Anda di halaman 1dari 13

JOURNAL READING

Vitamin C and E and the Risks of Preeclampsia and Perinatal Complication (Vitamin C dan E dan Risiko Preeklampsia serta Komplikasi Perinatal)

Abstrak

Latar Belakang Penggunaan suplemen dengan antioksidan telah ditujukan untuk mengurangi risiko dari preeklampsia dan komplikasi perinatal, tetapi efek dari pemakaian ini masih diragukan

Metode Penelitian ini merupakan penelitian dengan metode multicenter

randomized trial dengan menggunakan sampel wanita nullipara usia kehamilan antara 14-22 minggu. Wanita-wanita tersebut diberi suplemen harian berupa vitamin C 1000 mg dan vitamin E 400 IU atau plasebo (microcrystalline cellulose) sampai melahirkan. Kelahiran yang pertama merupakan risiko dari preeklampsia pada ibu, kematian, atau permasalahan yang serius pada bayi (berdasarkan definisi dasar yang digunakan australian and New Zealand Neonatal Network), dan melahirkan bayi dengan berat lahir di bawah persentil ke-10 sesuai usia kehamilan

Hasil Dari 1877 wanita yang tergabung dalam penelitian ini, 935 wanita termasuk dalam kelompok yang diberi vitamin dan 942 wanita merupakan kelompok yang diberi plasebo. Karakterisitik dasar dari dua kelompok ini adalah sama. Hasil yang didapatkan adalah tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang diberi vitamin dan plasebo dalam kaitannya dengan risiko preeklampsia (6.0% dan 5.0%, respectively, RR, 1.20; 95% CI, 0.82-1.75), kematian atau permasalahan serius pada bayi (9.5% dan 12.1%; RR, 0.79; 95%

CI, 0.61-1.02), atau bayi dengan berat lahir di bawah persentil ke-10 untuk usia kehamilan (8.7% dan 9.9%, RR, 0.87; 95% CI, 0.66-1.16).

Kesimpulan Penggunaan suplemen vitamin C dan E selama kehamilan tidak mengurangi risiko preeklampsia pada wanita nulllipara, risiko IUGR, atau risiko kematian dan permasalahan serius pada janin.

PENDAHULUAN Preeklampsia adalah gangguan multisistem yang secara karakteristik ditandai dengan hipertensi dan proteinuria yang terjadi pada paruh kedua kehamilan. Nullipara adalah salah satu faktor risiko dari preeklampsia. Preeklampsia menyebabkan banyak risiko komplikasi dan kematian bagi para ibu, sedangkan pada janin, risiko meliputi kematian, prematuritas, hipoksia intrauterin, dan pertumbuhan janin terhambat. Patogenesis preeklampsia meliputi invasi trofoblas yang tidak adekuat, perfusi plasenta rendah, disfungsi endotel menyeluruh, dan inflamasi serta maladaptasi imun. Stres oksidatif yang ditandai oleh produksi jenis oksigen reaktif yang berlebihan, bersamaan dengan mekanisme pertahanan antioksidan yang tidak adekuat, telah menjadi penghubung diantara proses dalam patogenesisnya. Antioksidan penting untuk mempertahankan integritas seluler pada kehamilan normal dengan menghambat reaksi peroksidasi dan melindungi enzim, protein, dan sel dari kerusakan oleh peroksida. Mekanisme pertahanan dari antioksidan termasuk enzim seluler dan ekstraseluler seperti glutathione reductase, superoxide dismutase, catalase, dan free radical scavenger, termasuk vitamin C dan E, carotenoids, glutathione, serum, albumin, dan metabolit seperti bilirubin dan asam urat. Vitamin C dan E adalah antioksidan yang didapatkan dari diet. Vitamin C mengikat radikal bebas dalam fase cair, dan vitamin E yang larut lemak mencegah pembentukan lipid peroksidase dan melindungi sel membran. Terdapat bukti dari stres oksidatif pada wanita dengan preeklampsia, termasuk peningkatan konsentrasi plasma dari 8-epi-prostaglandin F2, lipid peroksida, dan penurunan konsentrasi antioksidan seperti vitamin C dan E. Stres oksidatif berdampak pada komplikasi yang menyerang janin preterm, termasuk respiratory distress syndrome, penyakit paru kronik, perdarahan intraventrikular, retinopathy of prematurity, dan necrotizing enterocolitis. Hal ini menjadi alasan penggunaan profilaksis dengan antioksidan dapat mencegah stres oksidatif dan dengan demikian mengurangi risiko preeklampsia pada ibu dan juga komplikasi perinatal pada janin.

Penelitian sebelumnya secara randomized trial dengan menggunakan suplemen profilaksis antioksidan yang disediakan selama kehamilan untuk 283 wanita yang berisiko preeklampsia dibandingkan dengan wanita yang tidak menerima suplemen antioksidan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam angka kejadian preeklampsia (8% vs.17%) dan penurunan yang tidak signifikan pada risiko bayi yang kecil sesuai masa kehamilan. Tetapi, percobaan berikutnya tentang antioksidan pada 109 wanita dilaporkan tidak ada penurunan yang signifikan pada risiko preeklampsia (17% vs.19% pada kelompok plasebo). Terdapat informasi yang terbatas tentang efek dari antioksidan pada keluaran kesehatan serius pada janin dan apakah ada kegunaannya dalam menurunkan angka kejadian preeklamsia. Oleh karena itu, diperlukan penelitian randomized trial lebih lanjut pada populasi yang memiliki karakterisitik risiko preeklampsia yang berbeda untuk menilai keefektifan dan keamanan dari suplemen antioksidan. Peneliti mendesain the Australia Collaborative Trial of Supplements (ACTS) dengan vitamin C dan vitamin E untuk menilai apakah penggunaan suplemen dapat mengurangi komplikasi perinatal pada wanita nullipara dan janinnya, yaitu preeklampsia, kematian, hasil kelahiran yang serius, dan bayi kecil sesuai masa kehamilan.

METODE Desain Penelitian dan Populasi Peneliti mengadakan penelitian berdesain multicenter randomized trial yang melibatkan wanita nullipara dengan kehamilan tunggal, usia kehamilan antara 14 hingga 22 minggu. Wanita yang memenuhi syarat dalam penelitian ini adalah yang memiliki tekanan darah normal pada pertama kali pengukuran selama kehamilan dan juga saat masuk penelitian ini. Wanita yang tidak memenuhi syarat dalam penelitian ini adalah wanita dengan kehamilan multipel, berpotensi mengalami lethal fetal anomaly, thrombophilia, gagal ginjal kronik, terapi antihipertensi, atau wanita hamil yang memiliki kontraindikasi spesifik untuk terapi vitamin C atau E seperti hemochromatosis atau terapi antikoagulan.

Protokol tersebut disetujui oleh komite penelitian dan etik pada sembilan rumah sakit yang berkolaborasi dalam penelitian ini, yaitu Lyell McEwin Hospital, South Australia (188 peserta), Mater Mothers Hospital, Queensland (500 peserta), Modbury Hospital, South Australia (101 peserta), Queen Elizabeth Hospital, South Australia (89 peserta), Royal Brisbane Womens Hospital, Queensland (138 peserta), Royal North Shore Hospital, New South Wales (131 peserta), Royal Womens Hospital, Melbourne, Victoria (146 peserta), Townsville Hospital, Queensland (85 peserta), dan Womens and Children's Hospital, South Australia (499 peserta). Semua pasien menyatakan persetujuannya mengikuti penelitian dalam informed consent.

Perlakuan Obat-obatan yang digunakan dalam penelitian ini terdiri dari empat botol plastik putih yang masih tersegel dan tertutup rapat yang berisi antioksidan vitamin C dan vitamin E serta plasebo yang dipersiapkan oleh peneliti yang tidak terlibat dalam rekrutmen atau perawatan klinik. Stratifikasi berdasarkan pusat kerjasama dan usia kehamilan. Randomization (pengacakan) dilakukan melalui pusat pelayanan pengacakan. Wanita yang tergabung dalam kelompok pemberian vitamin diperintah untuk mengkonsumsi empat tablet salut yang merupakan kombinasi dari 250 mg vitamin C (ascorbic acid) dan 100 IU vitamin E (d-alphatocopherol succinate) tiap hari dari awal penelitian sampai melahirkan. Total dosis per hari dari vitamin C adalah 1000 mg, dan vitamin E adalah 400 IU. Pada wanita kelompok plasebo, diberi empat tablet untuk dikonsumsi tiap hari, dimana tablet tersebut mengandung microcrystalline cellulose yang mirip dengan tablet salut dan hampir serupa bentuknya dengan tablet yang mengandung vitamin. Para wanita diminta untuk meminum dua tablet pada pagi hari dan dua tablet pada malam hari tanpa dihancurkan atau dikunyah. Mereka disarankan untuk tidak mengkonsumsi suplemen antioksidan lain, meskipun preparat multivitamin yang menyediakan asupan harian tidak lebih dari 200 mg vitamin C atau 50 IU vitamin E diperbolehkan. Semua bayi pada penelitian ini akan diberikan vitamin K secara intramuskular setelah dilahirkan.

Perawatan yang diterima oleh ibu dan janin berdasarkan standar pelayanan dari masing-masing pusat pelayanan kesehatan, dengan pengawasan untuk hipertensi menggunakan standar pengukuran tekanan darah. Korotkoff fase V biasa digunakan untuk mengukur tekanan diastolik kecuali jika tekanan diastolik sebesar 0 mmHg, yang digunakan adalah korotkoff fase IV. Jika tekanan darah para wanita meningkat, analisis urin untuk memeriksa kadar proteinuria dianjurkan. Para wanita mengisi kuesioner tentang frekuensi makan saat pertama kali masuk dalam penelitian untuk menilai asupan makanan atau diet dari peserta penelitian. Ketaatan dan efek samping dari perlakuan dinilai dari kuesioner yang diisi setelah melahirkan. Para wanita secara spesifik diberi pertanyaan seberapa sering mereka tidak mengkonsumsi tablet yang digunakan dalam penelitian dan berapa kali dalam seminggu mereka tidak mengkonsumsi tablet tersebut. Batasan ketaatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah konsumsi minimal 80% tablet selama batas waktu yang diberikan.

Variabel Hasil Terdapat tiga hasil utama dari penelitian ini, yaitu: perkembangan preeklampsia pada ibu, parameter kematian atau permasalahan serius pada bayi, dan kelahiran bayi yang berat lahirnya kecil untuk masa kehamilan. Preeklampsia didefinisikan sebagai hipertensi yang timbul setelah usia kehamilan 20 minggu (tekanan darah sistolik 140 mmHg atau tekanan diastolik 90 mmHg pada minimal dua kesempatan dalam jeda waktu 4 atau 5 jam), serta diikuti satu atau lebih gejala dan tanda berikut ini: proteinuria, insufisiensi renal, penyakit hati, gangguan neurologis, gangguan hematologis, atau pertumbuhan janin terhambat. Parameter dari permasalahan yang serius pada bayi didefinisikan berdasarkan satu atau lebih hal berikut ini: kematian janin setelah masuk penelitian (dikategorikan sebelum usia kehamilan 20 minggu atau pada usia kehamilan 20 minggu atau lebih), kematian bayi lahir hidup sebelum keluar dari rumah sakit, berat lahir di bawah persentil ketiga sesuai usia kehamilan, severe respiratory distress syndrome (didefinisikan oleh adanya tekanan udara rata-rata 10 mmHg atau

fraksi oksigen inspirasi 0.80 cm air, atau keduanya); penyakit paru kronik, perdarahan intraventrikular derajat 3 atau 4; cystic periventrikular leukomalacia; retinopathy of prematurity derajat 3 atau 4; necrotizong enterocolitis; Apgar score kurang dari 4 dalam 5 menit; kejang sebelum usia 24 jam atau membutuhkan dua atau lebih obat untuk mengontrol kejang; hypotonia selama minimal 2 jam; stupor; penurunan respon nyeri; koma; tube feeding selama 4 hari atau lebih; perawatan di ruang perawatan intensif neonatal selama lebih dari 4 hari; atau penggunaan ventilasi selama 24 jam atau lebih. Definisi dari permasalahan serius ini berdasarkan yang digunakan oleh Australian and New Zealand Neonatal Network dan merupakan pengukuran penting dari angka morbiditas. Bayi kecil untuk usia kehamilan didefinisikan oleh berat lahir di bawah persentil ke -10 untuk usia kehamilan berdasar jenis kelamin janin pada grafik standar berat lahir bayi. Hasil sekunder pada janin termasuk komplikasi serius yang terjadi sebelum keluar dari rumah sakit. Pada ibu, hasil sekunder termasuk gabungan dari beberapa hal berikut sampai 6 minggu post partum, yaitu kematian, edema paru, eklampsia, stroke, trombositopenia, insufisiensi renal, respiratory distress syndrome, cardiac arrest, respiratory arrest, abruptio plasenta, abnormalitas fungsi liver, preterm prelabor ruptureof membranes, perdarahan postpartum, postpartum pyrexia, pneumonia, deep-vein thrombosis, atau emboli pulmonal yang membutuhkan terapi antikoagulan. Hasil lain yang terjadi termasuk perjalanan akhir dari antenatal, intrapartum, dan postnatal, yang terutama berhubungan dengan penyakit hipertensi, termasuk kebutuhan untuk rawat inap selama antenatal atau perawatan antenatal selama menderita hipertensi, kebutuhan induksi persalinan untuk pasien hipertensi, penggunaan agen antihipertensi, dan penggunaan magnesium sulfat.

Analisis Statistik Analisis dilakukan menggunakan intention to treat basis dengan SAS software version 9.1. Tidak ada penyesuaian dibuat, karena fungsi prognostik yang seimbang pada awal penelitian di antara dua kelompok. Risiko relatif dengan

tingkat keyakinan 95% interval digunakan untuk variabel dikotomi. Variabel kontinu jika secara distribusi normal dianalisis menggunakan students t-test, dan uji parametrik digunakan untuk skewed data. Bagi sejumlah kecil bayi kembar ( empat pasang) dalam penelitian ini, hasil untuk satu bayi yang dipilih secara acak di tiap pasangan kembar yang dilibatkan dalam analisis. Nilai AP kurang dari 0.05 dianggap menunjukkan nilai statistik yang signifikan. Semua nilai adalah 2-sisi. Penyesuaian langkah down sidak dibuat untuk analisis yang melibatkan titik akhir primer multipel dengan penyesuaian nilai P dilaporkan. Peneliti memperkirakan bahwa ukuran sampel sebanyak 1870 wanita akan memiliki kekuatan statistik 80% (two tailed alpha level of 0.05) untuk mendeteksi penurunan risiko kematian atau keluaran serius pada bayi dari 6.5% menjadi 3.7% (Clinical Information Service at the Womens and Childrens Hospital, Adelaide). Meskipun penelitian ini didukung untuk fokus pada hasil yang serius pada bayi, peneliti memperkirakan bahwa ukuran sampel juga akan memiliki kekuatan statistik 80% untuk mendeteksi penurunan risiko preeklampsia diantara wanita dari 10% menjadi 6.3%. Analisis sementara tidak dilakukan. Alokasi pengobatan patah setelah analisis diselesaikan. Pemasok obat tidak terlibat dalam setiap aspek lain dari penelitian ini, termasuk desain, manajemen data, dan persiapan naskah.

HASIL Sebanyak 1877 wanita yang terdaftar sebagai peserta, sebanyak 935 wanita (49.8%) dimasukkan dalam kelompok yang diberi vitamin dan sejumlah 942 wanita(50.2%) dimasukkan ke dalam kelompok plasebo. Perekrutan dimulai dari Desember 2001 dan berakhir pada Januari 2005. Hasil klinis tersedia sampai keluar dari rumah sakit untuk semua wanita yang diacak dalam penelitian ini dan bayinya. Pada penelitian, karakteristik dasar ibu pada kedua kelompok adalah sama, termasuk rata-rata asupan vitamin C dan E. Hasil yang didapatkan adalah tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perkiraan ketaatan diantara kelompok vitamin dan kelompok plasebo (66.6% vs. 69.9%; risiko relatif, 0.95; 95% CI, 0.89-1.02).

Hasil primer Tidak terdapat perbedaan signifikan antara kelompok yang diberi vitamin dan kelompok yang diberi plasebo dengan risiko preeklampsia (6.0% and 5.0 %, risiko relatif, 1.20; 95% CI, 0.82-1.75), risiko kematian atau permasalahan serius pada janin (9.5% and 12.1%; risiko relatif, 0.79; 95 % CI, 0.61-1.02), atau risiko memiliki bayi dengan berat lahir kecil untuk usia kehamilan (8.7% dan 9.9%; risiko relatif, 0.87; 95% CI, 0.66-1.16).

Hasil Sekunder ` Ketika hasil individu termasuk dalam hasil akhir dari kematian atau

permasalahan serius pada janin yang diperiksa, tidak ada perbedaan yang signifikan untuk hasil dari dua kelompok yang ada. Angka kejadian persalinan preterm sama pada dua kelompok. Dibandingkan dengan bayi pada kelompok plasebo, bayi pada kelompok vitamin secara signifikan lebih sedikit yang

menderita respiratory distress syndrome ( 0.2% vs. 1.3 %; risiko relatif 0.17; 95% CI, 0.04 - 0.75) dan lebih sedikit diperlukan surfaktan (0.2% vs 1.0%; risiko relatif 0.22; 95% CI, 0.05 - 1.03). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok bayi dalam kebutuhannya untuk ventilasi mekanis atau risiko lainnya yang merugikan hasil, termasuk ukuran pertumbuhan. Risiko kematian atau permasalahan yang serius pada bayi tidak berbeda secara signifikan antara wanita pada kelompok vitamin dan pada kelompok plasebo (10.1% vs. 7.7%; risiko relatif, 1.30; 95 % CI, 0.97-1.74).Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat antara kelompok untuk tiap individu dari hasil akhir ibu selain frekuensi yang lebih tinggi dari hasil abnormal pada tes fungsi hati (mencapai tingkat aminotransferase) pada kelompok vitamin. Pengujian dilakukan hanya pada subkelompok wanita yang dianggap memiliki indikasi klinis untuk pengujian. Wanita pada kelompok vitamin memiliki peningkatan risiko untuk melakukan pemeriksaan hipertensi selama antenatal, dan diresepkan obat antihipertensi. Tidak ada perbedaan signifikan antara dua kelompok dalam waktu deteksi preeklampsia, keparahan penyakit, penggunaan magnesium sulfat, atau

induksi persalinan karena hipertensi. Selain itu, juga tidak ada perbedaan signifikan pada antenatal lain, intrapartum atau keluaran postnatal dalam laporan efek samping yang terpisah dari insidensi nyeri abdominal yang lebih tinggi selama hamil tua pada kelompok vitamin daripada kelompok plasebo (7.9% vs.4.8 %; risiko relatif, 1.63; 95 % CI, 1.12 -2.36).

PEMBAHASAN Dalam uji coba acak terkontrol plasebo ini, pemberian suplemen vitamin C 1000 mg dan vitamin E 400 IU setiap hari selama kehamilan tidak mengurangi risiko menderita preeklampsia, risiko kematian atau permasalahan serius pada bayi, dan risiko IUGR (intrauterine growth restiction). Penemuan ini berbeda dengan penemuan pada penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa suplemen dengan vitamin C dan E bermanfaat untuk wanita yang berisiko tinggi menderita preeklampsia. Dalam penelitian ini, wanita pada kelompok vitamin memiliki kemungkinan yang lebih besar mengalami hipertensi saat antenatal dan diterapi dengan obat antihipertensi. Penyebab dari hasil berlawanan yang tidak terduga ini tidak diketahui. Tetapi, penelitian tersebut telah menyarankan bahwa antioksidan dapat meningkatkan oksidasi DNA melalui interaksi antara vitamin C dan ion metal. Untuk bayi dalam penelitian ini, pemberian suplemen vitamin pada ibu tidak berhubungan dengan penurunan risiko akhir termasuk outcome serius atau risiko IUGR. Meskipun pemberian suplementasi maternal tidak berhubungan dengan keseluruhan manfaat yang berhubungan dengan keluaran primer pada bayi, tetapi itu terkait dengan penurunan risiko respiratory distress syndrome dan penggunaan surfaktan. Tidak ada perbedaan signifikan pada tingkat kelahiran prematur di antara dua kelompok penelitian. Stres oksidatif berdampak pada penyakit yang secara umum menimpa bayi preterm, yaitu seperti respiratory distress syndrome dan penyakit paru kronik. Suplementasi maternal dengan vitamin antioksidan dapat meningkatkan kadar antioksidan pada bayi yang berisiko dan mengurangi penyakit yang berhubungan dengan stres oksidatif, berbagai efek yang diakibatkan preeklampsia dan kelahiran prematur iatrogenik.

10

Namun, tetap mungkin bahwa penurun terisolasi pada hasil bayi adalah karena kebetulan, mengingat bahwa penyesuaian secara statistik tidak dibuat untuk beberapa perbandingan dalam analisis hasil sekunder. Kepatuhan terhadap obat-obatan dalam penelitian ini serupa dengan percobaan suplementasi lain yang melibatkan wanita nullipara. Pada penelitian ini, peneliti menemukan hasil bahwa tidak ada perbedaan signifikan dalam kepatuhan antara dua kelompok. Dosis yang digunakan dalam penelitian ini serupa dengan dua penelitian sebelumnya yang menggunakan vitamin C dan E. Dosis vitamin C 1000 mg per hari yang digunakan dalam penelitian ini mengakibatkan kejenuhan plasma. Untuk vitamin E, dosis 400 IU per hari telah terbukti mencegah oksidasi low density lipoprotein, dengan bukti terbatas bahwa dosis yang lebih tinggi adalah yang lebih efektif. Oleh karena itu, mungkin bahwa dosis vitamin ini dalam kadar yang lebih tinggi akan mengurangi tingkat preeklampsia. Kelompok yang menerima suplementasi vitamin mengalami peningkatan kadar aminotransferase yang lebih tinggi daripada kelompok yang diberi plasebo. Tidak ada peningkatan risiko dari abnormalitas fungsi hati yang dilaporkan pada penelitian acak sebelumnya yang menggunakan suplemen vitamin C dan E selama kehamilan atau pada percobaan dengan suplementasi dosis tinggi di luar kehamilan. Pada penelitian ini, fungsi hati dinilai hanya pada wanita yang dipertimbangkan memiliki indikasi klinis untuk diuji. Oleh karena itu, hasil dari uji tersebut hanya diketahui oleh subgrup wanita. Penilaian ini adalah salah satu dari beberapa perbandingan yang dilakukan dan hasilnya mungkin karena kebetulan. Penelitian lain yang menggunakan vitamin C dan E pada kehamilan sebaiknya melakukan penilaian tes fungsi hati. Sebagian besar wanita yang dipelajari dalam penelitian ini memiliki dasar diet asupan vitamin C dan vitamin E di atas jumlah rekomendasi harian. Jadi, hasil tersebut tidak dapat disamaratakan untuk wanita dengan asupan diet antioksidan rendah. Penelitian ini menilai apakah antioksidan bermanfaat untuk wanita tersebut. Penelitian yang sedang berlangsung ini juga menilai apakah suplementasi antioksidan bermanfaat untuk wanita nullipara dan untuk para

11

wanita yang dianggap memiliki peningkatan risiko preeklampsia, termasuk wanita dengan diabetes sebelumnya. Hasil dari penelitian ini mengindikasikan bahwa suplementasi harian dengan vitamin C 1000 mg dan vitamin E 400 IU tidak mengurangi risiko preeklampsia pada wanita hamil nullipara atau risiko dari komplikasi perinatal serius atau bayi IUGR. Hasil dari penelitian ini tidak mendukung penggunaan suplemen rutin dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk mencegah preeklampsia atau keluaran perinatal yang merugikan pada wanita nullipara. yang memiliki riwayat preeklampsia pada kehamilan

12

DAFTAR PUSTAKA

Rumbold, Alice R., Crowther, Caroline A., Haslam, Ross R., Dekker, Gustaaf Robinson, Jeffrey S. 2006. Vitamin C and E and the Risk of Preeclampsia and Perinatal Complication. The New England Journal of Medicine 354:17.

13