeth) dan oxytetracycline (Terramycin, Pfizer) untuk pengobatan sifilis diterbitkan [4, 5]. Tetrasiklin adalah kelas alternatif efektif antitreponemal agen [6]. Pada tahun 1956, keberhasilan penggunaan tetrasiklin (2 g secara oral selama 12 hari) pada 4

pasien dengan awal sifilis dilaporkan [7]. Pengenalan doksisiklin, turunan tetrasiklin dengan bioavailabilitas oral yang lebih baik dan efek samping yang lebih sedikit, menghasilkan kepentingan dalam penggunaannya untuk pengobatan sifilis. Namun, tidak ada uji coba terkontrol untuk mengevaluasi efektivitas doksisiklin. Dalam pengamatan studi terkendali pada tahun 1979, Onoda [8] mengevaluasi efek terapi doksisiklin (100 mg secara oral dua kali sehari selama 28 hari, diulang 2-4 kali selama 1 tahun) pada respon serologis pasien dengan sifilis. Tingkat respon adalah 100% untuk pasien dengan sifilis primer (np5), 90% untuk pasien dengan sekunder dan laten awal sifilis (NP10), dan 68% untuk pasien dengan sifilis laten akhir (NP16). Dalam studi lain yang tidak terkontrol oleh Harshan dan Jayakumar [9], 40 pasien dengan sifilis awal adalah diobati dengan doksisiklin (100 mg oral per hari selama 10-15 hari). Semua 20 pasien yang menyelesaikan terapi menanggapi untuk pengobatan, dan kambuh tidak ada yang pernah terkena sifilis sebelumnya selama waktu 9bulan follow-up. Tak satu pun dari studi ini menggunakan Dosis doksisiklin saat ini direkomendasikan oleh Pusat Pengendalian Penyakit dan Pencegahan (CDC). Kami melakukan sebuah retrospektif studi kasus-kontrol untuk membandingkan respons tingkat serologis pasien dengan sifilis awal diobati dengan dosis BPG dan doksisiklin yang di rekomendasikan CDC.

METODE Studi pengaturan. Kami melakukan retrospektif berbasis penelitian. Peserta adalah orang dewasa usia 18 tahun dengan sifilis (dalam stadium primer, sekunder dan laten dini) yang didiagnosis di salah satu dari masyarakat 2 klinik Penyakit menular seksual di Baltimore, Maryland, antara Oktober 1993 dan Juni 2000. Penelitian ini telah disetujui oleh kelembagaan tinjauan dewan Johns Hopkins Lembaga Medis dan Baltimore Dinas Kesehatan Kota. Pengumpulan data dan definisi. sifilis stadium I,II dan laten dini didiagnosa oleh dokter terlatih di klinik penyakit menular seksual atas dasar Kriteria CDC [10]. Pasien disaring dengan uji nontreponemal Rapid Plasma Reagin; pasien yang memiliki spesimen reaksi serologi kemudian dikonfirmasi sifilis dengan test treponemal Antibodi Fluorescent Absorption. Pasien dengan sifilis primer hasil serologi yang tes yang nonreactive pada saat pengobatan dikeluarkan, karena ini studi berfokus pada respon serologis. Informasi tentang karakteristik demografis, alasan untuk mengunjungi mitra klinik, pasien dan perilaku seksual yang berisiko, tahap sifilis, dan pengobatan dikumpulkan dengan menggunakan bentuk pertemuan standar klinis. Dokter masuk klinis data, formulir-scan ke dalam database klinik dan kemudian diperoleh terkait dengan hasil laboratorium untuk spesimen yang dikumpulkan hari itu. Semua skrining, diagnosis, dan data entri prosedur adalah standar praktik klinik. Setiap data dari tindak lanjut kunjungan ke salah satu klinik penyakit menular seksual juga ditangkap. Untuk menangkap semua tindak lanjut hasil uji serologi yang tersedia, kami memperoleh hasil tes serologi sifilis dari seluruh negara bagian registry yang termasuk hasil dari uji publik dan swasta tempat di seluruh negara bagian Maryland.

Semua pasien menghadiri Baltimore 2 klinik penyakit menular seksual antara tahun 1993 dan 2000 yang didiagnosis dan dirawat karena sifilis awal yang memenuhi syarat. Terapi terdiri dari doksisiklin (100 mg secara oral dua kali sehari selama 14 hari) atau BPG (a tunggal, intramuskular 2,4 juta dosis unit). Untuk dimasukkan dalam penelitian, setidaknya 2 titer serologi (titer awal pada saat itu pengobatan dan setidaknya 1 follow-up titer 270-400 hari setelah tanggal pengobatan) yang diperlukan. Dua sampai 3 pasien yang dirawat dengan BPG yang dipilih untuk setiap pasien diobati dengan doksisiklin berdasarkan tahun kelahiran untuk memastikan memenuhi syarat yang memadai sampel BPG-pasien yang diobati.

Kegagalan serologi didefinisikan sebagai kenaikan 4 kali lipat titer dalam plasma cepat reagin 30-400 hari setelah perawatan atau kurangnya 4 kali lipat penurunan yang cepat titer plasma reagin 270-400 hari setelah perawatan dengan tidak ada bukti infeksi ulang atas dasar intervensi catatan dokter spesialis. Karena ini bukan calon studi, kami menggunakan cutoff dari 400 hari untuk menangkap sebagian besar pasien kembali selama 12-bulan untuk tindak lanjut tes serologi. Demikian pula, meskipun kami tertarik pada kegagalan serologi terjadi. Terapi berikut 1 tahun, tindak lanjut hasil tes serologi diperoleh 270-400 hari setelah terapi yang dapat diterima.

Catatan spesialis intervensi penyakit 'yang terakhir untuk semua pasien yang tidak menanggapi terapi, dan pasien dengan kegagalan pengobatan dan reinfeksi dikeluarkan. Kami juga dibandingkan waktu untuk respon serologis antara pasien yang menerima doksisiklin dan pasien yang menerima BPG. Waktu untuk respon serologi didefinisikan sebagai tanggal awal setelah terapi sampai titer di reagin plasma naik 4 kali lipat didokumentasikan.

Analisis data. Waktu kejadian model statistik yang digunakan. Kaplan-Meier kurva dibangun [11], dan nonparametrik log-rank test digunakan untuk menentukan kesetaraan survival fungsi. Karena ukuran sampel terbatas dan jumlah pasien dengan kegagalan pengobatan adalah kecil, multivariabel model yang tidak digunakan. Uji x2 digunakan untuk membandingkan independen proporsi. K-sampel uji untuk kesetaraan median digunakan untuk membandingkan nilai median independen. P nilai < 05 yang dianggap mewakili signifikansi statistik. Data dianalisis menggunakan Stata / SE untuk Windows, versi 8.2 (Stata).

HASIL Gambar 1 merangkum proses pemilihan pasien yang memenuhi syarat. Ada total 87 pasien yang diobati dengan doksisiklin. Tabel 1 merangkum karakteristik demografi dan klinis pengobatan doksisiklin dan BPG kelompok perlakuan. Ada perbedaan yang signifikan secara

statistik demografis atau klinis karakteristik antara 2 kelompok, meskipun statistik tren pasien yang diobati dengan doksisiklin menerima diagnosis penyakit laten awal dan memiliki sejarah masa lalu sifilis jelas. Karakteristik orang-orang yang dikecualikan dari penelitian juga ditampilkan. Karena 187 seronegatif kasus sifilis primer dikeluarkan dari analisis, dikecualikan orang lebih cenderung untuk memiliki sifilis primer.

Ada total 6 pasien yang tampaknya mengalami kegagalan pengobatan. Semua berada di kelompok perlakuan BPG. Di antara 6, catatan penyelidikan spesialis intervensi penyakit 'mengindikasikan bahwa 2 kegagalan pengobatan adalah kemungkinan hasil dari reinfeksi. Dengan demikian, ada 4 pasien dengan kegagalan serologi pada kelompok BPG (5,5%, 95% CI, 1,6% -13,8%) dan 0 pasien dengan kegagalan serologi pada kelompok doksisiklin (0%, 95% CI, 0% -10,3%, Pp.2). Di antara 4 pasien dengan kegagalan serologi, 1 pasien dengan sifilis sekunder mengalami peningkatan 4 kali lipat titer (dari 1:256 sampai 1:1024) 164 hari setelah terapi, 1 pasien dengan sifilis laten awal mengalami peningkatan 4 kali lipat titer (dari 1: 16 sampai 1:64) 267 hari setelah terapi, dan 2 pasien (1 dengan sekunder sifilis dan lainnya dengan sifilis laten awal) tidak mencapai penurunan 4 kali lipat dalam titer mereka 378 dan 344 hari setelah terapi, masing-masing. Tak satu pun dari pasien memiliki terdokumentasi 4 kali lipat penurunan titer dengan kenaikan berikutnya (yaitu, mereka tidak "kambuh"). Hanya 1 dari 4 pasien yang mengalami kegagalan pengobatan memiliki riwayat sifilis, dan 2 adalah dikenal memiliki infeksi HIV. Kaplan-Meier kurva yang dihasilkan dengan membandingkan waktu kegagalan pengobatan antara pengobatan doksisiklin dan BPG kelompok perlakuan. Tidak ada statistik signifikan Perbedaan antara 2 kurva (log-rank test, Pp.2). antara pasien yang memiliki respon serologis terhadap pengobatan (angka 2), median kali untuk respons serologis di doksisiklin yang pengobatan dan BPG kelompok perlakuan 106 hari (95% CI, 75-149) dan 137 hari (95% CI, 111-172), masing-masing (logrank Tes, Pp.6).

PEMBAHASAN "Bukti yang di atasnya rekomendasi untuk terapi sifilis didasarkan tetap tidak memadai untuk suatu penyakit yang rumit " [12, hal. 523] adalah kesimpulan sering dikutip Rolfs menulis di lengkap ulasannya 1995 dari data yang CDC rekomendasi untuk pengobatan sifilis didasarkan. Sedikit telah berubah sejak saat itu. Baik Amerika Serikat dan Eropa pedoman untuk pengobatan doksisiklin sifilis daftar sebagai disukai alternatif obat untuk pengobatan sifilis dini jika pasien alergi terhadap penisilin atau menolak terapi parenteral [13]. Dasar untuk rekomendasi ini sebagian besar bergantung pada khasiat dari tetrasiklin lainnya dalam mengobati sifilis dan kurangnya moreconvenient alternatif. Alasan ini tidak diragukan lagi didukung oleh sifat farmakokinetik pd doksisiklin.

Studi kami menunjukkan bahwa doksisiklin adalah alternatif yang masuk akal ketika merawat pasien dengan sifilis awal yang tidak bisa secara aman diobati dengan BPG. Tidak

ada pasien dalam penelitian kami memiliki bukti kegagalan pengobatan 270-400 hari setelah perawatan dengan doksisiklin. Temuan kami konsisten dengan temuan dari Harshan et al. [9], yang menemukan tidak ada kegagalan pengobatan antara 20 pasien dengan sifilis primer dan sekunder yang diobati dengan satu-setengah dosis doksisiklin digunakan dalam saat studi. Demikian pula, dalam studi oleh Onoda [8], hanya 1 pasien di antara 15 dengan sifilis awal memiliki bukti serologis dari nonresponse terhadap pengobatan 4 bulan setelah terapi doksisiklin. Karena pasien telah hilang untuk menindaklanjuti, tidak jelas apakah respons serologis mungkin telah dicapai dengan waktu yang lebih lama tindak lanjut. Secara keseluruhan, data kami, bersama dengan laporan, memberikan dasar untuk penggunaan doksisiklin sebagai alternatif terapi pilihan dalam pengobatan sifilis dini

Tingkat kegagalan serologi antara pasien yang menerima BPG adalah 5,5%, yang konsisten dengan kisaran -12% 2% dari kegagalan pengobatan dilaporkan dalam penelitian lain mengevaluasi penisilin khasiat [12]. Kisaran luas dari perkiraan mungkin terkait untuk variasi dalam formulasi dan dosis penisilin, selain dengan metode yang berbeda diadopsi oleh studi masing-masing. Tidak mengherankan, 4 pasien yang mengalami kegagalan pengobatan dalam penelitian kami berada di luar tahap utama sifilis, dan satu setengah diketahui memiliki infeksi HIV. Kebanyakan penelitian menunjukkan probabilitas yang lebih tinggi dari kegagalan serologi untuk pasien dengan lebih-maju sifilis, infeksi HIV, dan riwayat sifilis [14, 15]. Dari catatan, kelompok perlakuan BPG hampir dua kali karena banyak pasien terinfeksi HIV sebagai pengobatan doksisiklin kelompok. Walaupun penelitian kami tidak cukup besar untuk infeksi HIV secara statistik signifikan, jika mereka dengan infeksi HIV Risiko meningkat kegagalan serologi, ini mungkin telah meningkat tingkat kegagalan pada kelompok yang mendapat BPG.

Waktu untuk penurunan titer 4 kali lipat juga dievaluasi dalam penelitian. Meskipun data tidak dikumpulkan prospektif, baik kelompok memiliki serupa tindak lanjut kali dan jumlah yang sama tindak lanjut titer serologi. Kami tertarik pada apakah pasien diobati dengan doksisiklin mengalami keterlambatan dalam didokumentasikan serologi respon, dibandingkan dengan pasien yang dirawat dengan BPG. Median waktu untuk mencapai suatu serologi yang memadai respon adalah serupa pada kedua kelompok. Karena retrospektif sifat analisis, waktu yang diukur mungkin suatu melebih-lebihkan dari waktu aktual yang dibutuhkan untuk mencapai 4 kali lipat penurunan titer. Namun, ~ 75% tingkat respon pada 6 bulan dalam penelitian kami adalah sesuai dengan data yang diterbitkan sebelumnya pada respons serologis terhadap terapi sifilis pada awal [15].

Penelitian ini memiliki keterbatasan lainnya. Seperti halnya untuk semua studi retrospektif, terutama di mana final, populasi penelitian yang memenuhi syarat adalah sebagian kecil dari penduduk asli, baik seleksi dan bias informasi harus diakui. 107 pasien yang dilibatkan dalam

penelitian ini adalah mereka yang memiliki didokumentasikan tindak lanjut tes serologi. Mereka mungkin tidak representatif dari populasi pada umumnya. Namun, kami main hasil hanya akan dikacaukan oleh kerugian diferensial untuk menindaklanjuti atas dasar jenis pengobatan. Karena proporsi kalah menindaklanjuti baik dalam perawatan dan pengobatan doksisiklin BPG kelompok adalah serupa, tampaknya tidak mungkin bahwa diferensial kerugian akan bias hasilnya.

Meskipun database seluruh negara bagian yang menangkap semua sifilis reaktif Hasil tes serologi diperoleh baik swasta dan publik pengaturan di negara bagian Maryland, hampir 60% dari pasien yang diobati tidak memiliki bukti tindak lanjut pengujian serologis setelah terapi. Beberapa pasien sifilis mungkin seroreverted, lain mungkin telah pindah keluar dari yurisdiksi, dan beberapa mungkin memiliki alias digunakan pada diagnosis awal, dan ada juga mungkin memiliki telah lengkap pelaporan beberapa hasil serologi reaktif ke departemen kesehatan negara. Hal ini, bagaimanapun, tetap menunjukkan bahwa setidaknya sejumlah besar pasien yang dirawat di klinik kami tidak kembali untuk mendokumentasikan efektivitas terapi, yang memerlukan jangka panjang tindak lanjut untuk penilaian komplikasi. Selain itu, penelitian kami tidak mengevaluasi kasus kegagalan klinis. Di antara 4 pasien yang mengalami kegagalan serologi, 2 ditindaklanjuti di sebuah klinik, dan tidak memiliki bukti klinis kegagalan. Seperti halnya untuk semua studi mengevaluasi respon terapi pada pasien dengan sifilis, baik calon maupun retrospektif, isu kegagalan pengobatan dibandingkan reinfeksi dapat tidak pernah sepenuhnya dipastikan. Kami meninjau catatan lapangan dari semua pasien dengan kegagalan serologi untuk mencoba untuk meminimalkan hasil identifikasi bias. Karena tidak ada pasien dalam doksisiklin yang Kelompok memiliki kegagalan pengobatan, bias ini kurang dari sebab perhatian. Akhirnya, jumlah yang relatif kecil pasien dan tidak adanya kegagalan pengobatan pada kelompok doksisiklin diberikan setiap upaya untuk menggunakan model multivariabel berarti. Masalah apakah doksisiklin lebih unggul BPG dapat hanya ditangani oleh uji klinis yang besar. Namun, relatif Data efikasi baik dengan dosis tunggal BPG akan membuat semacam mahal sidang berlebihan. Singkatnya, meskipun kecil, studi ini menunjukkan bahwa rekomendasi dari doksisiklin sebagai pilihan Agen alternatif dalam pengobatan sifilis awal adalah wajar satu.