Anda di halaman 1dari 79

GINEKOLOGI YANG RELEVAN DENGAN ANDROLOGI

Pendahuluan Perawatan dan penanganan yang berhasil pada pasangan yang infertil membutuhkan suatu pendekatan multidisiplin yang mendukung dan memberikan konseling pada pasangan tersebut sebagai suatu kesatuan. Skema alur di gambar 1 memampukan para dokter non-ginekologi mengapresiasi langkah-langkah diagnostik dan terapeutik utama yang perlu untuk mengevaluasi dan menangani faktor-faktor wanita dari infertilitas suatu pasangan. BAB I Riwayat Medis dan Faktor-faktor Somatis Usia Penurunan dalam fertilitas wanita dengan bertambahnya usia telah diketahui dengan baik; studi-studi inseminasi donor yang memungkinkan untuk suatu faktor pria yang konstan menunjukkan penurunan fertilitas wanita dengan pertambahan usia wanita. Gambar 2 memperlihatkan studi-studi contoh (Schwartz dan Mayaux 1982; Yeh dan Seibel 1987). IVF/ICSI yang dilaporkan dalam Register IVF Jerman (2005) dan dievaluasi secara prospektif menunjukkan suatu angka kehamilan klinis per transfer 39,7% untuk para wanita di bawah 31 tahun (n=1859), 33,5% untuk para wanita yang berada di kelompok rentang usia 31-34 tahun (n=3366); angka ini turun menjadi 27,94% pada kelompok umur hingga 40 tahun (n=3923) dan lebih jatuh lagi hingga 12,3% pada pasien-pasien (n=778) yang berusia lebih dari 40 tahun. Fertilitas wanita yang menurun dianggap berasal dari suatu penurunan yang tergantung-usia dalam fungsi ovarium. Suatu peningkatan level-level (kadar-kadar) FSH yang paralel dengan usia wanita mulai pada usia 25 tahun (Ebbiary dkk, 1994). Level FSH, selain inhibin B pada fase folikuler awal dan juga AMH (Anti Muller Hormone), terkombinasi dengan estradiol dan progesteron, adalah parameter yang paling penting untuk mendiagnosis penurunan fungsi ovarium (Gulekli dkk. 1999; Corson dkk. 1999). Sebaliknya, penelitian-penelitian tentang reproduksi yang dibantu (assisted reproduction) pada pasangan-pasangan di mana wanita-wanita yang lebih tua

menerima oosit dari donor-donor yang lebih muda menunjukkan angka-angka fertilitas yang normal (Gbr. 20.3). Namun demikian, bahkan di sini angka fertilitas menurun setelah usia 35 tahun.

Bagan 1

Gambar 2

Gambar 3 Wanita yang lebih tua tak dapat disangkal memiliki peningkatan risiko perubahanperubahan patologis akan organ-organ reproduksinya. Lagipula, suatu subkelompok pasien dengan penurunan fertilitas berkembang di antara mereka yang tidak mengalami konsepsi meskipun telah bertahun-tahun berhubungan badan tanpa pelindung. Pada kasus-kasus ini usia hanyalah suatu faktor yang nyata untuk penurunan fertilitas. Sebuah studi retrospektif dengan wawancara terstruktur setelah persalinan menunjukkan bahwa tidak ada perubahan yang terjadi dalam hal angka latensi hingga konsepsi pada wanita-wanita fertil yang normal antara usia 26 hingga 35 tahun (Knuth dan Muhlenstedt 1991). Frekuensi Koitus Penurunan dalam fertilitas dengan bertambahnya usia dilihat oleh beberapa peneliti sebagai akibat semata-mata dari suatu penurunan frekuensi koitus per siklus (James 1979). Studi-studi lain telah menunjukkan bahwa faktor ini harus dinilai sebelum menyebut suatu prognosis dalam terapi pasangan yang infertil (Gbr. 20.4). Frekuensi koitus yang bertambah meningkatkan probabilitas sperma yang fertil mencapai tuba-tuba Fallopii pada waktu yang optimal. Orang kemudian dapat melakukan deduksi bahwa frekuensi koitus yang kurang, mungkin hanya saat ovulasi, dapat menghasilkan angka konsepsi yang dapat diterima. Namun demikian,

rekomendasi seperti itu seringkali kontraproduktif. Rekomendasi-rekomendasi untuk melakukan hubungan badan pada hari-hari tertentu atau bahkan pada suatu waktu tertentu dari suatu hari menyebabkan cukup stres, seringkali mencegah pasangan untuk melakukan hubungan seksual normal dengan ejakulasi intravaginal karena disfungsi ereksi (Agarwal dan Haney 1994).

Dokter yang berpengalaman hanya akan menyarankan hubungan seksual tanpa pelindung sebelum dan selama hari-hari subur. Rekomendasi sehubungan dengan frekuensi atau waktu dari hari harus ditahan. Studi-studi konsepsi alami telah memperlihatkan bahwa suatu aksi tunggal hubungan seksual yang terjadi antara 6 hari sebelum hingga 3 hari sesudah ovulasi menghasilkan kehamilan (France dkk. 1992). Evaluasi ulang terhadap publikasi-publikasi terdahulu mengungkapkan bahwa angka tertinggi konsepsi spontan terjadi ketika koitus berlangsung pada hari sebelum ovulasi (Dunson dkk. 1999). Lamanya tak memiliki anak Lamanya tak memiliki anak secara langsung berhubungan dengan probabilitas konsepsi dan merepresentasikan suatu parameter prognostik yang penting. Sebuah studi klinis pada 969 pasangan orang Belanda (Eimers dkk. 1994) memperlihatkan penurunan 11% dalam hal angka fertilitas dengan jumlah tahun hubungan seksual tak memakai pelindung. Seorang wanita yang telah menghabiskan waktu 7 tahun tak memiliki anak

secara tak sengaja memiliki hanya 50% peluang untuk hamil dibandingkan dengan wanita yang 1 tahun mengalami infertilitas. Namun, jika ia pernah hamil sebelumnya, maka faktor ini meningkatkan peluang untuk probabilitas hamil 74% dibandingkan dengan populasi yang mengalami infertilitas primer. Model-model orisinil untuk memprediksi angka fertilitas spontan pada pasienpasien subfertil telah diperbaharui lebih lanjut (Hunault dkk. 2005) dan dapat memberikan bantuan yang berguna bagi perencanaan intensitas terapi selanjutnya pada kasus-kasus infertilitas idiopatik. Suatu estimasi yang terstandarisasi dapat dengan mudah dikalkulasi dengan menggunakan parameter-parameter berikut: lamanya tak memiliki anak yang tak disengaja, usia wanita, infertilitas primer atau sekunder, persentase sperma yang motil dan penanganan sebelumnya (rujukan oleh ahli ginekologi atau dokter umum). Termasuk hasil-hasil suatu tes pascakoitus sangat meningkatkan kualitas prediksi. Fungsi eksponensial ditemukan pada appendix dari publikasi aslinya. Risiko Infeksi Probablitas bahwa infertilitas pasangan adalah terkait dengan faktor tuba meningkat dengan jumlah pasangan seksual sebelumnya dan juga berkorelasi dengan usia pada saat hubungan seksual pertama kali. Faktor-faktor Psikologis Minat seksual wanita tampaknya berkorelasi dengan fase menstruasi. Meningkatnya libido pada fase folikuler menghasilkan peningkatan alami dalam frekuensi koitus selama fase subur (Dennerstein dkk. 1994). Namun, terapi infertilitas dapat sangat mengganggu seksualitas pasangan, dengan menginterupsi kejadian-kejadian fisiologis dan mengakibatkan infertilitas fungsional. Selama terapi infertilitas disfungsi seksual yang inherent seringkali diperbesar. Ini dapat dibagi secara simptomatis ke dalam tiga kelompok: hilangnya libido, disfungsi orgasme, dan ketidakmampuan untuk hubungan seksual intravaginal (Herms 1989).

Disfungsi Libido dan Gangguan-gangguan Orgasme

Ketiadaan hasrat seksual primer (alibidinia) adalah sangat jarang. Penurunan atau hilangnya libido biasanya merupakan suatu perubahan sekunder. Penyebab-penyebab psikologis, seperti depresi atau ketakutan yang berakar-dalam, dapat berakibat pada reaksi-reaksi aversions, hilangnya hasrat seksual, atau bahkan penyimpanganpenyimpangan seksual. Kelompok penyebab-penyebab organik meliputi dispareunia kronis, ketidakseimbangan endokrin, dan penyakit yang merusak. Obat-obat psikotropik seperti anti-hipertensi, penenang atau sedatif dapat mengubah libido pasien. Bahkan keberadaan konstan pasangan seksual dapat berakibat pada apati, hilangnya gairah seksual dan bahkan aversion seksual. Hal ini tentu saja berakibat pada berkurangnya frekuensi koitus dan menurunnya fertilitas. Faktor-faktor yang menyebabkan perubahan libido dapat juga mempengaruhi kemampuan orgasme. Dispareunia Berlawanan dengan terhambatnya hasrat seksual dan disfungsi orgasme, yang biasanya adalah gangguan-gangguan psikologis, faktor utama bagi dispareunia adalah ketidaknyamanan fisik. Hubungan seksual yang nyeri, yang disebut algopareunia, dapat memiliki penyebab organik dan juga psikologis, yang dapat terjadi secara sekuensial. Hubungan seksual berjangka yang direkomendasikan selama suatu program terapi infertilitas dapat itu sendiri merupakan faktor utama dalam menginisiasi gejala ini. Pada beberapa pasien, vaginismus adalah suatu spasme yang nyeri dan tidak disengaja pada lantai pelvis, menghambat hubungan seksual. Hal ini sering dikombinasi dengan reaksi defensif dari keseluruhan tubuh dalam bentuk lordosis dan adduksi ekstremitas bawah. Reaksi ini selalu psikologis sesungguhnya, dan sering bersama dengan ketakutan seksual atau pengalaman seksual traumatis di masa lalu. Penanganan pasien harus dalam bentuk psikoterapi, dan tidak pernah dalam bentuk pembedahan. Hormon-hormon dan Seksualitas Wanita Pengaruh faktor-faktor hormonal pada seksualitas wanita tidak sejelas seperti pada seksualitas pria. Estrogen-estrogen diperlukan untuk reaksi vaginal yang normal selama bangkitan seksual, namun pengaruh mereka pada hasrat seksual dan orgasme wanita tidak sejelas yang terjadi pada pria. Suatu peran penting pada libido wanita dianggap

berasal dari testosteron. Pada wanita-wanita dengan defisiensi androgen kehilangan libido adalah gejala klinisnya yang dominan (Davis 1999a). Kehilangan ini dapat secara efektif dikompensasi dengan substitusi androgen-androgen yang tepat (tempelan testosteron) atau prekursor-prekursor androgen seperti dehydroepiandrosterone (Arlt dkk. 1999; Davis 1999b). Namun, peranan hormon-hormon pada seksualitas wanita dimodifikasi dengan kuat baik oleh faktor-faktor psikososial atau oleh hasil-hasil pada suatu reaksi yang jauh lebih terindividualisasi ketika dibandingkan dengan yang pada pria (Bancroft 1993). Suatu kajian ulang yang kritis mengenai terapi androgen pada wanita (Clinical Guidelines of the Endocrine Society) merekomendasikan penahanan dari diagnosis defisiensi androgen wanita pada saat kini, sebagai kriteria untuk diagnosis dan metodemetode untuk determinasinya tidak adekuat (Wierman dkk 2006). Dari sudut pandang klinis posisi ini dapat dipertanyakan (Traish dkk 2007). Stres Selama terapi infertilitas stres sering disebut sebagai salah satu penyebab yang mungkin dari gagalnya konsepsi. Namun, tidak ada definisi yang jelas akan entitas ini yang dapat digunakan untuk studi eksperimental yang dapat direproduksi. Stres mengimplikasikan suatu pengumpulan banyak faktor-faktor negatif yang mempengaruhi kondisi sehat, seperti kelelahan yang berasal dari kekurangan tidur atau istirahat, ketegangan dan ketidakmampuan menemukan pelepasan dari tekanan yang nyata atau yang diimajinasikan. Suatu penelitian pada 420 pasangan Denmark yang mencari pengobatan infertilitas untuk pertama kali menunjukkan penurunan probabilitas konsepsi dari 16,5 12,8% pada pasangan-pasangan dengan skor stres yang tinggi, yakni >80th persentil pada General Health Questionaire (Hjollund dkk 1999). Di luar studi-studi sistematis tersebut, seringkali bukti anekdotal dan kasuistik ditawarkan untuk mendukung thesis bahwa faktor-faktor stres menurunkan fertilitas wanita. Satu contoh yang seringkali dikutip adalah angka kehamilan yang dianggap meningkat setelah adopsi. Namun, sebuah studi sistematis memperlihatkan bahwa angka konsepsi 4,3% adalah sama dengan pasangan-pasangan yang tidak mengadopsi anak (Banks 1961). Suatu kajian sistematik mengenai prevalensi infertilitas psikogenik mempertimbangkan 5% estimasi yang realistik (Wischmann 2006). Bahwa situasi-situasi stres yang akut tidak perlu

menjadi penghalang bagi kehamilan dapat ditarik dari angka kehamilan yang tinggi (5%) setelah pemerkosaan (Holmes dkk 1996). Walau demikian, perubahan-perubahan siklus menstruasi yang disebabkan oleh stres telah terdokumentasi dengan baik dan dibahas pada Sect. 20.2.4 Modulasi Imunologis dan Stres Akhir-akhir ini hubungan resiprokal antara stres dan kejadian-kejadian imunologis telah semakin banyak dicatat. Khususnya pada wanita tampaknya terdapat mekanismemekanisme yang kuat dimana faktor-faktor imunologis menstimulasi faktor-faktor stres dan mengakibatkan penurunan fertilitas. Peningkatan sekresi corticotropin-releasing hormone (CRH), dengan akibat stimulasi ACTH, menyebabkan kenaikan sekresi glukokortikoid. Hal ini memodulasi sintesis prekursor-prekursor prostaglandin, platelet activating factor, serotonin, cytokinins, interleukin-1 dan -6 dan tumor necrosis factor (TNF). CRH adalah bagian dari sistem propriomelanocortin, sehingga meregulasi sekresi -MSH dan -endorphin, yang dengan kombinasi bersama met-encephalin, secara langsung mempengaruhi fungsi dan aktivitas imunosit-imunosit. Ini dapat disimpulkan bahwa suatu situasi stres dapat secara negatif mempengaruhi implantasi melalui faktor-faktor otoimun. Interaksi kompleks ini menjanjikan untuk menjadi area penelitian infertilitas wanita yang utama di masa mendatang (Negro-Vilar 1993; Chrousos 1995). Faktor-faktor Lingkungan Yang disebut faktor-faktor lingkungan seringkali dikutip saat mencari penyebab infertilitas. Namun, hampir tidak pernah mungkin untuk membuat pernyataan yang jelas sehubungan dengan faktor-faktor lingkungan tertentu pada infertilitas wanita dan pengaruh mereka terhadap infertilitas pasangan individual. Definisi-definisi Beberapa tahun yang lalu WHO menginisiasi sebuah studi tentang faktor-faktor lingkungan yang relevan dengan fertilitas (Baranski 1993). Untuk mengukur zat-zat yang berpotensi bahaya, maka dibutuhkan sebuah parameter yang terukur. Parameter yang sering dikutip adalah angka infertilitas. Dengan menggunakan parameter ini,

angka infertilitas suatu kelompok pasien-pasien normal dibandingkan dengan angka infertilitas kelompok pasien yang berada di bawah pengaruh faktor lingkungan eksternal tertentu. Masalah-masalah metodis muncul kapanpun infertilitas akan didefinisikan, karena kondisi ini dipengaruhi oleh beragam pra-kondisi: 1. Gagal mengalami konsepsi setelah 1 tahun hubungan seksual yang tak memakai pelindung 2. Gagal mencapai kehamilan yang dapat di discernable secara klinis setelah 1 tahun hubungan seksual yang tak memakai pelindung 3. Gagal melahirkan bayi yang sanggup hidup setelah 1 tahun hubungan seksual yang tak memakai pelindung. Tiga definisi yang berbeda ini telah menunjukkan bahwa metode-metode

mengkonfirmasi suatu kehamilan sendiri dapat mempengaruhi parameter angka infertilitas dan juga hasil-hasilnya. Karena organisme tidak pernah terpapar secara eksklusif terhadap satu faktor lingkungan yang berpotensi bahaya, maka pengaruh kofaktor-kofaktor yang mungkin seperti penyalahgunaan nikotin, alkohol, kafein, dan substansi/zat lain harus dipertimbangkan pertama kali. Pola-pola perilaku tertentu juga berkorelasi dengan faktor-faktor sosioekonomi lain, yang sekali lagi mempengaruhi angka fertilitas. Epidemiologi Meskipun daftar-daftar yang luas ada mengenai faktor-faktor lingkungan yang mungkin mempengaruhi fertilitas wanita (Baranski 1993), mereka biasanya sedikit digunakan untuk konseling praktis pasangan infertil individual, karena bahkan studi-studi epidemiologis terbaik hanya menunjukkan sedikit peningkatan risiko bagi suatu populasi yang terpapar dengan bahaya lingkungan yang potensial secara keseluruhan. Angka-angka infertilitas pada wanita-wanita meningkat ketika mereka secara kontinu terpapar akan toksin-toksin seperti zat-zat anestetik, asbestos, pewarna tekstil, dan bahan-bahan pencuci kering. Risiko infertilitas meningkat oleh suatu faktor 2,4 pada wanita-wanita yang terpapar dengan tingkat kebisingan yang tinggi (Rachootin dan Olsen 1983). Bahkan database-database khusus tidak mampu memberi data yang

bermanfaat mengenai pengaruh-pengaruh toksik terhadap fungsi-fungsi reproduksi manusia (Scialli 1994). Fakta bahwa kurang dari 1% dari lebih dari 60.000 zat kimia yang termasuk dalam daftar bahan-bahan toksik telah diinvestigasi, menggambarkan betapa besarnya masalah ini. Bahkan studi-studi yang terkontrol baik tidak mampu memberi gambar yang akurat tentang pengaruh faktor-faktor tertentu pada fertilitas. Sebagai contoh, sebuah studi pada para asisten dokter gigi yang terpapar dengan uap air raksa menunjukkan bahwa fertilitas para wanita yang membantu dalam lebih dari 30 proses pengisian per minggu hanya mencapai 63% dari fertilitas para wanita yang tidak terpapar dengan uap air raksa. Namun demikian, angka fertilitas para wanita dengan sedikit paparan dengan uap air raksa adalah lebih baik daripada mereka yang menjadi kelompok kontrol yang tidak terpapar (Rowland dkk, 1994). Nikotin Dibandingkan dengan faktor-faktor lingkungan yang kurang dapat didefinisikan, paparan terhadap nikotin memiliki peran praktis yang dapat biasanya dihilangkan. Meskipun efek nikotin terhadap fertilitas tidak secara konsisten digambarkan dalam literatur, namun sebuah studi yang besar di Inggris dengan jelas menunjukkan efek negatif nikotin terhadap fertilitas. konsumsi nikotin wanita mengakibatkan kenaikan 12% dalam latensi konsepsi pada 11.407 orang yang terlahir pada tahun 1958 dan diikuti di Britania Raya. Merokok pada pria tidak menyebabkan efek negatif pada fertilitas setelah data dikoreksi untuk faktor-faktor sosioekonomis (Joffe dan Li 1994). Sebuah studi prospektif di Denmark pada 430 pasangan menunjukkan penurunan angka fertilitas hingga 0,53 pada wanita-wanita yang merokok, dibandingkan dengan nonperokok (95% confidence interval 0,31-0,91). Sebuah faktor penting adalah apakah para ibu dari para wanita yang diteliti merokok selama kehamilan (Jensen dkk 1998). Diketahui pula bahwa hasil-hasil IVF adalah lebih jelek pada para wanita yang merokok (Zitzmann dkk. 2003), dan bahwa fungsi ovarium juga menurun lebih dini pada populasi ini. Salah satu langkah awal dalam edukasi dan konseling pasien selama terapi infertilitas adalah seharusnya meninggalkan konsumsi nikotin. Sinar-X dan Radioaktivitas

Meskipun efek-efek negatif merokok terhadap fertilitas wanita telah terbukti, namun kebanyakan wanita-wanita yang terkena tidak menyadari bahwa mereka perlu mengubah perilaku mereka. Berlawanan dengan hal ini, pengaruh sinar-X dan radioaktivitas terhadap fertilitas biasanya diestimasi berlebihan oleh populasi awam. Studi-studi epidemiologis dan analisis yang rinci tentang paparan radioaktif pada wanita-wanita sebelum konsepsi menunjukkan tidak adanya efek yang jelas (Committee on the Biological Effect of Ionizing Radiation 1990). Sebuah studi pada 627 wanita dengan karsinoma tiroid yang ditangani dengan iodine radioaktif ( 131I) memperlihatkan tidak adanya perbedaan yang bermakna dalam hal angka fertilitas ketika dibandingkan dengan kelompok kontrol (Dottorini dkk. 1995). Dosis radioaktif ovarium dalam terapi demikian ditentukan 1,14 + 0,34 Gy (mean + SEM) (Izembart 1992). Dalam studi ini 12 dari 50 pasien mengalami amenore dan 38 menunjukkan tidak adanya perubahan dalam fungsi ovarium. Namun demikian, efek usia pada saat onset (awitan) menopause tidak secara jelas di delineated dalam studi ini. Radiasi seluruh tubuh karena penyakit neoplastik saat anak-anak menghasilkan secara pasti dosis seluruh tubuh yang lebih tinggi. Ini mencakup kisaran antara 20 sampai 30 Gy. Para wanita yang telah melalui dan selamat dari bentuk terapi ini dan meneruskan fungsi ovarium seringkali melahirkan bayi-bayi yang berberat badan lahir rendah. Hal ini dijelaskan oleh hipoplasia jaringan uterus dan gangguan vaskularisasi (Critchley dkk. 1992). Data penelitian menunjukkan pengaruh yang beragam dari radiasi terhadap fertilitas wanita. Ini tidak bisa dideduksi bahwa kehamilan tidak akan dapat diperoleh pada pasien-pasien ini. Suatu dosis ovarium 4 Gy dapat menyebabkan sterilitas pada sekitar 30% wanita muda dan pada 100% wanita di atas usia 40 tahun (Ogilvy-Stuart dan Shalet 1993). Hasil-hasil ini digarisbawahi oleh data yang diperoleh dari pasien-pasien yang ditangani dengan kemoterapi dan radiasi pada penyakit Hodgkin (Bokemeyer dkk. 1994). Bidang-bidang Elektromagnetik Berbeda dengan sedikit jumlah pasien yang terpapar dengan bahan radioaktif atau sinar-X, hampir setiap pasien yang dilihat untuk konseling infertilitas telah pernah atau sedang terpapar dengan bidang-bidang elektromagnetik lemah. Beberapa orang mempertimbangkan yang disebut electro-smog sebagai faktor kausal untuk infertilitas. Hal ini belum terbukti untuk pasien rerata. Bahkan pada situasi-situasi yang

ekstrim, seperti personel bagian nuclear magnetic resonance imaging, tidak ada perubahan dalam hal angka fertilitas yang nyata (Kanal dkk. 1993). Tidak bahayanya ultrasonografi bagi fetus akan dibahas nanti. Riwayat Medis yang Berhubungan Fisiologi Kehamilan Suatu penilaian riwayat medis bagi faktor-faktor wanita dan pria yang mempengaruhi infertilitas adalah penting dalam konseling infertilitas karena seringkali pilihan-pilihan terapeutik kausal menjadi mungkin. Notwithstanding, pertimbangan akan penyakitpenyakit yang dapat memburuk selama kehamilan adalah penting juga, sehingga pasangan dapat diberi konseling untuk forego terapi lanjut. Perubahan-perubahan demikian dalam kehamilan dapat disebabkan oleh adaptasi-adaptasi dalam sistem kardiovaskuler dan juga oleh kejadian-kejadian imunologis. Sirkulasi ginjal meningkat 50% pada kehamilan awal. Volume darah yang bersirkulasi bertambah selama kehamilan antara 27% dan 64%. Luaran kardiak bertambah dari 4,5 menjadi 5,5 l/menit dan laju denyut juga naik dari 70 hingga sekitar 85 denyut/menit pada akhir kehamilan. Tidak ada perubahan besar dalam sistem respirasi. Ureter berdilatasi selama kehamilan dan dapat juga menjadi terkompresi. Hal ini berakibat pada angka infeksi yang lebih tinggi dan/atau hidronefrosis. Motilitas saluran gastrointestinal menurun. Fungsi liver biasanya tidak berubah. Aktivitas tiroid distimulasi dengan kenaikan level iodine yang terikat-protein. Metabolisme karbohidrat biasanya masih konstan, meskipun sedikit glukosuria adalah umum sebagai akibat dari ambang batas ginjal yang lebih rendah untuk glukosa. Gangguan-gangguan Medis yang Berhubungan Penyakit paru. Tuberkulosis paru tidak akan memburuk selama kehamilan. Kehamilan memiliki pengaruh yang baik terhadap perjalanan sarkoidosis tak berkomplikasi dengan penurunan yang mungkin akan limfoma hilus paru. Perjalanan asma juga biasanya tidak berubah selama kehamilan.

Sistem kardiovaskuler. Penyakit kardiovaskuler yang bermanifestasi dapat memburuk dikarenakan oleh perubahan-perubahan fisiologis yang terjadi pada sistem kardiovaskuler selama kehamilan. Oleh karena itu seorang pasien dengan penyakit jantung harus berkonsultasi dengan dokter ahli jantung sebelum memulai terapi infertilitas. Sekarang ini kehamilan bahkan mungkin setelah transplan jantung (Morini dkk. 1998). Penyakit gastrointestinal. Penyakit radang usus biasanya tidak memiliki efek pada fertilitas. Namun, pada penyakit Crohn berat atau kolitis ulseratif kita sebaiknya menunggu hingga fase kurang aktif atau tidak aktif untuk merencanakan kehamilan, jika mungkin. Hepatitis virus adalah suatu faktor yang jauh lebih bermakna dalam terapi infertilitas. Sebuah kajian ditemukan dalam buletin: The Practice Committee of the ASRM (2006b). Pada area-area yang endemis hepatitis A, para wanita biasanya menjadi imun terhadap hepatitis A sebelum mencapai usia reproduksi. Anak-anak dari para ibu yang menderita hepatitis A akut saat hamil menunjukkan tidak adanya efek-efek dari penyakit dan transfer fetal dari virus HA adalah sangat jarang, hepatitis A bukanlah masalah sejati dalam terapi infertilitas. Sebagai cara proteksi terbaik, vaksinasi dapat dilakukan saat hamil. Situasi dengan infeksi hepatitis B adalah lebih serius. Studi-studi pemeriksaan pranatal di Jerman menunjukkan suatu antigen hepatitis B yang positif pada 0,73-1,73% dari semua wanita yang diperiksa (Joosten dan Sturner 1980). Antara 20% dan 30% dari semua ibu yang HBsAg positif menularkan virus ke anak-anaknya jika tidak dilakukan imunoprofilaksis. Pada wanita-wanita yang seropositif untuk HbsAg dan HbeAg angkanya meningkat hingga 90%. Namun demikian, transmisi intrauterin infeksi ini ke fetus adalah jarang. Lebih dari 90% anak-anak yang terinfeksi mungkin disebabkan oleh kontak langsung bayi baru lahir dengan darah ibu yang infeksius saat kelahiran per vaginam (artikel kajian ulang oleh Heckers dan Lasch 1986). Risiko yang relatif rendah akan infeksi hepatitis B intrauterin diperlihatkan saat situasi yang tidak beruntung dimana 22 wanita terkontaminasi dengan hepatitis B pada suatu program IVF. Semua wanita ini menderita hepatitis B akut saat trimester pertama.

Namun demikian, DNA-hepatitis B tidak bisa diisolasi dalam serum atau dalam limfosit-limfosit dari 22 anak yang terpapar (Quint dkk. 1994). Arti penting Hepatitis C adala lebih imminent daripada hepatitis B, karena imunisasi pasif tampaknya tidak dimungkinkan pada infeksi ini. Pada penelitian Eropa utara pada donor-donor darah menunjukkan angka penyakit antara 0,01% dan 0,05%. Infeksi ini bertahan pada sekitar 80% dari semua kasus dan mengarah pada hepatitis kronik persisten atau hepatitis aktif kronik, dengan 20-30% berkembang menjadi sirosis. Imunisasi pasif saat ini tidak tersedia. Terapi standar dengan IFN- dan Ribavirin dikontraindikasikan selama kehamilan. Transmisi intrauterin hepatitis C akut telah ditunjukkan dengan jelas. Follow-up pada 403 wanita pasca melahirkan dengan antibodi-antibodi virus hepatitis C dan anak-anak mereka menunjukkan infeksi pada 13 dari 403 neonati (3,2%). Hal ini hanya berlaku pada bayi-bayi yang ibu-ibu mereka positif virus-RNA. Karena enam bayi adalah positif virus RNA segera setelah kelahiran, maka harus dianggap ada infeksi intrauterin (Resti dkk. 1998). Jika riwayat pasien melaporkan hepatitis C, atau jika temuan demikian terjadi saat langkah diagnostik rutin dalam terapi infertilitas, konseling harus mencakup risiko bagi fetus. Potensi terapi interferon masih harus diklarifikasi pada kasus-kasus tertentu ini. Risiko penularan hepatitis C kepada pasangan dari pembawa (carriers) belum jelas (Van der Poel dkk. 1994). Hepatitis B, E, F, dan G lebih kurang arti pentingnya (lihat detailnya dalam kajian ulang yang dikutip di atas). Seorang pasien dengan hepatitis kronik tidak perlu mengharapkan progresi penyakit selama kehamilan. Namun demikian, pada pasien-pasien dengan hepatitis kronik agresif hanya bentuk otoimun tidak dipengaruhi oleh kehamilan. Prognosis pada hepatitis B kronik agresif berkurang. Namun demikian, para ahli tidak mampu membuat rekomendasi umum untuk situasi ini. Pada kasus varicosis esofagus oleh karena sirosis hati, para ahli merekomendasikan sklerosis profilaksis sebelum kehamilan yang direncanakan. Berlawanan dengan berbagai bentuk hepatitis, penyakit ulseratif tidak merupakan masalah baik sebelum atau selama kehamilan. Serangan awal jarang terjadi selama kehamilan. Cholecystitis digambarkan lebih sering daripada penyakit ulkus

peptikum. Satu dari 1.300 cholecystectomies dilakukan saat selama kehamilan. namun, tidak ada kebutuhan khusus akan konseling mengenai topik ini saat terapi infertilitas. HIV. Berbeda dengan hepatitis, para wanita HIV-positif yang mencari kehamilan merepresentasikan hanya sekelompok kecil di Jerman. Ketika ibunya seropositif, maka probabilitas infeksi intrauterin adalah sekitar 20% jika dilakukan seksio sesarea dan jika ibunya tidak memberi ASI. Jika ibunya diterapi (misalnya dengan azidothymide) selama kehamilan, maka risiko infeksi bayi dapat dikurangi hingga sekitar 3%. Tidak tergantung dari infeksi bayi yang mungkin, HIV merepresentasikan empat kali lipat lebih tinggi risiko aborsi dan bayi lahir mati (Brocklehurst dan French 1998). Para peneliti yang sama mendokumentasikan efek tambahan meskipun lemah dari kehamilan terhadap perkembangan lanjut penyakit HIV (French dan Brocklehurst 1998). Penelitian-penelitian terbaru tidak lagi mengkonfirmasi hal ini (Tai dkk. 2007). Dalam pandangan perkembangan ini, kemungkinan-kemungkinan terapeutik harus dibahas secara individual dengan pasangan yang terkena yang tergantung pada konseling intensif (The Practice Committee of the ASRM 200a). Sebuah kajian tentang rekomendasi-rekomendasi dari German AIDS Society dan German Society for Gynecology and Obstetrics baru-baru ini terbit (Tandler-Schneider dkk. 2008). Saluran kemih. Penyakit-penyakit pra-eksis pada saluran kemih dapat menyebabkan komplikasi-komplikasi berat pada kehamilan. Pada kasus-kasus tertentu para pasien harus diberi konseling untuk menolak terapi infertilitas lanjut. Saat penyakit ginjal akut seperti pyelonephritis atau glomerulonephritis, kehamilan harus dihindari. Tuberkulosis saluran kemih yang diterapi dengan kontrol-kontrol negatif adalah tidak ada argumen melawan kehamilan. Riwayat pasien akan batu-batu ginjal atau suatu hidronefrosis kongenital yang dikoreksi dengan pembedahan tidak memberi kontraindikasi untuk kehamilan. Degenerasi polikistik ginjal yang progresif dengan fungsi glomerulus dan tubulus yang terbatas memiliki prognosis buruk pada kehamilan, dan karenanya juga dalam terapi infertilitas. Glomerulonefritis kronik dan glomerulonefritis diabetik adalah berisiko tinggi terjadi eklampsia dan intrauterine fetal demise. Selama konseling pasien-pasien dengan sindroma nefrotik kita kurang lebih memberikan nasehat menolak terapi infertilitas lanjut. Namun, setelah transplantasi ginjal pasien dapat mempertimbangkan kehamilan dengan berkonsultasi dengan dokter ahli 2-3 tahun setelah pembedahan (Kremling 1986).

Neoplasia-neoplasia. Penyakit-penyakit ginekologis ganas seperti kanker payudara, kanker serviks dan kanker ovarium berbeda-beda dalam hal efek dari suatu kehamilan terhadap perjalanan penyakit (Borner 1986). Ringkasnya, kehamilan setelah kanker payudara tidak akan menstimulasi lanjut penyakitnya atau memperburuk prognosisnya. Pasien-pasien dengan riwayat carcinoma in situ of the uterine cervix harus memberikan periode 6-12 bulan berlalu dimana kontrol-kontrol sitologis adalah negatif sebelum mencoba terapi untuk infertilitas. Para pasien dengan tumor-tumor ovarium ganas, yang dahulunya diterapi dengan salpingoovarektomi unilateral konservatif harus diberi konseling untuk mengambil metode kontrasepsi selama periode 2 tahun, karena kebanyakan kekambuhan terjadi dalam periode ini. Adalah tidak mungkin untuk mencakup semua penyakit yang mungkin dipengaruhi oleh kehamilan dalam bab ini. Kebanyakan penyakit-penyakit lain cukup jarang, sehingga bahkan buku ajar ginekologi obstetri tidak mencukupi untuk memberi konseling pasien individual. Pencarian literatur akan memberikan informasi yang bermanfaat dan terkini.

BAB II Siklus Ovarium dan Ovulasi Folikel-folikel

Pokok utama fisiologi reproduksi wanita adalah maturasi oosit dalam hubungannya dengan siklus menstruasi. Evaluasi terhadap folikel ovarium yang mengalami pematangan, terhadap ovulasi dan terhadap fase luteal adalah titik sentral dalam upaya diagnosis pasien-pasien infertilitas. Perkembangan Oosit Awal Maturasi oosit adalah suatu proses panjang yang mulai saat perkembangan fetus. Namun demikian, maturasi oosit terlengkapi hanya saat fertilisasi, yang seringkali berlangsung hingga lebih dari 30 tahun setelah permulaan perkembangan oosit. Selama kehidupan fetus 6-7 juta sel-sel germ berkembang dalam trimester kedua. Menjelang waktu kelahiran, banyak sel-sel germ telah mengalami atresia, dan bayi wanita yang baru lahir memiliki sekitar 2 juta ova. Pada saat ini, oosit primer telah menjalani bagian pertama dari pembelahan meiosis pertama dan telah mencapai stadium penangkapan pertama. Fase penangkapan ini berlangsung hingga pubertas, ketika mulai terjadi ovulasi dari oosit. Meiosis Meiosis hanya berlanjut ketika telah terjadi ovulasi. Satu bagian dari kromosom yang berpasangan terlemparkan dalam polar body I. Oosit kini menjadi haploid. Fase ini disebut metaphase II dan oositnya adalah oosit sekunder. Ini adalah situasi pada saat ovulasi. Jika oosit tidak difertilisasi, ia tetap dalam stadium ini. Jika terjadi fertilisasi, satu bagian dari kromatin sekali lagi terlemparkan dalam bentuk polar body II. Oleh karenanya, meiosis wanita berbeda dengan spermatogenesis, mulai pada periode fetus dini dan berakhir pada titik fertilisasi pada wanita dewasa. Perkembangan Folikel Perkembangan folikel yang mengitari terjadi secara paralel dengan perkembangan oosit ovarium. Saat minggu ke-8 kehamilan oosit-oosit primer dikelilingi oleh satu lapisan sel-sel yang berbentuk-spindle. Sel-sel ini adalah prekursor dari sel-sel granulosa dan sel-sel theca. Oosit dan sel-sel granulosa dikelilingi oleh suatu membran basalis yang memisahkan folikel primordial dari stroma. Folikel dengan sel-sel granulosa yang melapisi disebut folikel sekunder. Pada bulan ke-7 kehamilan sebuah antrum dapat

berkembang dalam lapisan sel granulosa, dan folikelnya kemudian disebut folikel tersier atau deGraaf. Mekanisme-mekanisme Regulasi Sel-sel granulosa mulai mengekspresikan reseptor-reseptor FSH saat bulan ke-5 ke-6 kehamilan. Jumlah reseptor per sel tetap konstan; namun, jumlah absolut reseptor FSH per folikel bertambah dengan bertambahnya jumlah sel granulosa. Selama perkembangan selanjutnya, reseptor-reseptor untuk estradiol, progesteron, testosteron dan glukokortikoid dapat dideteksi. Untuk perkembangan lanjut folikel dibutuhkan FSH. Hal ini didukung oleh pengaruh dari estrogen-estrogen. Sehingga suatu umpan balik positif terjadi dimana bahkan konsentrasi FSH minimal dalam cairan molekuler dijawab dengan suatu umpan balik positif. Perlu dicatat bahwa FSH hanya dapat dideteksi dalam cairan folikuler jika rasio estrogen terhadap androgen didominasi oleh estrogen dan angka quotient adalah di atas 1. Jika androgen meningkat maka FSH tidak dapat dideteksi. Selain estradiol dan FSH, faktor-faktor lain mempengaruhi pembelahan mitosis sel-sel granulosa. Reseptor-reseptor aromatase dan LH diinduksi tergantung pada konsentrasi FSH dan fase waktunya. Aromatase-aromatase mengkonversi androgen menjadi estrogen. Perkembangan reseptor-reseptor LH dalam folikel yang mendominasi mempersiapkannya untuk lonjakan LH pada pertengahan siklus dan dengan demikian untuk ovulasi. Tambahan pula, reseptor-reseptor LH diperlukan untuk produksi progesteron yang terjadi kemudian dalam korpus luteum. Selama perkembangan folikel, estradiol tampaknya bekerja secara sinergis dengan FSH untuk memfasilitasi perkembangan reseptor-reseptor FSH. Selanjutnya dalam siklus estradiol menstimulasi densitas reseptor LH dan aktivitas reseptor LH. Ketika sintesis estrogen diblokade, maka tidak satupun dari folikel-folikel deGraaf akan bertumbuh dengan diameter di atas 2,2 mm. Jika stimulasi FSH diblokade saat perkembangan folikel, maka jumlah reseptor FSH dan LH berkurang, dan sel-sel granulosa mati. Seleksi folikel. Pengetahuan akan perkembangan folikel adalah penting untuk memahami gangguan maturasi folikel. Kenaikan pra-ovulasi dalam estradiol menginisiasi suatu umpan balik negatif, dan juga supresi sekresi FSH pituitari. Karena folikel pra-ovulasi memiliki densitas reseptor yang lebih tinggi daripada folikel-folikel

yang lebih kecil lainnya, maka mungkin terjadi maturasi lanjut, sedangkan folikelfolikel yang lebih kecil harus berdegenerasi menjadi folikel-folikel yang atretik. Efek dari FSH dapat dimodulasi oleh prolaktin dan steroid-steroid seksual. Estrogen, insulin dan faktor-faktor somatotropik lain dapat mempengaruhi aktivitas aromatase dan perkembangan reseptor-reseptor LH. Stimulasi aromatase, reseptor-reseptor LH dan reseptor-reseptor prolaktin oleh FSH tampaknya terbatas pada membran sel-sel granulosa. Dengan demikian ada suatu sistem yang amat rumit mengenai mekanismemekanisme pengaturan parakrin dan endokrin dimana terdapat beragam langkahlangkah yang mana dapat terjadi gangguan maturasi folikel-folikel selama terjadinya beragam langkah-langkah ini. Teori dua-sel. Reseptor-reseptor LH lanjut berkembang dalam sel theca interna dari folikel deGraaf. Theca interna terdiri atas sel-sel mesenkim yang mengitari keseluruhan folikel. Di bawah pengaruh LH, sel-sel theca interna berubah menjadi sel-sel epitel yang mampu memproduksi androgen-androgen, yang darinya paling penting adalah androstenedione. Androgen ini adalah prekursor utama bagi produksi estradiol folikuler dan suatu faktor yang signifikan bagi perkembangan folikel selanjutnya. Produksi androgen yang berlebihan, yang melebihi kapasitas aromatase untuk mensintesis estrogen, menyebabkan penurunan rasio quotient estrogen/androgen dan atresia folikel seperti yang telah dijelaskan di atas. Dalam suatu lingkungan yang kaya androgen, arah konversi androstenedione berubah lagi dari pembentukan estrogen menjadi produksi androgen tambahan. Sebuah folikel yang optimal hanya dapat berkembang bila produksi androgen dalam sel-sel theca disertai oleh produksi estrogen dari androgen-androgen ini dalam sel-sel granulosa. Mekanisme ini disebut teori-duasel tentang produksi estrogen folikuler. Seperti halnya sel-sel granulosa, sel-sel theca dapat juga dipengaruhi oleh hormon-hormon lain. Regulasi aksis hipotalamus pituitari ovarium dan organ-organ target disederhanakan dalam Gbr. 20.5. Regulasi parakrin akan fungsi ovarium. Dari hasil-hasil penelitian terbaru, model klasik mengenai regulasi ovarium tampaknya tidak adekuat. Seleksi folikel, pertumbuhan, maturasi dan ovulasi tampaknya diatur oleh mekanisme-mekanisme intraovarium yang kompleks sehubungan dengan gonadotropin-gonadotropin dan steroid-steroid seks. Faktor-faktor lokal ini agaknya memiliki efek-efek parakrin maupun otokrin. Dalam sistem parakrin, zat-zat pembawa pesan (messenger) yang

disekresi secara lokal mempengaruhi sel-sel target sekitar dari organ yang sama, sedangkan regulasi otokrin mempengaruhi sel-sel sekretoris di dalam organ melalui reseptor-reseptor permukaan. Daftar faktor-faktor otokrin/parakrin bertambah dengan cepat. Penelitian kini dikonsentrasikan pada sistem IGF (insulin-like growth factor). Selain hati, ovarium merupakan sumber utama insulin-like growth factor 1 (IGF 1). IGF 1 dan IGF 2 diproduksi oleh sel granulosa. IGF 1 meningkatkan efek LH dan FSH serta tampaknya penting dalam koordinasi antara fungsi-fungsi sel theca dan granulosa. FSH dan LH meningkatkan jumlah reseptor-reseptor pada sel granulosa dan reaksi ini diintensifkan secara tambahan oleh estrogen-estrogen. Dalam sel theca, IGF 1 menstimulasi dan meningkatkan pembentukan steroid. Secara keseluruhan, IGF 1 penting bagi pembentukan dan peningkatan reseptor-reseptor FSH dan LH, untuk steroidogenesis, untuk sekresi inhibin dan maturasi oosit. Bersama dengan reseptor-reseptor IGF 1, sel granulosa memiliki reseptorreseptor untuk insulin, yang berikatan secara langsung dengan reseptor-reseptor IGF. Reaktivitas-silang ini penting bagi banyak kejadian patofisiologis dalam ovarium, karena insulin menyebabkan suatu modulasi fungsi ovarium. Cascade regulasi diperumit oleh fakta bahwa molekul-molekul IGF terikat dan dinetralisir oleh proteinprotein pengikat-IGF. Dengan demikian konsentrasi protein-protein pengikat-IGF secara langsung mempengaruhi regulasi sel. Selain itu, famili TGF (transforming growth factor) -gene adalah penting. Istilah ini mencakup zat-zat seperti activin, inhibin dan growth and differeniation factor 9 yang memodulasi efek-efek stimulasi maupun penghambatan dari gonadotropin. Growth and differentiation factor 9 tampaknya merupakan faktor pertumbuhan yang spesifik-oosit yang penting bagi perkembangan jauh dari folikel primordial. Selain itu, suatu sistem interleukin-1 intraovarium tampaknya meregulasi kejadian-kejadian periovulasi secara resiprokal dengan LH (Udoff dan Adashi 1999). Selain proses-proses pertumbuhan yang terkoneksi dengan peningkatan jumlah sel dalam maturasi folikel dan ovulasi, eliminasi sel-sel yang terlalu banyak dalam ovarium adalah suatu faktor penentu pada fungsi ovarium yang normal. Kematian sel yang terprogram ini (apoptosis) sedang menjadi minat penelitian utama (Chun dan

Hsueh 1999). Secara klinis, kebanyakan parameter-parameter parakrin yang telah dibahasa tidak bisa dihitung. Untuk mengevaluasi perkembangan normal atau patologis akan maturasi folikel, kita masih harus bersandar pada pengukuran klasik steroid-steroid seksual dan gonadotropin. Gambar 20.6 menunjukkan perjalanan konsentrasi hormon serum yang digunakan dalam diagnosis klinis rutin. Anti-Muller hormone. Pada tahun-tahun belakangan ini, anti-Muller hormone, dikenal juga dengan MIS (Muller-inhibiting substance) telah diidentifikasi sebagai sebuah petanda penting akan fungsi ovarium (van Rooij dkk. 2002; Al-Qahtani dan Groome 2006). Aslinya glikoprotein homodimerik ini, yang ditemukan pada tahun 1940 oleh Alfred Jost, dahulu diyakini sebagai suatu produk sekretoris dari sel-sel Sertoli yang fungsinya adalah menginisiasi regresi duktus Mullerii pada fetus laki-laki (Josso dkk. 2006). Pada organisme perempuan AMH diproduksi oleh sel-sel granulosa dan tampaknya sebagai suatu petanda bagi kualitas dan kuantitas cadangan-cadangan folikel (Visser dkk. 2006). Pada folikel-folikel yang lebih kecil AMH menghambat efek-efek FSH hingga folikel-folikel mencapai ukuran 6 mm. Setelah itu konsentrasi AMH intrafolikuler berkurang, membawa pada seleksi folikel yang dominan, yang kemudian tidak mengandung AMH. Hal ini merepresentasikan satu bagian dari faktor-faktor otokrin yang bekerja dalam seleksi folikel yang dominan. Banyak penelitian menunjukkan bahwa level-level AMH basalis adalah petanda tunggal terbaik yang mencerminkan reaksi ovarium terhadap perlakuan gonadotropin di dalam kerangka cara-cara IVF. Selama investigasi pada 132 ambilan kembali folikel tunggal sebuah batas yakni < 1,26 ng/ml AMH (DSL-10-14400, Diagnostic System Laboratories Inc./BeckmanCoulter) didefinisikan untuk membedakan antara reaksi yang kurang (kurang dari empat ova yang diambil kembali) atau reaksi yang normal terhadap terapi IVF. Jika level AMH adalah di bawah 0,5 ng/ml maka hanya sedikit sel-sel telur yang diambil kembali meski ada stimulasi yang maksimal. Namun demikian, ditemukan tidak adanya korelasi antara inisiasi kehamilan dengan level-level AMH yang rendah (Gnoth dkk. 2008). Aplikasi rutin steroid-steroid seks, berlawanan dengan FSH atau inhibin, difasilitasi oleh fakta bahwa konsentrasi serum AMH sebagian besar tidak tergantung dari siklusnya (Hehenkamp dkk. 2006; Streuli dkk. 2008).

Risiko stimulasi berlebihan diberi signal dengan naiknya konsentrasi AMH (Nakhuda dkk. 2006), agaknya oleh koneksi-koneksi yang rapat antara PCOS dan naiknya sekresi AMH dalam adanya kenaikan jumlah folikel. Determinasinya dapat diaplikasi baik untuk menilai awal maturasi folikel atau perkembangan prapubertas dan juga fungsi ovarium yang menurun perimenopause. Karena saat ini tidak ada standar yang seragam untuk sistem-sistem assay, metode yang digunakan harus diketahui ketika menilai hasil-hasil, karena ini dapat bervariasi oleh suatu faktor 2. Siklus Haid Variasi-variasi Hormon Siklus haid normal dapat dibagi menjadi dua fase: fase folikuler dan fase luteal. Hari pertama haid merepresentasikan hari pertama dari siklus haid. Fase folikuler berlangsung dari hari pertama haid hingga lonjakan LH pra-ovulasi. Ovulasi terjadi sekitar 36-38 jam setelah lonjakan LH. Sebagaimana yang dibahas di atas, konsentrasi estradiol meningkat selama perkembangan folikuler dan menyebabkan pengurangan FSH selama bagian kedua dari fase folikuler. Sebaliknya, kenaikan estradiol memiliki efek umpan balik positif terhadap produksi LH, sehingga menyebabkan lonjakan LH tengah-siklus. Pada praktek klinik kita dapat menduga perkembangan mono-folikuler peri-ovulasi yang normal dengan suatu konsentrasi estradiol 250 pg/ml di dalam serum. Jika selama ovulasi ovum dikeluarkan dari folikel deGraaf, maka folikel yang tersisa berkembang menjadi korpus luteum, yang menghasilkan progesteron, estradiol, dan 17-hydroxyprogesterone. Produksi hormon-hormon ini distimulasi oleh LH dan choriogonadotropin. Sekresi progesterone, terkombinasi dengan pelepasan estradiol menyebabkan umpan balik negatif terhadap sekresi gonadotropin, sehingga level-level serum secara bertahap berkurang pada akhir fase luteal. LH disekresi dalam denyut-denyutan; interval antar puncak selama fase folikuler berkisar dari 60 sampai 90 menit. Amplitudo dan frekuensi naik secara kontinu dengan dicapainya tengah-siklus. Setelah ovulasi, dicapai frekuensi yang lebih rendah yakni 100-300 menit. Namun, amplitudonya meningkat dalam fase luteal. Sekresi berdenyut dari LH disebabkan oleh sekresi berdenyut GnRH. Pelepasan yang tidak terus-menerus ini sangat penting bagi terapi infertilitas (lihat di bawah).

Fase luteal. Sekresi progesteron setelah ovulasi memiliki efek termogenik sentral pada hipotalamus. Oleh karena itu representasi grafik dari pengukuran suhu basal (skema temperatur suhu basal) dapat memberi kesan pertama akan kualitas siklus. Kenaikan suhu pagi hari biasanya terjadi ketika level progesteron melebihi 3 ng/ml. Namun demikian, level ini tidak representatif untuk fungsi luteal normal, sehingga bahkan kurva suhu basal dengan fase hipertermik yang normal tidak harus pasti mengalami perkembangan folikuler yang normal yang mendasarinya dengan fase luteal yang nornal. Di lain pihak, beberapa wanita tidak menunjukkan kenaikan suhu basal setelah menghasilkan the thermogenic pregnen-3 -ol-20-one sehingga tidak adanya fase hipertermik tidak pasti menandakan suatu anovulasi. The basal body temperature chart (BBT chart) dengan demikian tidak lagi menjadi alat diagnostik sentral seperti dahulu kala saat perkembangan folikel dan ovulasi tidak bisa dilihat secara sonografi. Kita harus hati-hati khususnya untuk tidak menggunakan BBT chart guna mengatur waktu untuk inseminasi atau hubungan seksual berjangka, karena level progesteron yang dijelaskan di atas terjadi 1-2 hari setelah ovulasi. Kurva suhu basal sebaiknya digunakan hanya dalam upaya menunjukkan variasi kualitas siklus dan/atau menjadwalkan prosedur-prosedur diagnostik. Fase siklik kedua, fase luteal, adalah relatif konstan dan berlangsung 13-14 hari pada kebanyakan wanita. Namun, paruh pertama dari siklus haid bisa sangat bervariasi sehingga panjang siklus haid antara 21 dan 35 hari dapat dianggap normal, jika fase luteal tetap konstan. Ovulasi. Titik tengah dari siklus haid adalah, secara alami, ovulasi, yang harus dicatat saat evaluasi siklus haid (lihat Gbr. 20.7). Setelah ovulasi, terjadi perubahan-perubahan siklik dalam serviks uteri dan endometrium. Perubahan-perubahan dalam mukus serviks bermakna penting dalam evaluasi interaksi-sperma-mukus (lihat Gbr.20.8). Perubahan-perubahan dalam Serviks Uteri dan dalam Produksi Mukus Serviks Os serviks adalah jalan masuk ke rongga uterus dan terdiri atas suatu sistem lipatan dan celah yang disebut kripta servikal atau kelenjar-kelenjar endoservikal. Kelenjar-kelenjar endoservikal ini memiliki epitel sekretoris yang tergabung dengan epitel bersilia dalam rasio 10:1. Sel-sel sekretoris menghasilkan mukus servikal dan terletak terutama pada

bagian atas serviks, dekat dengan uterus. Aktivitas sekresi dari epitel servikal mengalami perubahan-perubahan siklis, sehingga dapat memberikan informasi yang mudah didapat mengenai stadium siklus haid. Informasi penting dihasilkan oleh jumlah mukus, lebarnya os servikal eksternal, Spinnbarkeit mukusnya, dan fern-like pattern yang berkembang ketika mengering. Prognosis yang nyata lebih baik untuk terapi lanjut diperoleh saat dalam kondisi optimal, sekurang-kurangnya satu spermatozoon per lapangan ditemukan pasca koitus pada pembesaran 400x dalam sekurang-kurangnya enam lapangan pandang (Hunault dkk. 2005). Jumlah estrogen yang diperlukan untuk menstimulasi sekresi mukus servikal bervariasi pada pasienpasien individual, dan dapat bervariasi dari siklus ke siklus. Sekresi servikal dipengaruhi oleh infeksi servikal, atau setelah prosedur pembedahan pada serviks. Pada beberapa pasien, produksi mukus servikal dapat dilihat beberapa hari sebelum ovulasi; pada kasus-kasus lain sekresi servikal yang optimal terjadi hanya beberapa jam sebelum lonjakan LH. Hal ini harus diperhatikan ketika memeriksa interaksi sperma-mukus. Perkembangan faktor servikal dapat dinilai dengan menggunakan cervical index of Insler. Teknik diagnosis mukus servikal dijelaskan di WHO 1999. Serviks uteri dan mukus servikal penting bagi naiknya sperma, karena mereka memproteksi sperma dari lingkungan vagina yang asam. Serviks uteri menyediakan substrat yang kaya-energi bagi spermatozoa, memfasilitasi transport sperma dari vagina ke dalam kavum uteri, menyediakan suatu reservoir bagi sperma dalam kripta-kripta servikal dan juga bekerja sebagai penyaring yang memisahkan sperma yang dibentuk secara formal dari sperma-sperma yang mengalami malformasi. (Untuk kajian ulang mengenai serviks lihat Joseph dkk. 2006). Endometrium Perubahan-perubahan siklik endometrium, seperti perubahan-perubahan faktor servikal, mencerminkan fungsi ovarium siklik dan sangat penting bagi nidasi oosit yang terfertilisasi. Endometrium menjadi lebih tebal selama fase folikuler. Kelenjar-kelenjar uteri tertarik keluar sehingga mereka memanjang. Proliferasi ini telah memberikan namanya pada paruh pertama dari siklus haid. Setelah ovulasi lengkap, vaskularisasi endometrium meningkat. Terjadi edema, kelenjar-kelenjar endometrium menjadi

terkonvolusi dan mulai mensekresikan cairan yang jernih. Konsekuensinya, fase siklus ini adalah yang disebut fase sekretoris atau luteal. Jika tidak terjadi kehamilan, maka korpus luteum mengalami regresi; stimulasi hormonal dari endometrium berkurang dan ia menjadi lebih tipis. Hal ini menambah pada perkelok-kelokannya arteri dan terjadi nekrosis fokal dengan perdarahan lokal, yang akhirnya confluates dan menyebabkan aliran haid. Penyebab nekrosis vaskuler belum diketahui. Karena endometrium dan darah haid mengandung konsentrasi yang tinggi prostaglandin, dan pemberian infus prostaglandin PGF 2 menyebabkan nekrosis endometrium, maka tampaknya mungkin bahwa pelepasan prostaglandin menyebabkan kontraksi pembuluh-pembuluh darah. Tujuh puluh lima persen darah haid berasal dari arteri. Ia mengandung sel-sel endometrium yang nekrotik, prostaglandin-prostaglandin dan proporsi yang relatif tinggi akan fibrinolysin. Ini sebabnya mengapa biasanya tidak terjadi koagulasi darah haid. Aliran darah haid biasanya berlangsung 3-5 hari. Aliran 1-8 hari masih dapat dianggap normal, kecuali terjadi perubahan mendadak dalam aliran darah reguler pasien. Darah yang hilang rata-rata sekitar 30 ml per siklus. Ini bervariasi antara bercakbercak darah hingga kehilangan darah 80 ml. Jika lebih dari 80 ml darah yang hilang, maka harus dipertimbangkan penyebab patologis. Setelah haid endometrium sekali lagi berkembang dari sel-sel yang tertinggal dari lapisan basal.

Epitel Vaginal Epitel vaginal mengalami perubahan-perubahan siklik di bawah pengaruh sekresi estrogen sebagaimana endometrium (untuk kajian ulang lihat Schnell 1973). Meskipun perubahan-perubahan dalam epitel vaginal dapat mengindikasikan fase-fase siklus, ini masih sangat bervariasi, sehingga tidak ada diagnosis siklik yang jelas yang bisa didapatkan melalui analisis sitologis dari epitel vaginal. Evaluasi Diagnostik Siklus Secara esensial, evaluasi siklus wanita membutuhkan identifikasi maturasi folikel yang optimal dengan ovulasi, perkembangan sebuah korpus luteum yang berkualitas bagus,

dan juga perkembangan siklik yang fisiologik dari endometrium yang diperlukan untuk nidasi oosit yang telah terfertilisasi. Adalah penting untuk diingat bahwa semua tes yang digunakan dalam evaluasi siklus adalah tes-tes tidak langsung yang memiliki keterbatasan. Ultrasonografi Meskipun skema suhu tubuh basal, dan pengukuran konsentrasi hormon dalam serum, urine dan saliva memberikan informasi tidak langsung mengenai ovulasi dan maturasi folikel, ultrasonografi memungkin untuk mengikuti maturasi folikel, dan pemastian ovulasi. Dengan demikian sonografi merupakan komponen utama dalam evaluasi faktor wanita dalam infertilitas, dan merupakan alat yang tidak bisa dihilangkan. Sonografi transabdomen yang dahulu digunakan telah digantikan dengan pemeriksaan vaginal. Satu keuntungan besar adalah bahwa pasien tidak perlu memenuhi kandung kemihnya supaya memberikan jendela akustik yang melaluinya uterus dan ovarium dapat divisualisasi. Probe vaginal berada dalam aproksimasi yang dekat dengan struktur-struktur pelvis sehingga dapat digunakan frekuensi yang lebih tinggi, yang menghasilkan resolusi yang lebih baik. Selain sonografi klasik, mengukur aliran darah dengan menggunakan sonografi Doppler memberi informasi lanjut. Kerusakan jaringan karena energi yang dihasilkan oleh gelombang ultrasono belum pernah terlihat selama penggunaan klinis alat diagnostik ini. Efek-efek negatif yang telah digambarkan pada percobaan-percobaan hewan membutuhkan membutuhkan level output yang lebih tinggi dari yang digunakan dalam sonografi klinis. Gambaran sonografik sebuah ovarium adalah suatu elipsoid rotasional dengan volume di bawah 6 ml. Perubahan-perubahan patologis dapat dilihat dengan cukup jelas. Suatu gambaran patologis yang penting adalah polycistic ovary (PCO), yang patofisiologinya akan dibahas nanti. Tipikalnya, akan terlihat folikel-folikel kecil di bawah 1 cm akan diatur seperti seutas mutiara bersama dengan sebuah ovarium yang lebih besar dari normal dengan stroma yang bertambah (Gbr.20.9). Selain sindroma PCO, endometriosis dan perubahan-perubahan kistik lainnya dari ovarium dapat kapankapan diidentifikasi dengan ultrasono. Perubahan-perubahan dalam tuba Fallopii seperti sactosalpinx, dimana penutupan perifer tuba menyebabkan dilatasi tuba oleh cairancairan intratuba, sering dapat didiagnosis secara sonografis. Jika sebuah sactosalpinx

dapat diidentifikasi secara sonografi, maka para wanita yang sedang berusaha hamil bisa mendapatkan manfaat dari salpinektomi sebelum terapi IVF (Strandell dkk. 1999). Namun, aspek terpenting dari sonografi pada terapi infertilitas adalah evaluasi pertumbuhan folikel pada siklus normal dan yang terstimulasi. Selain itu, endometrium dapat dievaluasi dan prosedur-prosedur invasif dapat dihindari. Evaluasi endometrium. Secara ultrasonografi, endometrium tampil sebagai echo yang relatif tipis dan homogen selama fase proliferasi. Selama fase proliferasi akhir ketebalan meningkat dan ukuran-ukuran sekitar 5 mm pada diameter anterior-posterior. Edema stroma sering menyebabkan tepian echo-tebal dari rongga uterus, sehingga sebelum ovulasi terlihat gambaran multilapisan pada endometrium. Pada fase luteal ketebalan endometrium berada di antara 7 sampai 9 mm. Evaluasi ovarium-ovarium. Pada kasus-kasus optimal, resolusi ultrasono

mengidentifikasi struktur-struktur ovarium hingga 2 mm. Secepat hari ke-5 dari siklus haid, folikel yang dominan diseleksi dari folikel-folikel primordial lain. Antara hari ke-8 dan ke-12 ia telah mencapai diameter 14 mm. Selama 4-5 hari terakhir sebelum ovulasi, diameter folikel yang dominan bertambah antara 2 dan 3 mm per hari. Folikel ini kemudian mencapai diameter 16-28 mm. Ukuran yang bervariasi ini tidak memungkinkan prediksi waktu ovulasi berdasarkan hanya pada ultrasono saja, sehingga diagnosis ultrasono selalu harus dikombinasikan dengan penentuan level estradiol dan LH selama fase pra-ovulasi (Queenan dkk. 1980). Prediksi lonjakan LH berdasarkan ultrasono adalah tidak akurat, serupa dengan memprediksikan lonjakan LH berdasarkan hari siklus haid (Buttery dkk. 1983). Namun, ultrasonografi transvaginal bersama dengan metode-metode endokrinologis dapat menggandakan angka fertilitas saat prosedur-prosedur inseminasi. Setelah lonjakan LH, jaringan theca menjadi semakin tervaskularisasi dan lapisan granulosa berpisah dari sel-sel theca. Proses ini dapat divisualisasi secara sonografi sekitar 24 jam sebelum mulainya ovulasi dan biasanya disertai dengan kenaikan yang nyata level progesteron plasma. Selain itu, cumulus oophoros, dapat dilihat secara sonografi pada sekitar satu per lima dari seluruh folikel yang lebih besar dari 18 mm. Jika suplai vaskuler pada folikel, yang dapat dipastikan dengan sonografi

Doppler berwarna, juga dipertimbangkan, maka kualitas sel telur dapat dievaluasi bahkan lebih baik dan angka konsepsi dapat diperbaiki (Bhal dkk. 1999). Sekitar 25% pasien menunjukkan secara ultrasonografi cairan yang dapat terlihat dalam culdesac setelah ovulasi. Transisi dari folikel ke korpus luteum terlihat dengan suatu indentasi pada kapsul dan peningkatan densitas-echo intrafolikuler. Namun kadangkala korpus luteum adalah suatu struktur yang agak padat yang tidak dapat dengan mudahnya diidentifikasi dengan ultrasono. Sindroma LUF. Gangguan ovulasi, yang biasanya disebabkan oleh masalah maturasi folikel, seringkali menjadi penyebab infertilitas. Ini sering didiagnosis dengan pemeriksaan ultrasono, karena tes-tes objektif lainnya seringkali normal. Suatu gambaran klinis yang khas adalah sindroma luteinisasi folikel yang tidak ruptur (sindroma LUF) yang pertama kali dibahas pada tahun 1967 (Kase dkk. 1967). Dalam entitas klinis ini, profil-profil hormon berada dalam kisaran normal dan meski demikian tidak terjadi ruptur folikel. Sekitar 5% dari seluruh siklus normal dikatakan terjadi dalam bentuk ini. Namun demikian, arti pentingnya bagi infertilitas belum terbukti karena sindroma ini bukanlah salah satu dari anovulasi yang kontinu. Pemeriksaan ultrasono dapat menghasilkan diagnosis ketika 36 jam setelah lonjakan LH folikel kistik masih tidak berubah dan tidak ada terlihat penyusutan. Dengan stimulasi clomiphene maka angka LUF dapat meningkat hingga lebih dari 25% (Qublan dkk. 2006). Suatu siklus haid dapat saja adalah anovulatoris bahkan jikapun haid terjadi pada waktu yang tepat. Namun, pada siklus-siklus anovulatoris biasanya ditemukan level progesteron yang rendah pada fase luteal. Kenaikan level estradiol pada siklus luteal juga berkurang, sehingga pengukuran progesteron dan estradiol pada paruh kedua dari siklus haid memberikan informasi penting mengenai ovulasi. Tentu saja suatu pengecualian adalah sindroma LUF yang disebut di atas. Selain evaluasi diagnostik akan pertumbuhan folikel dan perkembangan korpus luteum, ultrasono dapat digunakan pada fase luteal untuk menentukan kualitas endometrium. Deichert dkk (1986) membandingkan ketebalan endometrium dengan parameter-parameter hormonal, dan menyimpulkan bahwa ketebalan endometrium di bawah 10 mm adalah suatu indikasi bagi stimulasi atau substitusi hormonal dalam upaya mengoptimalkan implantasi blastosit. Pada sebuah studi cohort prospektif yang

terdiri atas 1.186 wanita yang mencari terapi untuk infertilitas, tidak ada korelasi antara ketebalan endometrium dengan angka kehamilan setelah IVF atau ICSI yang dapat ditemukan. Sebaliknya, angka kehamilan ditemukan lebih rendah secara bermakna pada wanita-wanita dengan endometrium yang tipis yang menjalani inseminasi intrauterin (DeGeyter dkk. 2000). Biopsi Endometrium Kebanyakan ahli ginekologi mempertimbangkan pemeriksaan histologi dari suatu biopsi endometrium sebagai metode utama untuk menilai kualitas luteal. Secara klasik, pemeriksaan dilakukan tepat sebelum awitan alirah darah haid. Idealny sebuah strip endometrium diperoleh melalui kuretase pasien rawat jalan pada hari 27 atau 28, atau pada siklus haid yang lebih panjang, 1-2 hari sebelum mulainya aliran darah haid. Strip endometrium seharusnya mencakup semua lapisan endometrium hingga ke miometrium, sehingga lapisan fungsional maupun basal dapat diperiksa. Untuk evaluasi biopsi endometrium, tanggal periode haid berikut harus diketahui. Tanggal ini diatur sama dengan hari 28. Jika biopsi didapatkan 2 hari lebih dini, maka endometrium harusnya menunjukkan gambaran histologis hari ke 26 siklus haid. Jika gambaran histologis menyimpang lebih dari 2 hari, maka didiagnosis insufisiensi luteal. Walaupun ini merupakan metode standar, pada beberapa pasien biopsi-biopsi endometrium serial pada waktu-waktu yang berbeda dalam siklus haid menunjukkan perkembangan patologis pada fase luteal awal yang menjadi normal segera sebelum mulainya aliran darah haid. Ini mengindikasikan bahwa suatu biopsi endometrium yang diperoleh pada waktu yang lebih dini saat siklus luteal dapat saja memiliki arti penting diagnostik, karena struktur endometrium pada hari 20-24 dari siklus haid adalah penting bagi blastosit. Yang sangat penting adalah perkembangan yang sinkron dari kelenjar-kelenjar dan stroma endometrium (lihat Blasco 1994). Level Progesteron dan Evaluasi Kualitas Luteal Biopsi endometrium adalah metode standar untuk evaluasi kualitas luteal dalam penelitian klinis. Namun tes diagnostik ini tidak biasanya digunakan dalam kondisi klinis karena karakter invasifnya. Melainkan pengukuran progesteron dan estradiol pada fase luteal yang biasanya dipakai. Karena sekresi progesteron bersifat denyutan (pulsatile), metode ini sering dikritik karena memiliki angka diskrepansi yang tinggi.

Namun, level serum progesteron pertengahan-luteal tunggal di bawah 10 ng/ml (31,8 nmol/l) atau jumlah tiga level progesteron di bawah 30 ng/ml (95,4 nmol/l) berkorelasi lebih baik dengan konsentrasi progesteron yang terintegrasi pada fase luteal daripada skema suhu tubuh basal, panjangnya fase luteal, atau diameter folikel pra-ovulasi. Berdasarkan beberapa data, level progesteron serum memprediksi kualitas fase luteal lebih baik daripada biopsi endometrium (Jordan dkk. 1994). Progesteron adalah hormon utama dari korpus luteum dan sangat penting bagi nidasi dan pemeliharaan kehamilan awal. Suatu lutectomy pada minggu ke-7 kehamilan menyebabkan keguguran (Csapo dkk. 1973). Namun, pengeluaran korpus luteum saat minggu ke-9 kehamilan hanya menyebabkan penurunan yang sementara level serum progesteron dan kehamilan terus berlanjut. Jika penurunan dini konsentrasi progesteron pada minggu ke-7 kehamilan dikompensasi oleh substitusi hormon ini, maka kehamilan terus berkembang. Kehamilan pada wanita dengan insufisiensi ovarium yang hamil setelah donasi oosit dapat disokong oleh substitusi progesteron selama minggu-minggu awal kehamilan. Level-level serum 20 ng/ml adalah cukup. Level serum ini dicapai dengan memberikan 50 mg progesteron per hari. Secara fisiologis, produksi progesteron harian pada fase luteal adalah sekitar 25 mg. Suatu konsentraso progesteron pertengahan-luteal yang di bawah 3,1 ng/ml dalam suatu siklus alami memberi tanda akan anovulasi. Level-level progesteron median pada siklus-siklus konseptif adalah sekitar 17,8 ng/ml, meskipun pada kasus-kasus ekstrim, konsepsi tunggal juga terjadi pada level yang lebih rendah sekitar 3,8 ng/ml. Pada praktek klinis, level progesteron pertengahan-luteal 8 hari pasca ovulasi yang lebih besar dari 10 ng/ml menunjukkan fungsi luteal yang cukup baik (kajian ulang pada Wathen dkk. 1984). Fluktuasi harian level serum progesteron (terlihat pada Gbr.20.10) menyebabkan kita untuk menduga bahwa secara statistik sekitar sepertiga dari semua pengukuran progesteron akan berada di bawah 10 ng/ml, meski terlihat fase luteal yang normal. Namun, pengukuran progesteron dalam kombinasi dengan estradiol, suatu cara diagnostik yang relevan secara klinis yang memberi kesan pertama akan maturasi folikel ketika estradiol dan progesteron ditentukan pada hari ke delapan pasca ovulasi. Dalam batas-batas yang disebut di atas, maka adalah mungkin untuk menentukan

apakah telah terjadi ovulasi. Beberapa siklus haid harus dimonitor untuk menunjukkan apakah pasien memiliki restriksi yang kontinu akan kualitas lutealnya ataukah tidak. Pada kasus demikian, penyebab gangguan maturasi folikel harus diketahui sebelum menentukan terapi selanjutnya. Gangguan Maturasi Folikel Bentuk yang ekstrim dari maturasi folikel yang terganggu adalah anovulasi dengan amenorea, meskipun kasus-kasus ini adalah sangat jarang daripada yang mana siklus haidnya masih tak terganggu (Grb. 20.11). Amenorea Amenorea adalah suatu gejala yang terjadi pada sebuah kelompok gangguan yang besar, yang mengakibatkan tidak adanya menstruasi (haid). Amenorea dapat merupakan suatu akibat dari endometrium yang disfungsional dengan level hormon yang normal atau bisa dikarenakan gangguan aksis hipotalamo-pituitari-gonad dengan reaks endometrium normal setelah substitusi hormon eksogen. Untuk tujuan ilmiah, amenorea dapat diklasifikasi menurut kriteria WHO (Gbr. 20.12). Amenorea bisa primer maupun sekunder. Klasifikasi ini tidak menceriterakan apa-apa tentang penyebab amenorea, karena gangguan yang sama dapat berakibat amenorea primer maupun sekunder. Amenorea primer didefinisikan sebagai tidak adanya haid hingga usia 16 tahun. Hal ini penting secara klinis, karena pada 35-40% pasien amenorea primer adalah akibat dari insufisiensi ovarium primer atau disgenesis urogenital. Amenorea sekunder adalah tidak adanya haid untuk sekurang-kurangnya 4 bulan pada wanita yang telah mengalami sekurang-kurangnya satu kali siklus haid spontan dalam riwayat hidupnya. Amenorea primer. Pasien-pasien dengan amenorea primer tidak sering hadir pada praktek infertilitas, karena kebanyakan penyebabnya adalah genetik dan telah didiagnosis pada usia pubertas atau dewasa awal. Penyebab utama amenorea primer adalah sindroma Turner dengan kariotip klasik X0. Pada kasus yang sangat langka, pasien dengan sindroma Turner mengalami periode haid dan menderita amenorea sekunder sebagai akibat dari insufisiensi ovarium.

Penyebab kedua yang palin sering untuk amenorea primer adalah Mullerian dysgenesis, yang dikarakteristik oleh kegagalan kongenital tuba-tuba Fallopii, uterus dan/atau vagina untuk berkembang. Sebuah contoh adalah sindroma RokitanskyKuster-Hauser, yang merupakan suatu entitas klinis dengan aplasia vagina, uterus yang rudimenter dan tuba-tuba Fallopii yang normal. Pada Mullerian dysgenesis, fungsi ovarium adalah intak, sehingga gonadotropin-gonadotropin dan steroid-steroid seksual menunjukkan level-level yang normal. Diagnosis diperoleh setelah klarifikasi anatominya melalui pemeriksaan ginekologis, diagnostik pencitraan, histeroskopi, dan mungkin laparoskopi diagnostik. Pasien-pasien yang kekurangan berat badan sehubungan dengan tinggi badannya dapat datang dengan amenorea primer. Arti penting berat badan untuk perkembangan normal aksis hipotalamus pituitari ovarium terlihat pada hipotesis berat badan kritis, yang mempostulasi bahwa berat badan tertentu harus dicapai sehubungan dengan tinggi badannya sebelum haid dapat mulai (untuk kajian ulang lihat Knuth dkk. 1977). Selain penyebab-penyebab umum amenorea primer ini, sejumlah defek-defek kongenital dan eksogenik dapat mengganggu aksis hipotalamo-pituitari, yang berakibat pada defek pengaturan hormon yang analog dengan yang telah dijelaskan pada pria. Amenorea sekunder. Amenorea sekunder memainkan peran yang jauh lebih penting dalam praktek infertilitas daripada amenorea primer yang telah digambarkan di atas. Penyebab utama amenorea sekunder adalah kehamilan. Fakta ini harus dipertimbangkan pada setiap pasien yang datang dengan gejala ini. Bahkan jika seorang pasien telah didiagnosis dengan penyebab lain amenorea, harus diingat bahwa suatu kehamilan berkembang dari suatu fase amenorea, dan bahwa haid tidak perlu harus telah terjadi. Hal ini sering terlihat pada terapi yang efektif amenorea hiperprolaktinemik. Penyebab amenorea yang jarang adalah intrauterine synechia yang dapat menyebabkan Ashermans Syndrome dimana telah terjadi kerusakan endometrium dengan akibat adhesi internal kavum uteri. Hal ini biasanya disebabkan oleh dilatasi dan kuretase yang rumit seperti aborsi yang terinfeksi, atau kuretase yang sangat berlebihan, namun sindroma ini dapat juga terjadi setelah endometriosis tak spesifik atau tuberkulosis. Riwayat pasien adalah penting untuk diagnosis. Kecurigaan Ashermans

Syndrome dapat diperkuat dengan level-level estradiol dan progesteron yang normal pada fase luteal, atau melalui amenorea yang terus berlanjut setelah stimulasi hormonal. Diagnosis diperoleh melalui histeroskopi, atau dengan keterbatasan, melalui histerosalpingografi. Secara terapeutik, adhesiolisis kavum uteri harus disertai dengan substitusi estrogen dan progesteron yang sekuensial dalam bentuk suatu pseudopregnancy. Secara simultan, IUD dapat digunakan untuk menunda perkembangan adhesi baru sambil endometrium berregenerasi. Jika Asherman syndrome dan histerektomi dapat disingkirkan, maka penyebab amenorea sekunder pada kasus-kasus sisa yang hadir di praktek infertilitas dapat dibagi menjadi mereka yang dengan defek-defek hipotalamik dan pituitari, dan mereka yang dengan kegagalan ovarium. Amenorea hipotalamik adalah suatu diagnosis of exclusion dan merepresentasi defek fungsional sekresi gonadotropin yang disebabkan oleh kehilangan berat badan yang cepat, penambahan berat badan yang cepat, penyakit-penyakit sistemik, aktivitas fisik yang ekstrim dan/atau situasi-situasi stres yang ekstrim (lihat Sect. 20.1.7). Amenorea hipotalamik adalah kasus ekstrim dari gangguan maturasi folikel, dimana insufisiensi luteal atau anovulasi dengan haid normal terjadi karena penyebab-penyebab yang disebut di atas sebelum perkembangan amenorea sekunder. Hiperprolaktinemia sering merupakan penyebab amenorea. Disini sekali lagi merupakan akibat yang ekstrim dari hiperprolaktinemia; insufisiensi luteal dan anovulasi dengan haid normal terlihat jauh lebih sering. Pada hiperprolaktinemia kita harus berpikir akan suatu adenoma pituitari atau hipotiroidisme sebagai faktor penyebabnya. Sebuah penyebab penting dari gangguan maturasi folikel, dan amenorea, adalah sindroma policystic ovarian (PCO syndrome). Utamanya kita memikirkan seorang pasien yang obese dengan gejala-gejala hiperandrogenik dan gambaran khas pada diagnosis ultrasono yang dijelaskan di atas. Namun, yang disebut PCO syndrome atau Stein-Leventhal Syndrome hanyalah titik akhir dari sekelompok gangguan patologis yang berbeda dan beragam dan merepresentasi gangguan fungsi ovarium siklik dengan naiknya level androgen/estradiol dan rasio LH/FSH yang tidak seimbang.

Selain tiga penyebab umum amenorea sekunder dan gangguan maturasi folikel ini, penyebab-penyebab yang jarang akan tumor dan kista hipotalamik dan penyakitpenyakit infiltratif hipotalamus atau kelenjar pituitari seperti tuberkulosis, sarkoidosis atau histiocytosis X ada. Namun, ini jarang bahkan di pusat-pusat spesialisasi. Berbeda dengan disfungsi aksis hipotalamo-pituitari, yang telah dapat ditangani, diagnosis umum kegagalan ovarium primer biasanya merupakan titik akhir dari upaya penegakan diagnosis infertilitas di negara-negara dimana donasi oosit dilarang oleh hukum, karena atresia folikel primordial berakibat pada kehilangan absolut oosit. Kegagalan ovarium prematur dikarakterisir oleh hilangnya fungsi ovarium sebelu usia 35 tahun. Ini bisa merupakan akibat dari kemoterapi atau terapi radiasi atau juga bisa memiliki penyebab imunologis. Hiperprolaktinemia Hubungan yang ada antara gangguan fungsi reproduksi dengan laktasi telah lama diketahui. Nama-nama designation ditemukan dalam literatur tua seperti ChiariFrommel syndrome (amenorea pascapersalinan dengan laktasi yang tetap ada); ArgonzAhumada Castillo syndrome (galaktorea dan menurunnya konsentrasi estrogen urine) dan Albright-Forbes syndrome (amenorea, berkurangnya konsentrasi FSH urine dan galaktorea). Setelah 1972, ketika pertama kali dimungkinkan untuk mengukur prolaktin manusia, semua sindroma-sindroma ini ditemukan memiliki denominator umum, yakni hiperprolaktinemia. Berbeda dengan hormon-hormon lain dari kelenjar pituitari, prolaktin terutama diregulasi melalui suatu faktor inhibitori hipotalamik. Inhibitor utama adalah dopamine. Pada eksperimen tikus 70% dari sekresi prolaktin dapat dihambat melalui infus dopamine, jika sisntesis dopamine androgenik telah diblok sebelumnya. Namun, aminobutyric acid (GABA) adalah faktor inhibitoris lainnya yang mana lebih lemah efeknya dibandingkan dopamine. Sejumlah zat-zat yang mengstimulasi juga telah ditemukan yang mana penting bagi sekresi prolaktin jangka pendek. Zat-zat ini mencakup thyrotropin releasing hormone (TRH), vasoactive intestinal peptide (VIP) dan angiotensin. Prekursorprekursor serotonin menyebabkan kenaikan signifikan dalam hal konsentrasi prolaktin.

Sebaliknya, blokade serotonin menghambat sekresi prolaktin. Opioid-opioid endogen meningkatkan sekresi prolaktin dengan menghambat sintesis dopamine dan mengurangi sekresi dopamine. Histamine dan substance P keduanya menstimulasi sekresi prolaktin, meskipun mekanisme regulasi yang pasti belum diketahui. Regulasi yang berbeda dari sekresi prolaktin menjelaskan beragam penyebab hiperprolaktinemia. Kenaikan sedikit dalam konsentrasi prolaktin serum dapat merupakan gejala disregulasi neurogenik sentral, seperti reaksi stres, dalam bentuk disregulasi fungsional. Hiperprolaktinemia dapat disebabkan oleh ingesti berbagai macam obat. Hipotiroidisme primer dapat juga menjadi penyebab hiperprolaktinemia. Bahkan tumor-tumor yang tidak aktif secara hormonal yang dekat dengan kelenjar pituitari dapat menyebabkan hiperprolaktinemia melalui perubahan-perubahan dalam sirkulasi portal. Namun, konsentrasi prolaktin yang sangat tinggi biasanya disebabkan oleh prolactin secreting tumors (prolactinoma) (untuk kajian ulang lihat Schlechte 2003). Sekitar sepertiga dari semua pasien dengan amenorea sekunder memiliki adenoma pituitari. Pada pasien-pasien dengan galaktorea yang terjadi secara simultan, 50% dari wanita-wanita tersebut menunjukkan pandangan kerucut yang abnormal dari sella tursica. Infertilitas pada pasien-pasien ini terkait lebih erat dengan hiperprolaktinemia daripada dengan ukuran tumor, kecuali tentu saja pada kasus-kasus ekstrim. Sebuah prolaktinoma menyebabkan kenaikan dalam konsentrasi dopamine hipotalamik, yang pada gilirannya menyebabkan umpan balik negatif terhadap sekresi GnRH. Ini menyebabkan penurunan sekresi gonadotropin, yang kemudian berakibat pada anovulasi. Secara terapeutik, kita harus mengeluarkan adenoma ataupun menurunkan konsentrasi prolaktin dengan memberikan suatu inhibitor spesifik. Karena tidak semua kasus hiperprolaktinemia mengembangkan gejala-gejala yang tipikal, pemeriksaan konsentrasi serum masuk dalam tata cara penegakan diagnosis rutin pada infertilitas faktor wanita. Sampel darah paling baik diambil saat kondisi basal di jam-jam pagi hari. Karena ini biasanya tidak dapat diambil pada rutinitas klinis, maka kita harus mempertimbangkan ritme sirkadian dan situasi subjektif saat sampel darah diambil ketika mengevaluasi

level serum yang diperoleh. Jika didiagnosis hiperprolaktinemia, maka levelnya perlu diperiksa pada sampel kedua. Level serum prolaktin menunjukkan fluktuasi besar yang dapat disebabkan oleh variasi stimuli fisiologis seperti nutrisi dan perilaku tidur, stres dan aktivitas fisik. Asupan obat-obat pengstimulasi prolaktin harus juga dipertimbangkan. Sebelum memulai terapi hiperprolaktinemia ringan hingga medium (lebih rendah dari 15 ng/ml) dengan suatu obat penghambat prolaktin level TSH (kurang dari 3 U/l) harus didapatkan dari sampel darah yang sama dalam upaya menyingkirkan disfungsi tiroid. Dalam kasus ini, terapi tiroid mungkin berhubungan. Jika konsentrasi prolaktin melebihi 50 ng/ml tanpa stimuli fisiologis yang diketahui, maka kita harus melakukan MRI scan pada area hipotalamo pituitari. Probabilitas adenoma pituitari adalah sekitar 1:5 ketika konsentrasi serum prolaktin adalah di atas 50 ng/ml. Probabilitas meningkat hingga 1:2 jika konsentrasi serum melebihi 100 ng/ml. Pada kasus-kasus dengan konsentrasi prolaktin yang lebih tinggi, maka hampir semua pasien memiliki mikroadenoma. Ketika level meningkat di atas 1.000 ng/ml maka makroprolaktinoma adalah sangat mungkin. Adenoma pituitari. Adenoma-adenoma pengsekresi prolaktin adalah tumor yang paling sering pada kelenjar pituitari. Sekitar 50% dari semua adenoma pituitari yang ditemukan pada otopsi pria dan wanita masuk dalam kelompok ini. Sembilan sampai 72% dari manusia yang diotopsi memiliki prolaktinoma, dengan insidensi tertinggi terjadi pada dekade ke-6 kehidupan manusia. Tidak ada perbedaan dalam insidensi antara pasien pria dan wanita, meskipun gejala-gejala klinis terlihat lebih sering pada pasien wanita. Hiperprolaktinemia dapat didiagnosis lima kali lebih sering pada wanita daripada pada pria. Ketika penyebab-penyebab lain untuk hiperprolaktinemia telah disingkirkan, maka kecurigaan akan suatu prolaktinoma dapat dikonfirmasi oleh MRI scan. Mikroadenoma (diameternya <10 mm) terbedakan dari makroadenoma. MRI scan lebih baik daripada CT scan untuk identifikasi mikroadenoma, da merupakan tes diagnostik terbaik untuk menyingkirkan suatu adenoma. Pemeriksaan oftalmologis hanya perlu ketika adenoma lebih besar dari 10 mm dalam diameternya.

Empty-sella syndrome.

Sella yang abnormal secara radiologis dapat dilihat pada

empty-sella syndrome. Pada kasus ini diafragma sellae mengalami malformasi kongenital. Defek ini menyebabkan ekspansi rongga subaraknoid ke dalam fossa pituitari yang berakibat pada penggeseran bilateral kelenjar pituitari yang menyebabkan sella tampak kosong. Sindroma ini tidak jarang. Terlihat pada 5% dari semua otopsi, 85% darinya adalah wanita. Empty sella syndrome adalah biasanya sindroma yang jinak, sedangkan secara radiologis kadangkala terjadi kekeliruan diagnosis sebagai sebuah tumor. Pada kasus-kasus ini intervensi bedah harus dilarang. Setelah diagnosis dibuat, pemeriksaan tahunan konsentrasi prolaktin harus dilakukan. Jika ditemukan hiperprolaktinemia, maka terapi dengan inhibitor prolaktin dapat dimulai (untuk kajian ulang lihat Speroff dkk. 1994). Belum lama ini, efek inhibisi langsung dari naiknya level prolaktin terhadap maturasi folikel telah dicurigai. Atresia folikel, anovulasi, perkembangan korpus luteum yang tidak memadai, dan lutealisis prematur dahulu tampaknya disebabkan hanya oleh kenaikan patologis konsentrasi prolaktin. Mekanisme-mekanisme ini telah ditetapkan pada model tikus, tetapi belum jelas jika hal yang sama berlaku pada manusia. Belakangan ini semakin banyak ahli percaya bahwa temuan-temuan yang digambarkan di atas disebabkan oleh perubahan hipotalamik. Hiprprolaktinemia yang diukur secara perifer tampaknya sekunder terhadap disregulasi saraf pusat yang disebabkan terutama oleh suatu perubahan pada pola GnRH pulsatile. Perubahan pada pola GnRH menunda sekresi gonadotropin normal, dan juga maturasi folikel. Richardson dkk (1985) menunjukkan bahwa monyet-monyet rhesus dengan lesi-lesi hipotalamik yang ditangani dengan GnRH pulsatile eksogenik konsentrasi progesteron plasma pascaovulasi yang normal yang tidak tergantung dari level serum prolaktin. Suatu korelasi antara level progesteron dengan prolaktin dalam satu kelompok wanita dengan insufisiensi luteal tidak bisa ditunjukkan ketika dibandingkan dengan kelompokkelompok kontrol normal (untuk kajian ulang lihat Soules 1993). Bahkan jika ini belum jelas secara keseluruhan apakah terdapat efek langsung dari naiknya konsentrasi prolaktin serum terhadap maturasi folikel, atau jika asalmuasalnya terletak pada perubahan sekresi gonadotropin, maka hiperprolaktinemia

secara meyakinkan adalah suatu penyebab infertilitas wanita dan makanya harus diterapi. Terapi bedah dan radiologis hiperprolaktinemia. Di masa lalu, sebelum agonis dopamine tersedia untuk terapi hiperprolaktinemia, pasien-pasien dengan adenoma pituitari dan tumor-tumor serupa lainnya dioperasi atau mendapat terapi radiasi. Data mengenai pasien-pasien ini menunjukkan bahwa bedah saraf transpenoidal menghasilkan siklus haid ovulatoris pada 80% dengan mikroadenoma, namun hanya pada 40% dari mereka dengan makroadenoma. Namun, pada 30% dari pasien dengan mikroadenoma, sebuah tumor muncul kembali. Angka kekambuhan makroadenoma adalah sekitar 90%. Efek samping berat seperti panhipopituitarisme dan liquorfistula terjadi dan membatasi indikasi untuk penanganan bedah saraf. Hasil-hasil radiasi adalah inferior daripada yang pembedahan, sehingga bentuk terapi ini hanya harus digunakan untuk penanganan pascaoperasi tumor-tumor besar yang menunjukkan pertumbuhan baru, dan tidak berespon terhadap terapi farmakologis. Di masa lalu, ditakutkan bahwa adenoma pituitari yang diterapi dapat berekspansi selama kehamilan. Hal ini sangat tidak sering pada mikroadenoma (<1%) dimana bahkan menyusui dapat dimungkinkan tanpa harus takut stimulasi adenoma pituitari. Risiko pertumbuhan adenoma pituitari selama kehamilan meningkat, tentu saja, dengan ukuran adenoma. Pada kasus makroadenoma dengan infiltrasi suprasella kenaikan 15-35% dalam hal ukuran tumor sepertinya selama kehamilan, sehingga jika diinginkan untuk memilik anak, maka direkomendasikan reduksi tumor. Pada kasuskasus ini harus dilakukan pemeriksaan oftalmologi selama kehamilan sekurangkurangnya setiap 3 bulan, dikombinasi dengan pengukuran prolaktin serum. Ketika prolaktinoma meningkat selama perjalanan kehamilan maka harus dipertimbangkan bromokriptin. Karena bedah saraf saat kehamilan adalah, seperti waktu lampau, hanya dilakukan ketika terjadi gejala-gejala akut, rekomendasi lenient yang baru ini tampaknya konsisten. Namun, monitoring tradisionil dapat menjadi sesuatu yang meyakinkan bagi pasien maupun dokternya.

Terapi

farmakologis. suatu

Perkembangan langkah

inhibitor-inhibitor dalam terapi

prolaktin

sintetik

merepresentasikan

penting

hiperprolaktinemia.

Diperkenalkannya bromokriptine pada tahun 1970an memungkinkan terapi langsung amenorea hiperprolaktinemik dan infertilitas untuk pertama kalinya. Bromokriptine adalah sebuah lysergic acid derivative dengan aktivitas agonistik dopamine, yang menghambat sekresi prolaktin dengan cara pengikatan pada reseptor dopamine. Ketika kehamilan diinginkan maka ini adalah obat pilihan. Tergantung pada konsentrasi prolaktin, dosis 0,625 - 2,5 mg di malam hari mungkin cukup untuk menormalkan level prolaktin. Pada pasien-pasien dengan adenoma pituitari, mungkin dibutuhkan 10 mg atau lebih sehari. Meskipun bentuk terapi ini sangat efektif, reaksi-reaksi yang tidak diinginkan dapat menyebabkan kurangnya kepatuhan. Sakit kepala dan mual sering terjadi selama permulaan terapi. Pusing disebabkan oleh hipotensi ortostatik, karena transmitter neural noradrenergik diganggu. Efek-efek ini dapat diminimalkan dengan cara perlahan-lahan menaikkan dosisnya. Terapi harus selalu mulai dengan 0,625 mg yag diminum malam hari. Dosis dapat dinaikkan tiap 3 hari 1,25 mg di pagi hari hingga dosis akhir dicapai. Aplikasi vaginal tablet bromokriptin yang uncoated dapat secara nyata menurunkan efek samping obat ini (Ginsburg dkk. 1992). Karena bentuk aplikasi ini menghasilkan laju resorpsi yang lebih tinggi dan mengeliminasi first pass effect of the liver, maka dosis harian yang lebih rendah dapat mencapai efek-efek yang sama. Hal ini sering dipakai di klinis. Data penelitian menunjukkan bahwa sekitar 80% pasien dengan amenorea hiperprolaktinemia secara reguler mengalami haid sebagai hasil dari terapi dengan bromokriptin. Pada 50-75% pasien dengan adenoma pituitari, terapi dengan agonis-agonis dopamine memiliki pengaruh yang bermakna pada ukuran tumor. Neoplasia-neoplasia tidak lagi terdeteksi pada 25-30% kasus-kasus ini yang mendapatkan terapi jangka panjang. Dalam pandangan aspek ini, terapi farmakologis terhadap adenoma pituitari harus menjadi metode pilihan. Bedah saraf transphenoidal hanya harus dipertimbangkan jika terapi bromokriptine tidak mereduksi ukuran tumor. Hal ini juga relevan pada kasus-kasus dimana level prolaktin kembali ke normal. Pada kasus ini, bukti mengarah

pada tumor non-fungsional yang menyebabkan hiperprolaktinemia yang semata-mata dengan cara mengganggu suplai dopamine dalam stalk pituitari. Jika terjadi kehamilan, terapi bromokriptin biasanya dihentikan. Tiga studi berskala besar telah menunjukkan bahwa bahkan dengan penerusan terapi, tidak ada konsekuensi negatif bagi fetus yang perlu ditakutkan (Holmgren dkk. 1986). Sejumlah inhibitor-inhibitor prolaktin baru sekarang ini tersedia. Lisuride memiliki aktivitas yang lebih tinggi, waktu paruh yang lebih panjang dan lebih baik ditoleransi oleh beberapa pasien, sehingga pasien-pasien yang tidak mampu meneruskan terapi bromokriptine dapat berpindah ke Lisuride. Metagoline adalah suatu zat antiserotinergik yang bekerja melalui suatu mekanisme non-dopaminergik dan dapat dicoba sebagai produk alternatif (Bohnet dkk. 1986) Zat baru adalah Cabergoline, suatu inhibitor prolaktin, yang hanya perlu diminum satu sampai dua kali per minggu, dan yang tampaknya ditoleransi lebih baik daripada bromokriptine pada ujicoba klinis awal. Hiperprolaktinemia yang disebabkan oleh disfungsi tiroid harus ditangani melalui terapi yang adekuat pada kelenjar tiroid. Penyakit Polycystic Ovarian Entitas-entitas berbeda yang terkombinasi di bawah istilah polycystic ovarian disease adalah, berikut dari hiperprolaktinemia, penyebab yang paling penting dari infertilitas anovulasi. Sebuah kajian ulang yang baik tentang penyakit kompleks ini baru-baru ini terbit (Norman dkk. 2007). Gambaran klinis bervariasi dari pasien yang normal secara fisiologis dengan siklus haid yang anovulasi hingga pasien oligoamenorik, adipose, hirsutis yang pertama kali digambarkan oleh Stein dan Leventhal. Tergantung pada sudut pandang penelitinya, tiga elemen kunci diagnostik yang berbeda ditekankan: hiperandrogenemia, anovulasi kronik dan polycystic ovaries yang diverifikasi dengan ultrasono. Asalnya perubahan tipikal dari ovarium, namun tidak mutlak, membawa pada deskripsi penyakit ini. Saat ini dua sistem diagnostik mendefinisikan PCOS: Definisi tahun 1990 dari National Institutes of Health (NIH)

memerlukan anovulasi kronik ditambah dengan gejala-gejala klinis atau laboratorium hiperandrogenemia. Sebaliknya, kriteria yang disetujui pada tahun 2003 di Rotterdam mengspesifikasi dua atau lebih gejala: anovulasi kronik, tanda-tanda klinis atau biokimiawi hiperandrogenemia dan/atau polycystic ovaries (Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004). Di masa lalu perubahan ovarium tipikal ini diasumsikan menyebabkan PCOS; mekanisme patofisiologi yang mendasarinya disalahmengerti. Pada kenyataannya, situasi anatomis diakibatkan oleh disregulasi hormonal perpetuated and aggravated in suatu lingkaran setan. Perubahan-perubahan ini dapat disebabkan oleh disfungsi hipotalamus, hipofisis, ovarium dan/atau adrenal yang semuanya sering dikombinasi dengan oligo- atau amenorea, hirsutisme dan infertilitas. Polycystic ovaries yang karakteristik terlihat ketika tidak ada ovulasi yang terjadi selama periode waktu yang panjang. Polycystic ovarian disease bukanlah sebuah diagnosis, namun suatu bentuk prototipe dari anovulasi hiperandronemik kronik. Studi-studi terakhir menunjukkan bahwa gangguan-gangguan yang sedikit diketahui tentang sekresi androgen dan regulasi yang disfungsional tentang biosintesis steroid adalah kekeliruan, yang menurut analisis oleh Androgen Excess Society, terutama disebabkan oleh biosintesis androgen yang berlebihan, asupan androgen yang meningkat atau metabolisme androgen yang meningkat (Azziz dkk. 2006). Morfologi ovarium yang tipikal dengan beragam folikel-folikel subkapsular yang kecil adalah sering, namun tidak adekuat untuk diagnosis. Banyak wanita dengan tidak ada disfungsi hormonal memiliki lebih dari delapan kista folikuler subkapsular yang berukuran kurang dari 10 mm. Studi-studi epidemiologis menunjukkan bahwa sekitar 25% dari seluruh wanita pramenopause menunjukkan tanda-tanda tipikal untuk penyakit ovarium polikistik pada pemeriksaan ultrasono. Bahkan para wanita yang memakai obat kontrasepsi oral dapat menunjukka gambaran ultrasono yang tipikal pada 14% dari semua kasus (Clayton dkk. 1992). Prevalensi gangguan yang terkait dengan anovulasi adalah hanya 5% dan 10%. Tiga karakteristik esensial dibutuhkan untuk tiba pada suatu diagnosis yang tepat.

Hiperandrogenemia. Hiperandrogenemia adalah karakteristik predominan dari sindroma PCO dan terjadi pada kebanyakan kasus. Naiknya androgen dapat didiagnosis melalui tanda-tanda klinis, parameter-parameter biokimia atau suatu kombinasi dari halhal ini. Hirsutisme ditemukan pada lebih dari 60% dari semua wanita dengan PCOS. Perbedaan-perbedaan oleh karena etnisitas harus dipertimbangkan. Parameter-parameter laboratorium biasanya didapatkan dari testosteron serum total dan level-level SHBG, dalam upaya mengobjektifikasi suatu kenaikan fraksi androgen. Sekitar 20-40% dari seluruh pasien PCOS menunjukkan tidak adanya tanda jelas akan hiperandrogenemia (Chang dkk. 2005). Banyak tes (assay) testosteron di lab rutin tidak mampu berurusan dengan nilai-nilai yang relatif rendah bagi wanita dan tidak dapat membedakan antara pasien dengan nilai-nilai yang jelas normal dan mereka yang dengan gejala-gejala hiperandrogenemik. Anovulasi kronik. Suatu diagnosis anovulasi adalah kurang arbitrary daripada bukti akan hiperandrogenemia. Ketika siklus melebihi 35 hari atau haid gagal terjadi selama lebih dari 3 bulan, maka terdapat oligoamenorea atau amenorea. Namun siklus-siklus reguler tidak menyingkirkan anovulasi sehingga penentuan progesteron pada paruh kedua dari siklus adalah wajib untuk diagnosis. Jika terjadi anovulasi kronik, maka prolaktin, LH atau FSH harus diukur sebagai tambahan. Polycystic ovaries dikonfirmasi dengan ultrasono. Pada tahun-tahun belakangan kemajuan teknologi, khususnya dalam resolusi teknologi pencitraan, telah sangat memperbaiki kemampuan untuk diukurnya perubahan-perubahan ovarium. Standarstandar sebelumnya yang berdasarkan pada pengukuran abdominal diadaptasi ke situasi ginekologis. Saat ini lebih dari 12 folikel antara 2 dan 9 mm diameter selama fase folikuler atau ukuran ovarium yang melebihi 10 ml adalah tanda-tanda suatu polycystic ovary. Mengukur AMH (Anti-Muller Hormone) dapat memberikan petanda yang potensial, karena konsentrasinya erat terkait dengan jumlah folikel-folikel antral (Pigny dkk. 2006). Meningkatnya produksi androgen berperan penting dalam patogenesis PCOS. Biosintesis steroid. Dalam ovarium dan dalam korteks adrenal wanita mengikuti mekanisme yang sama sebagaimana yang dijelaskan untuk laki-laki di Bab 2. Androstenedione ovarium adalah dasar baik untuk testosteron maupun estrogen. Tidak

seperti pada laki-laki, LH dan ACTH tidak mengontrol produksi androgen melalui mekanisme umpan balik inhibisi yang spesifik, karena androgen adalah hanya produk sementara (byproducts) dari sintesis estrogen dan kortison. Agaknya kontrol intraovarium terhadap produksi androgen memiliki peranan yang kritis. Dalam ovarium androgen-androgen merepresentasikan suatu necessary evil (Rosenfield 1999). Di satu pihak, mereka perlu untuk produksi estrogen dan mengakselerasi pertumbuhan folikel-folikel kecil; di lain pihak, ketika sangat berlebihan mereka mencegah seleksi folikel yang memimpin dan menyebabkan atresia. Pola-pola sekresi steroidal dari pasien-pasien PCOS menunjukkan suatu disregulasi generalisata produksi androgen, khususnya yang mempengaruhi level dari aktivitas 17-hydroxylase, dan 17,20 lyase. Regulasi ini dapat memanifestasikan dirinya sendiri semata-mata sebagai hiperandrogenemia ovarium, namun dapat juga menuju pada hiperandrogenemia fungsional dari korteks adrenal. Kombinasi dari dua hal ini bukanlah jarang terjadi. Dengan demikian PCOS dapat berasal dari produksi androgen patologis dari korteks adrenal. Tidak adanya pola ritmik yang benar sekresi gonadotropin dan steroid seksual menyebabkan anovulasi yang persisten. Sehingga, level serum testosteron, androstenedione, dyhydroepiandrosterone sulphate, ...7 Hydroxyprogesterone, dan estrone meningkat. Kenaikan produksi estrogen-estrogen tidak terkait dengan sekresi ovarium langsung. Produksi harian estradiol pada para wanita dengan penyakit ovarium polikistik adalah sama dengan pada wanita-wanita normal dalam fase folikuler awal. Naiknya konsentrasi estrogen serum agaknya berhubungan dengan aromatisasi perifer androstenedione menjadi estrone di jaringan adiposa. Tipikalnya, rasio LH terhadap FSH adalah lebih besar dari 3 pada penyakit ovarium polikistik. Namun, 20 sampai 40% dari semua pasien dengan polycystic ovaries tidak memiliki perubahan tipikal ini dalam rasio LH terhadap FSH. Analisis pola denyut LH pada pasien-pasien PCO menunjukkan frekuensi yang identik dengan para kontrol yang normal. Namun, amplitudo denyut individual, meningkat (12,2 + ..? 7 mU/ml) ketika dibandingkan dengan para kontrol normal pada fase awal atau pertengahan folikuler (6,2 + 0,8 mU/ml) (Kazer dkk. 1987). Ini tampaknya merupakan akibat dari suatu perubahan dalam frekuensi denyut GnRH.

Kenaikan dalam amplitudo denyut GnRH dengan frekuensi denyut yang konstan mengurangi konsentrasi FSH perifer pada adanya pola-pola LH yang normal. Hal ini menyebabkan pembalikan yang tipikal pada rasio LH terhadap FSH. Sehingga data penelitian menunjukkan bahwa perubahan dalam sekresi gonadotropin yang sering terkait dengan penyakit polikistik ovarium (polycystic ovarian disease) adalah karena malfungsi dalam modulasi frekuensi dan amplitudo produksi GnRH. Namun, gangguan primer sekresi LH tidak tampak sebagai asal muasal PCOS. Opiat-opiat endogen mempengaruhi sekresi GnRH hipotalamik. Telah diperlihatkan bahwa metabolisme endorphin dapat dimodulasi pada penyakit ovarium polikistik ketika dibandingkan dengan para kontrol. -endorphin dan adrenocorticotrope hormone (ACTH) berasal dari prekursor yang sama yang disebut proopiomelanocortin (POMC). Diketahui bahwa level -endorphin meningkat pada situasi-situasi dimana produksi ACTH meningkat. Konsentrasi ACTH dan kortisol adalah normal pada pasienpasien PCO namun ini tidak menyingkirkan laju metabolisme yang lebih tinggi substansi-substansi ini. Karena level -endorphin meningkat pada situasi-situasi stres, dan pasien-pasien dengan PCO menunjukkan angka yang lebih tinggi akan reaksi stres psikologis, adalah mungkin bahwa ini merupakan satu faktor sentral dalam gangguan mekanisme pengaturan normal. Pengaruh hiperprolaktinemia pada regulasi hormon sentral dibahas sebelumnya, dan menjelaskan hubungan yang tinggi dari hiperprolaktinemia dengan penyakit ovarium polikistik. Konsentrasi testosteron yang meningkat mengurangi sex hormone binding globulin (SHBG) bebas yang dapat diukur sehingga para wanita yang anovulatoris dengan ovarium polikistik biasanya memiliki level SHBG yang berkurang 50% oleh karena hiperandrogenemia sekunder. Berkurangnya konsentrasi SHBG menaikkan konsentrasi estrogen bebas, yang sekali lagi berkorelasi positif dengan kenaikan rasio LH terhadap FSH. Naiknya konsentrasi estradiol bebas, dan metabolisme perifer androstenedione menjadi estrogen mengurangi level FSH. Namun, suatu aktivitas residual dari FSH tetap ada sehingga stimulasi yang berlanjut pada ovarium dengan terjadinya produksi folikel yang ensuing. Aksis hipotalamus pituitari sepenuhnya intak, dan bahkan merupakan dasar bagi perkembangan lanjut penyakit ovarium polikistik.

Namun demikian, maturasi folikel pada PCOS tidak berakhir pada ovulasi. Maturasi folikel-folikel yang lebih kecil meluas selama beberapa bulan sehingga tipikalnya 2-6 mm kista-kista folikel besar dihasilkan, yang pada gilirannya memberikan nama pada penyakit ini. Karena folikel-folikel terbungkus dalam suatu lapisan theca yang hiperplastik, stroma folikuler membesar dan secara konstan menghasilkan steroid-steroid di bawah stimulasi gonadotropin yang berlanjut. Hal ini menutup lingkaran setan sehingga penyakit ini diabadikan. Setelah folikel-folikel mati dan lapisan sel-sel granulosa terdisintegrasi, maka bagian theca menetap sehingga produksi androstenedione dan testosterone meningkat, sesuai dengan teori dua-sel yang dijelaskan di atas. Meningkatnya level testosterone selanjutnya mengurangi SHBG dengan konsekuensi kenaikan estrogen-estrogen bebas. Secara bersamaan fraksi testosterone bebas meningkat, dengan efek pada jaringan yang tergantung androgen. Resistensi insulin. Sekitar 40% pasien dengan penyakit ovarium polikistik menunjukkan meningkat resistensi insulin. Meskipun obesitas dan usia meningkatkan probabilitas resistensi insulin, bahkan wanita non-obese dan wanita muda dengan PCOS mungkin menunjukkan intoleransi glukosa. Pemberian infus glukosa menyebabkan sekresi insulin yang berlebihan. Diperkirakan bahwa sekitar 10% dari semua kasus intoleransi glukosa disebabkan oleh resistensi-insulin yang diinduksi-PCOS. Lima belas persen dari semua kasus diabetes tipe II menunjukkan PCOS dalam riwayatnya. Meskipun androgen-androgen dapat menginduksi sedikit resistensi insulin, namun konsentrasi-konsentrasi yang ditemukan pada PCOS tidak mencukupi untuk menjelaskan gangguan-gangguan metabolisme insulin. Jika produksi androgen dihambat, maka sensitivitas insulin tidak mampu menormalkan. Sebaliknya, resistensi insulin meningkat hanya dapat diabaikan ketika androgen diberikan, seperti pada transeksual wanita-ke-pria. Tidak tergantung dari mekanisme meningkatnya level insulin sirkulasi, pengikatan insulin pada reseptor IGF-I dalam sel-sel theca terjadi. Ini meningkatkan produksi androgen thecal melalui stimulasi LH. Naiknya level insulin sirkulasi meningkatkan produksi androgen pada resistensi insulin. Secara simultan, level-level insulin yang meningkat menghambat produksi SHBG hepatik dan produksi IGF binding protein-I. Meskipun terdapat indikasi bahwa hiperandrogenemia dapat menyebabkan hiperinsulinemia, kebanyakan data percobaan menunjukkan bahwa

gangguan metabolisme insulin mendahului metabolisme androgen yang ireguler (Dunaif 1999). Obesitas. Karena naiknya berat badan dan jaringan lemak abdomen menyebabkan hiperinsulinemia dan berkurangnya toleransi glukosa, kita dapat mendeduksi bahwa obesitas adalah faktor utama pada penyakit ovarium polikistik. Distribusi tipikal dari distribusi jaringan lemak wanita di area pinggul tidak berperan besar. Sebuah metode objektif untuk menentukan distribusi jaringan lemak adalah pengukuran rasio lingkar pinggang-ke-pinggul. Jika rasio lebih besar daripada 0,85, maka mungkin terjadi distribusi jaringan lemak yang android, dan harus diduga hiperinsulinisme. Jika rasio di bawah 0,75 mungkin adalah distribusi gynoid, yang jarang bersama dengan perubahanperubahan dalam metabolisme insulin. Penyebab dan Faktor Risiko Asal mula PCOS masih kurang jelas. Diduga suatu kombinasi kondisi lingkungan dan faktor-faktor genetik. Menurut pemahaman baru, faktor-faktor yang mencetuskan tampaknya berada kurang di dalam ovarium daripada di level hipotalamus-hipofisis da pada efek-efek insulin yang terganggu. Pewarisan familial telah diketahui bertahuntahun dan belum lama ini dikonfirmasi dengan studi kembar pada 79% pasien yang diwawancarai (Vink dkk. 2006). Suatu asosiasi genetika dengan petanda mikrosatelit (D19S884) pada kromosom 19p13.2 adalah kontroversial. Faktor-faktor lingkungan dalam artian pengganggu endokrin adalah sulit untuk dibuktikan pada manusia. Pada eksperimen-eksperimen hewan meningkatnya paparan terhadap androgen selama kehamilan mengakibatkan gambaran yang mirip PCOS pada keturunan dari para wanita tersebut (Abbott dkk. 2005). Diagnosis. Pemeriksaan endokrinologis berperan utama dalam menyingkirkan kemungkinan suatu PCOS dan wajib bahkan jika pasien menunjukkan tidak ada stigmata fisiologis namun anovulatoris. Gambaran ultrasono yang tipikal tidak memadai untuk diagnosis, sebagaimana yang diyakini dahulu (lihat Gbr.20.9). menentukan level testosterone, androstenedione, DHEAS, estradiol, LH, FSH, dan prolaktin pada paruh pertama dari siklus haid mungkin membantu dalam menentukan bentuk penanganan

individual. Level kortisol dan 17-OH-progesterone melengkapi langkah-langkah diagnostik dasar ketika diduga adanya keterlibatan adrenal. Terapi. Karena penyakit ovarium polikistik biasanya mencakup kenaikan level androgen, kenaikan kronis level estrogen, dan rasio LH terhadap FSH yang terbalik, maka terapi harus mengintervensi lingkaran setan ini sebagai upaya untuk memungkinkan terjadinya ovulasi. Metode-metode terapi adalah sebagai berikut: 1. Anti-estrogen (mis., clomiphen, tamoxifen, aromatase inhibitors) 2. Glukokortikoid (Dexamethasone 0,25-05 ) 3. Terapi GnRH pulsatile melalui suatu pompa siklik 4. Stimulasi HMG/FSH 5. Reduksi dengan pembedahan akan stroma ovarium 6. Medikasi anti-diabetik oral. Bentuk-bentuk terapi 1-3 masih memungkinkan umpan balik dan mekanisme regulasi maturasi folikel untuk terjadi. Sebaliknya terapi dengan hMG atau hCG/FSH secara langsung bekerja pada level ovarium sehingga membawa risiko yang lebih tinggi akan hiperstimulasi. Namun bahkan terapi clomiphen dikaitkan dengan angka 5% kehamilan ganda. Reduksi bedah pada stroma ovarium penghasil androgen hanya dicoba bila bentuk-bentuk terapi lain gagal. Data penelitian menunjukkan bahwa 63-95% wanita yang infertil dengan penyakit ovarium polikistik berovulasi setelah terapi clomiphen. Clomiphen adalah antiestrogen yang lemah dan menyebabkan kenaikan level gonadotropin. Senyawa ini efektif secara oral dan mudah diresorbsi. Medikasi terdiri atas enclomiphene dan zuclomiphene, dimana obat yang kedua ini menyebabkan akumulasi yang kuat setelah siklus-siklus terapi yang berturut-turut (Young dkk. 1999). Terapi biasanya mulai dengan 50 mg per hari selama 5 hari, mulai antara mulai antara hari ke-3 dan ke-7 siklus haid. Dua puluh tujuh sampai 50% wanita berovulasi dengan dosis rendah ini. Pada beberapa kasus, peningkatan hingga 150 mg per hari harus dipertimbangkan, dimana 26-29% berovulasi. Jika dosis ini tidak menghasilkan ovulasi, kita dapat menambahkan dexamethasone (0,25-0,5 mg per hari), tergantung pada konsentrasi serum DHEAsulphate. Jika maturasi folikel terlihat pada ultrasono dan ditunjukkan dengan konsentrasi hormone serum dan tidak terjadi ovulasi, maka ovulasi dapat diinduksi

dengan 5.000-10.000 IU hCG i.m. Jika kita mempertimbangkan bahwa normalnya hanya 50% dari semua pasangan mencapai kehamilan dalam 3 bulan, dan bahwa 80% membutuhkan waktu 1 tahun untuk terjadinya konsepsi, maka terapi harus dilanjutkan untukn sekuang-kurangnya 6 bulan atau siklus jika ultrasono dan level-level hormon menunjukkan fase luteal yang adekuat. Terapi ini memungkinkan angka keberhasilan hingga 90% untuk terapi clomiphen, jika kofaktor lain untuk infertilitas telah disingkirkan. Tamoxifen bekerja serupa dengan clomiphen (Steiner dkk. 2005). Substansi ini yang digunakan sebagai anti-estrogen sebagai terapi adjuvan untuk kanker payudara, belum diberi lisensi untuk infertilitas namun jelas kurang mahal (biaya terapi per siklus ca. 1 dan dipilih daripada clomiphen untuk pertimbangan farmakologis. Inhibitor-inhibitor aromatase mis., letrozol telah dicoba untuk terapi stimulasi karena cara kerja mereka yang mirip (Badawi dkk. 2008). Meskipun mahal namun tidak ada kelebihan efek terapinya. Namun, efek embriotoksik yang telah dibahas, dapat disingkirkan pada studi komparatif dengan clomiphen (Tulandi dkk. 2006). hMG dan FSH. Jika terapi dengan clomiphen tidak menghasilkan ovulasi atau konsepsi, langkah berikut adalah terapi dengan gonadotropin. pasien-pasien dengan hiperandrogenemia memiliki angka keberhasilan yang lebih jelek daripada mereka yang dengan amenorea hipotalamik murni. Karena pasien dengan penyakit ovarium polikistik adalah sangat sensiti terhadap stimulasi hMG, terapi ini membentuk keberadaan pada garis batas yang halus antara induksi ovulasi dengan hiperstimulasi dengan risiko kehamilan ganda. Setelah ditemukannya FSH yang dimurnikan dahulu diharapkan bahwa rasio LH/FSH dapat dikoreksi dalam upaya mencapai bentuk terapi yang lebih baik. Namun, hasil-hasil klinis hingga saat ini tidak jelas menunjukkan hasil yang lebih baik dalam terapi dengan FSH yang dimurnikan (Bairdt dan Howless 1994). Satu keuntungan dari produk-produk FSH yang baru adalah injeksi subkutan yang mungkin. Studi-studi yang tidak memiliki kontrol menunjukkan angka konsepsi yang lebih tinggi dan angka hiperstimulasi yang lebih rendah. GnRH Down-Regulation. Terapi dengan stimulasi hMG dan hCG murni sering menghasilkan puncak LH yang prematur dengan luteinisasi folikel. Beberapa ahli percaya bahwa puncak LH yang prematur ini adalah penyebab utama keguguran di

kemudian hari, yang sering ditemukan pada penyakit ovarium polikistik. Namun, data klinis tidak jelas sehingga down-regulation tidak harus direkomendasikan pada terapi penyakit ovarium polikistik dengan hMG dan hCG. Terapi GnRH pulsatile. Studi-studi berskala besar pada tahun 1980an menunjukkan bahwa bentuk terapi ini menghasilkan angka kehamilan yang relatif tinggi tanpa risiko tinggi hiperstimulasi. Pada pasien-pasien yang resisten terhadap clomiphen citrate, terapi dengan GnRH pulsatil menghasilkan angka konsepsi 26% per siklus. Angka konsepsi bisa dinaikkan hingga 38% dengan down-regulation yang simultan dan disertai dengan terapi GnRH pulsatil. Namun, angka keguguran 38% juga meningkat (untuk kajian ulang lihat Filicori 1994). Reseksi baji ovarium (ovarian wedge resection). Jika bentuk-bentuk terapi yang telah disebut di atas tidak menghasilkan kehamilan, maka dapat dipertimbangkan reseksi baji ovarium untuk mengurangi produksi androgen dalam stroma ovarium. Hingga 90% pasien demikian menunjukkan siklus ovulasi normal setelah pembedahan. Namun, sekitar sepertiga dari para wanita yang berhasil dioperasi mengalami oligoamenorea dalam tahun berikutnya (Buttram dan Vaquero 1975). Angka konsepsi berkurang hingga 1,8% per siklus, yang mungkin disebabkan oleh adhesi-adhesi adnexial setelah operasi tersebut (Adashi dkk. 1981). Teknik bedah mikro dan endoskopik tampaknya menghindari pembentukan adhesi dengan cara mengganti reseksi baji dengan termokauterisasi, laser vaporisation dan elektrokoagulasi. Terapi-terapi ini sangat efektif dan agaknya bertahan lama. Satu keuntungan adalah bahwa tidak ada angka kehamilan ganda (Farquhar dkk. 2007). Medikasi anti-diabetik oral. Studi-studi dilakukan dengan metformin dan troglitazone untuk mengurangi resistensi insulin. Level androgen benar-benar membaik dan siklussiklus ovulatoris dicapai. Studi-studi sistematis telah dilakukan khususnya dengan metformin. Di Jerman medikasi ini tidak diberi lisensi untuk induksi ovulasi pada PCOS. Namun ini tidak mahal dan tampaknya tidak terkait dengan efek-efek toksik fetus sehingga off label use tidak masalah. Angka ovulasi 46% dicapai dibandingkan dengan plasebo (24%). Hal ini berkorespondensi dengan keefektifan clomiphen (Lord dkk. 2003). Terapi komparatif 6 bulan langsung dengan mono-substansi Clomiphen vs. Metformin menemukan angka kehamilan yang lebih baik secara signifikan (22,5 vs.

7,2% n=208, p< 0,001) pada kelompok clomiphen (Legro dkk. 2007). Kombinasi kedua substansi tidak meningkatkan angka kehamilan (Moll dkk. 2006; Legro dkk. 2007). Penurunan berat badan dan maturasi folikel. Tidak tergantung dari modalitas terapi yang disebutkan di atas, terapi pasien-pasien obese harus berdasarkan pada penurunan berat badan. Bahkan penurunan berat badan yang relatif kecil 2-5% dapat mencapai perbaikan nyata dari hiperandrogenemia, resistensi insulin dan fertilitas (Moran dkk.2006) dan superior dari medikasi antidiabetik oral. Sedangkan kenaikan berat badan pada banyak pasien dengan penyakit ovarium polikistik mempropagasi atau bahkan menginduksi disregulasi hormonal, pasien-pasien yang kurang berat badan juga memiliki faktor risiko utama untuk gangguan maturasi folikel dan amenorea. Proporsi besar pasien-pasien dengan amenorea hipotalamik masuk dalam kelompok ini. Entitas klinis ini dikarakterisir oleh sekresi GnRH pulsatil yang tidak adekuat. Diagnosisnya juga melalui eksklusi, dimana gangguan-gangguan pituitari lain harus disingkirkan. Selain bukti berat badan yang kurang. Situasi stres tertentu seperti amenorea pengungsi dapat menginduksi disregulasi hipotalamik. Pasien demikian menunjukkan level gonadotropin yang sangat rendah atau tak dapat diukur. Level-level prolaktin berada dalam batasan normal, dan pandangan kerucut pada sella menunjukkan tidak adanya perubahan patologis. Tes tantangan progesteron dengan dosis transformasi (seperti MPA gyn 5 mg 2xsehari selama 10 hari) tidak mengakibatkan perdarahan, sehingga menunjukkan tidak adanya stimulus estrogen pada endometrium. Bentuk yang paling ekstrim dari amenorea berat badan rendah adalah anorexia nervosa. Bentuk murni anoreksia sangat jarang ditemukan di klinik infertilitas. Namun bentuk-bentuk minor dapat dilihat lebih sering pada pasien-pasien infertilitas. Berbeda dengan anorexia nervosa, yang dapat memiliki disregulasi saraf pusat, kehilangan berat badan sederhana mungkin suatu penyebab gangguan maturasi folikel, dan mungkin mudah diabaikan. Namun, ketidakseimbangan elektrolit adalah dapat dibandingkan dengan anoreksia. Studi-studi hormon menunjukkan konsentrasi LH dan FSH yang rendah, naiknya level kortisol, prolaktin normal, level-level TSH dan LThyroxine dengan fT3 normal rendah dan naiknya level-level T3 reverse. Kehilangan berat badan yang ekstrim menyebabkan hilangnya sekresi LH episodik yang terkait

tidur, yang menunjukkan suatu pola yang biasanya ditemukan pada pubertas awal. Pertambahan berat badan di dalam 15% dari berat badan ideal dapat menghasilkan perbaikan gejala. Selain berat badan rendah, aktivitas fisik dapat menyebabkan disregulasi siklik. Banyak studi telah menunjukkan disregulasi haid pada para atlit, khususnya pada para atlit lari jarak jauh dan penari ballet. Persentase amenorea adalah proporsional dengan lari jarak jauh mingguan, dan terbalik proporsional dengan berat badan. Penurunan berat badan berakibat pada insidensi yang lebih tinggi siklus-siklus anovulasi dan penuruan kualitas fase luteal. Mekanisme teoretik untuk gangguan sekresi GnRH adalah suatu perubahan dalam metabolisme estrogen, dimana estradiol dikonversi menjadi estrogenestrogen catechol yang tampaknya memiliki kandungan anti-estrogenik. Meningkatnya aktivitas fisik seperti berlari sering mengakibatkan Runners high, yang dianggap sebagai akibat dari peningkatan opiat-opiat endogen. Opiat-opiat endogen ini dapat menyebabkan kenaikan konsentrasi corticotropin releasing hormone yang pada gilirannya mengurangi produksi gonadotropin. Produksi GnRH hipotalamik tampaknya disupresi. Pada 49 dari 66 pasien dengan disregulasi hipotalamik maturasi folikel, terapi dengan naltrexon 25-125 mg sehari menghasilkan siklus haid yang normal. Angka kehamilan hampir sama dengan yang kontrol-kontrol normal (Wildt dkk. 1993). Alternatifnya, terapi GnRH pulsatil atau stimulasi hMG dan hCG dapat dipertimbangkan, namun di sini sekali lagi terdapat risiko kehamilan ganda. Walau demikian, pertama-tama berat badan harus dinormalkan. Kegagalan Ovarium Primer Pada pasien-pasien dengan amenorea sekunder, kegagalan ovarium primer harus disingkirkan. Hal ini harus dilakukan selama pemeriksaan awal dimana level FSH dan estradiol diukur. Jika seorang pasien dengan riwayat oligoamenorea memiliki level FSH yang meningkat dan konsentrasi estradiol yang berkurang, maka dapat dibuat diagnosis kegagalan ovarium primer. Level FSH harus berada sekurang-kurangnya dua standard deviations di atas mean (rerata) pada fase folikuler, dan harus dikonfirmasi dengan sampel kedua.

Satu persen dari semua wanita mengalami menopause prekoks dengan kegagalan ovarium yang mulai sebelum usia 35 tahun. Penyebabnya biasanya tidak diketahui. Kadangkala asal muasal kromosomnya dapat diidentifikasi; penyebabpenyebab lainnya meliputi penyakit-penyakit otoimun, infeksi-infeksi virus, kemoterapi dan/atau terapi radiasi sebelumnya. Sindroma Turner dengan hilangnya satu kromosom X adalah salah satu dari defekdefek kromosom manusia yang paling sering, dan terlihat pada satu dari 2.500 kelahiran hidup. Tipikalnya, pasien-pasien ini menunjukkan perawakan yang pendek dan streak gonads. Namun, disfungsi ovarium memperlihatkan variasi-variasi yang ekstrim. Studi ultrasono pada 104 pasien Turner muda menunjukkan ovarium-ovarium yang dapat didemonstrasikan secara visual pada sepertiga dari mereka (Massarano dkk. 1989). Banyak dari wanita-wanita ini mengalami penghilangan yang tidak lengkap dari kromosom X. Hal ini menjelaskan laporan-laporan kasus kehamilan dan kelahiran hidup sebelum kegagalan ovarium prematur mulai pada wanita-wanita dengan sindroma X0 dan kehilangan X parsial. Beragam abnormalitas genetik lainnya terkait dengan hipogonadisme

hipergonadotropik. Namun demikian, mereka sangat jarang di klinik infertilitas normal yang pemeriksaan diagnostik genetik rutin tampaknya tidak dijamin. Selain penyakit-penyakit kromosom, beberapa penyakit genetik seperti galaktosemia, dapat menyebabkan kegagalan ovarium prematur. Kemoterapi dengan antimetabolit dan terapi radiasi dapat mengganggu fungsi ovarium, dan harus dapat diidentifikasi pada riwayat pasien. Belum jelas apakah toksin-toksin eksogen lainnya dapat berperan pada kegagalan ovarium prematur. Analog dengan orchitis pada pria, diasumsikan bahwa oophoritis dapat terjadi setelah gondongan. Namun, terdapat hanya sedikit laporan kasus yang tidak memungkinkan pernyataan yang jelas mengenai isu ini. Penyakit-penyakit otoimun. Terdapat beberapa bukti bahwa antibodi-antibodi otoimun dapat menyebabkan kegagalan ovarium prematur. Penyakit-penyakit otoimun yang tipikal seperti tiroiditis Hashimoto, penyakit Basedow, penyakit Addison,

hipertiroidisme, diabetes juvenil, anemia pernisiosa, alopesia areata, vitiligo dan miasthenia gravis terkait dengan kegagalan ovarium. Para pasien sering memiliki beberapa penyakit otoimun secara bersamaan, yang dikenal dengan polyglandular failure syndrome. Asosiasi yang paling sering adalah penyakit tiroid dan penyakit Addison. Otoantibodi sirkulasi terhadap stroma ovarium dapat ditemukan dalam serum pasien-pasien dengan kegagalan ovarium primer. Namun, tidak jelas apakah antibodiantibodi adalah primer atau sekunder sebenarnya. Hal ini juga benar untuk penyakit otoimun seluler dimana dapat ditemukan infiltrasi limfosit pada ovarium. Argumen keempat untuk penyebab imunologis untuk kegagalan ovarium prematur adalah korelasi yang signifikan secara statistik antara human leucocyte antigens (HLA) dengan beberapa penyakit otoimun (untuk kajian ulang lihat Bakimer dkk. 1994). Selain penyebab-penyebab yang disebut di atas untuk hipogonadisme hipergonadotropik, terdapat kasus-kasus jarang dengan reseptor-reseptor hormon FSH yang defektif, dan lain-lain dengan gonadotropin-gonadotropin yang tidak aktif secara biologis. Walau demikian, hal-hal ini tidak relevan dalam rutin klinis (lihat kajian ulang oleh Themmen 2005). Terapi. Setelah mendiagnosis kegagalan ovarium prematur, substitusi dengan kombinasi estrogen dan progesteron harus direkomendasikan. Pada kasus-kasus jarang, para pasien menunjukkan remisi dan mungkin dapat mengalami konsepsi (Shangold dkk. 1977). Namun, suatu terapi kausal adalah tidak mungkin pada pasien-pasien infertilitas dengan hipogonadisme hipergonadotropik. Donasi oosit dan embrio dilarang secara hukum di Jerman. Di USA angka keberhasilan antara 22% sampai 50% dicapai dengan prosedur-prosedur ini.

BAB III Infertilitas karena Gangguan-gangguan Migrasi Gamet Setelah memeriksa fungsi ovulasi pada infertilitas wanita, kita harus

mempertimbangkan suatu gangguan dalam perjalanan oosit dan sperma (lihat gambar 20.13 untuk pembahasan ringkas) Perubahan-perubahan yang mungkin terjadi dalam vagina, serviks, uterus dan tuba Fallopii, dan juga pelviperitoneum. Vagina dan Serviks Variasi-variasi anatomis vagina, seperti septae transversa dan longitudinal, atau bahkan aplasia vagina, adalah nyata. Perubahan-perubahan dalam lingkungan vaginal dapat merupakan penyebab lain untuk infertilitas. Produksi asam laktat melalui glikogenolisis memberi vagina pH 4-4,5, sehingga merepresentasikan lingkungan yang tidak bersahabat bagi sperma. Produksi mukus serviks fisiologis pada waktu ovulasi menciptakan prasyarat pertama bagi perjalanan sperma ke dalam saluran genital. Infeksi-infeksi vaginal dengan meningkatnya duh tubuh, perubahan pH, dan transudasi leukosit adalah mengganggu bagi motilitas dan naiknya sperma. Pemeriksaan klinis pertama pada pasien seharusnya mencakup a wet mount of a vaginal smear dalam upaya untuk menyingkirkan adanya bakteri patogenik dan leukosit. Infeksi vagina harus juga disingkirkan bila jika tes pascakoitus patologis telah terdiagnosis karena mukus yang jelek meski terdapat estrogenisasi yang baik. Infeksi bakteri, virus, dan jamur, dan juga trichomadiasis harus dipertimbangkan. Patogen-patogen yang paling sering adalah gardnerella vaginalis, neisserria gonorhoeae, chlamydia, mycoplasma, dan ureaplasma. Infeksi-infeksi virus mungkin terkait dengan infeksi herpes dan cytomegaly. Candida albicans adalah infeksi jamur yang paling sering.

Semua bentuk vaginitis dapat meliputi servisitis, yang menyebabkan perubahan dalam pH mukus serviks, dan dapat merepresentasikan suatu penyebab infertilitas. Terapi dapat lokal atau sistemik tergantung pada patogen yang terisolasi. Perubahanperubahan pasca infeksi di dalam serviks dapat mengakibatkan stenosis atau kerusakan pada kripta servikal dengan produksi mukus yang jelek. Apusan serviks pada pasangan yang infertil menunjukkan infeksi mycoplasma pada 12%, dan bakteri aerobik patogenik pada 31% dari pasien-pasien yang diperiksa (Eggert-Kruse dkk. 1992). Operasi-operasi serviks seperti elektrokoagulasi, cryotherapy, laser vaporization, atau conization mungkin suatu indikasi untuk inseminasi uterine, jika perjalanan servikal dari sperma tidaklah mungkin. Anomali Saluran Genitalia Wanita Asal usul embrionik dari sistem urogenital adalah kompleks dan menjelaskan banyak anomali kongenital yang ditemukan. Gangguan pada satu dari banyak langkah fusi dapat berakibat pada agenesis parsial atau komplit dari duktud-duktus tertentu. Anomali-anomali kongenital sering mencakup sistem urinarius. Uterus Agenesis atau aplasia unilateral dari duktus Mullerii mengakibatkan suatu uterus yang unicornis. 0,1-3% dari semua wanita memiliki anomali uteri yang bervariasi oleh karena fusi Mullerii yang terganggu. Ini bervariasi dari uterus subseptus unicollis hingga uterus, serviks, dan vagina yang ganda. Terapi bedah seharusnya hanya direkomendasikan setelah dengan mempertimbangkan semua kemungkinan penyebabpenyebab lain untuk infertilitas. Karena ko-eksistensi infertilitas dengan, sebagai contoh, suatu uterus septate, tidak seharusnya jadi penyebab. Anomali-anomali uteri yang didapat meliputi fibroid dan adhesi. Leiomyomata uterina ditemukan pada 20-25% dari seluruh wanita yang berusia reproduksi. Mereka biasanya asimptomatik. Fibroid-fibroid ini dapat saja subserosa, atau lebih penting lagi, intramural, submukosa, dan/atau pedunculated, yang dapat menjadi penyebab infertilitas. Sebuah kajian ulang terhadap 27 studi dari 1982 hingga 1996 yang melaporkan angka kehamilan setelah myectomy. Sembilan studi adalah prospektif (Vercellini dkk. 1998) angka kehamilan terkombinasi mereka adalah 57% (95%

confidence interval 48-65%). Interval median dari pembedahan sampai kehamilan bervariasi antara 8 sampai 20 bulan. Sayangnya tidak ada studi yang membandingkan hasil-hasil dari pembedahan dengan non-intervensi (hanya menunggu), sehingga perbaikan apapun dalam probabilitas konsepsi setelah myectomy tidak bisa secara dijamin secara pasti. Tuba-tuba Fallopii Defek-defek kongenital tuba Fallopii adalah sangat jarang, khususnya jika organ-organ yang sisa adalah normal. Pada kasus-kasus yang jarang, aplasia satu sisi dari ovarium dan anomali uteri dapat terkombinasi dengan aplasia satu sisi dari tuba Fallopii. Penyebab untuk kasus langka bagian yang hilang dari tuba Fallopii belum diketahui. Tuba Fallopii dapat dibagi secara morfologis ke dalam empat segmen: Segmen interstisial adalah bagian dari tuba Fallopii yang melewati dinding uterus dan dikelilingi dengan miometrium. Endosalpinx terdiri atas sel-sel sekretoris dan bersilia yang membentuk lipatan-lipatan longitudinal dalam bentuk sebuah bintang. Diameternya sekitar 400 m. 2. Bagian isthmus dari tuba berada pada bagian ketiga proksimal dari tuba Fallopii. Endosalphinx di sini memiliki lebih banyak sel-sel sekretoris daripada sel-sel bersilia. 3. Ampulla terdiri atas dua pertiga lainnya dari lateral tuba Fallopii. Silia bergerak ke arah uterus dan lebih penting untuk transport oosit dan embrio. Prosedur-prosedur bedah pada bagian isthmus tuba Fallopii masih memungkinkan angka kehamilan sekitar 80%. Namun, reseksi ampula menghasilkan angka kehamilan yang jelas lebih rendah. Bagian besar dari kehamilan ektopik ditemukan di ampulla, karena fertilisasi dan perkembangan embrio awal terjadi pada segmen tuba ini. 4. Infundibulum dikelilingi oleh fimbriae, yang memiliki kontak erat dengan ovarium. Ostium menerima oosit saat ovulasi melalui mekanisme yang belum diketahui. Perubahan-perubahan patologis karena penyakit infeksi, adhesi atau operasi mengakibatkan angka infertilitas yang tinggi, dan sulit untuk diterapi dengan pembedahan.

Fisiologi Fungsi Tuba Motilitas tuba, sekresi, dan aktivitas siliaris adalah prasyarat bagi proses kompleks transport sperma, kapasitasi, pengambilan kembali oosit, fertilisasi, perkembangan zigot, dan transport oosit dan zigot (juga lihat Bab 3). Tuba Fallopii menunjukkan suatu pola kontinu dan kompleks akan kontraksi spontan. Hubungan antara kontraksi dan transport gamet belum jelas. Berbeda dengan saluran gastrointestinal, tidak ada gerakan peristaltik reguler yang terjadi melebihi jarak yang lebih besar. Segmen-segmen individual secara simultan berkontraksi dengan arah yang berlawanan dan jarak-jarak yang pendek. Sehingga transport oosit menjadi diskontinu dengan gerakan yang menuju dan menjauhi uterus. Karena gerakan terutama menuju uterus, maka oosit akhirnya berakhir di endometrium kavum uteri. Arti penting dari kontraktilitas tuba untuk transport sperma masih belum jelas. Kita akan berasumsi bahwa perjalanan tubal adalah hasil dari motilitas sperma. Namun, setelah inseminasi, sperma dapat ditemukan 5 menit kemudian dalam kavum peritoneal, sehingga kontraksi tuba pasti memiliki peran besar dalam transport primer sperma. Asumsi lanjut adalah bahwa kontraksi-kontraksi uterus dan tuba-tuba saat hubungan seksual berperan dalam transport sperma yang cepat. Namun demikian sperma yang mencapai tuba Fallopii dengan cara ini tampaknya tidak penting dalam fertilisasi. Pergerakan siliaris tuba diarahkan menuju uterus, sehingga transport sperma pada arah lain pasti karena mekanisme-mekanisme lain. Aktivitas sekretoris dari tuba Fallopii mungkin berperan dalam transport sperma. Sekresi tuba terbanyak pada saat ovulasi, dan glikoprotein-glikoprotein kental ini tampaknya melemahkan gerakan siliaris dengan cara demikian sperma-sperma dapat melewati tuba Fallopii dengan upayanya sendiri, seperti yang mereka lakukan pada mukus servikal pertengahan-siklus. Setelah sekresi mukus berkurang, gerakan siliaris menuju uterus direaktivasi sehingga oosit yang terfertilisasi dapat ditransportasikan dengan arah yang benar. Produksi mukus tuba distimulasi oleh estrogen dan dihambat oleh progestin. Sejumlah protein yang ditemukan dalam sekresi tuba, yang tidak dapat ditemukan dalam serum, tampaknya penting bagi fungsi reproduksi.

Berbeda dengan testis, gamet-gamet wanita ditransportasikan melalui suatu sistem terbuka. Setelah meninggalkan permukaan ovarium, oosit harus melalui kavum peritoneum dalam upaya mencapai tuba Fallopii. Studi-studi mikroskopis pada manusia telah menunjukkan bahwa pada waktu ovulasi fimbriae dan ostium tuba adalah berkontak secara langsung dengan ovarium. Hal ini berhubungan dengan kontraksikontraksi tuba Fallopii, mesosalpinx, dan fimbriae. Menariknya, kehamilan adalah mungkin dengan hanya satu ovarium dan satu tuba Fallopii kontralateral. Salpingostomi bedah pada kasus adhesi fimbriae menghasilkan hanya sedikit angka kehamilan, yang menunjukkan arti penting dari mekanisme penjemputan ini. Hanya bagian yang sangat kecil dari begitu banyaknya sperma yang didepositkan secara intravagina saat hubungan seksual mencapai tuba Fallopii (lihat Gbr. 20.14). Hanya sperma yang terbentuk optimal dan motil yang mampu melalui mekanisme filtrasi dan seleksi saluran wanita untuk mencapai ampulla dan lokasi fertilisasi. Fertilisasi mungkin terjadi pada distal ampulla. Sperma tampaknya dapat bertahan 24-48 jam dalam saluran genitalia wanita, dengan beberapa laporan kemampuan bertahan hidup hingga 96 jam. Namun, oosit hanya dapat difertilisasi selama 24 jam. Oosit yang terfertilisasi mulai pembelahan dalam tuba Fallopii. Zigot manusia tidak memiliki sumber nutrisi ataupun kontak sel yang konstan saat transportasi. Sehingga zigot yang sedang berkembang harus dipertahankan oleh sekresi tuba hingga ia terimplantasi dalam kavum uteri setelah sekitar 1 minggu. Penyakit-penyakit Tuba Fallopii Proses-proses kompleks perjalanan tubal menunjukkan bahwa gangguan-gangguan pada area ini dapat menyebabkan infertilitas. Anomali-anomali kongenital tidak sepenting anomali yang didapat, seperti adhesi yang disebabkan oleh endometriosis atau infeksi. Infeksi Chlamydia adalah yang paling penting. Salpingitis Sembilan belas persen dari semua wanita dengan salpingitis menunjukkan adanya infeksi dengan chlamydia (Hoyme dkk. 1988). Empat persen dari pasien yang menjalani

laparoskopi oleh karena infertilitas tuba memperlihatkan kultur-positif chlamydia. Karena banyak infeksi pelvis tidak memiliki gejala atau hanya gejala-gejala yang tidak spesifik, maka perjalanan tubal harus diperiksa pada semua pasien yang tidak mencapai kehamilan setelah 6 bulan, meskipun fungsi luteal baik. Probabilitas infertilitas tuba pada pasangan-pasangan dengan sterilitas sekunder meningkat dengan suatu faktor 7,5 dengan riwayat penyakit kelamin. Seorang pasien dengan appendektomi memiliki risiko 4,7 untuk infertilitas faktor tuba ketika dibandingkan dengan kontrol. Riwayat kehamilan ekstrauteri sebelumnya meningkatkan risiko 21 kali lipat, dan riwayat penyakit radang panggul sebelumnya meningkatkan risiko dengan suatu faktor 32 (Thonneau dkk. 1993). Suatu oklusi tuba pada bagian fimbriae dapat menyebabkan pembengkakan yang mirip sosis pada tuba dengan pengurangan struktur dinding (sactosalpinx). Salpingectomy bilateral sebelum IVF yang direncanakan akan menggandakan probabilitas kehamilan. Apakah obstruksi satu sisi juga harus dikoreksi tidak bisa disimpulkan dengan pasti pada saat ini (Johnson dkk. 2004). Tes-tes diagnostik untuk Patensi Uterus dan Tuba Tes-tes yang ada untuk patensi tuba adalah 1. Insuflation tuba Fallopii dengan CO2 2. Histerosalpingografi 3. Chromopertubation dan laparoskopi diagnostik Insuflasi Tuba Metode ini pertama kali digambarkan pada tahun 1920an dan tidak dapat dihandalkan. Tidak ada informasi jelas yang bisa didapatkan apakah obstuksi tuba terletak pada satu atau kedua sisi. Perbandingan langsung dengan laparoskopi menunjukkan diskrepansi yang besar pada hasil-hasilnya. Metode ini bahkan tidak seharusnya dipakai untuk prosedur skrining. Histerosalpingografi Histerosalpingografi (HSG) adalah prosedur yang jauh lebih penting. Ini dapat dilakukan pada pasien rawat jalan setelah memberikan analgesik seperti indomethacin

1-2 jam sebelumnya. Pemeriksaan tuba dilakukan dengan suatu fluoroscope. Pada kasus-kasus jarang, spasme tuba dapat mengarahkan ke diagnosis yang keliru akan oklusi tuba. Obat-obat spasmolitik seperti butylscopolaminebromide 1-2 ml i.v harus dicoba. Dosis radiasi ovarium bervariasi antara 1,7 mGy untuk 100 mm film fluoroscopic dan 2,8 mGy untuk 24 x 30 cm spot film. Prosedur ini biasanya dijadwalkan 2-5 hari setelah perdarahan haid untuk meminimalkan gangguan kehamilan awal yang mungkin. Risiko prosedur diagnostik radiografik ini adalah infeksi yang memiliki probabilitas 1%. Identifikasi pasien yang berisiko telah diupayakan melalui sampel darah yakni leukosit, c-reactive protein, dan laju sedimentasi. Namun, studi-studi kami sendiri telah memperlihatkan bahwa ini memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang kurang baik (Knuth dkk. 1982). Beberapa penulis merekomendasikan antibiotik profilaksis seperti doksisiklin 200 mg dua hari sebelum prosedur yang diikuti dengan 5 hari yang 100 mg. Tidak ada rekomendasi yang seragam, dan kami tidak menggunakan antibiotik profilaksis. Selama histerosalpingografi kavum uteri dengan mudah dapat digambarkan da septae, polip, dan fibroid submukosa mudah terlihat. Dalam upaya mengevaluasi arti penting dari prosedur diagnostik ini, angka kehamilan yang merupakan konsekuensinya harus dikorelasikan dengan hasil-hasil sebelumnya. Histerosalpingografi normal diikuti dengan kehamilan pada 46% kasus dengan inseminasi donor. Anomali atau defek uterus dengan patensi tuba bilateral menghasilkan angka kehamilan 34%. Anomali uterus normal dengan oklusi tuba unilateral menghasilkan angka kehamilan 40% setelah inseminasi donor (Stovall dkk. 1992). Angka konsepsi yang relatif tinggi meski pemeriksaan histerosalpingografi yang patologis mungkin terkait dengan faktor-faktor pria yang optimal saat inseminasi donor. Hal ini harus dipertimbangkan jika faktor pria pada pasangan infertil juga terganggu. Ketika membandingkan histerosalpingografi dengan laparoskopi dan

chromopertubation ditemukan diskrepansi yang lebih besar. Sehingga prediksi-prediksi dari HSG tampaknya tidak optimal. Korelasi positif dari data ditemukan pada 62% dari

104 pasien yang diperiksa (Adelusi dkk. 1995). Jika hasil histerosalpingografi normal, pada 96% kasus laparoskopi dan chromopertubation adalah juga normal. Jika hasil HSG tidak jelas, dan diduga adanya lesi, maka laparoskopi hanya berkorelasi pada 63% kasus. Lesi-lesi mencurigakan pada tuba-tuba Fallopii hanya berkorelasi pada 54%, sehingga Opsahl dkk (1993) melakukan deduksi bahwa para wanita dengan HSG normal yang tidak mengalami konsepsi harus menjalani laparoskopi diagnostik. Interpretasi HSG dapat dioptimalisasi melalui suatu sistem kateter khusus yang memperfusi tiap tuba Fallopii secara individual. Pada prosedur ini, adalah mungkin untuk mengukur tekanan yang diperlukan untuk mencapai patensi pada tiap tuba individual. Tuba normal membutuhkan tekanan 429 + 376 mmHg, tuba patologis membutuhkan tekanan 957 + 445 mmHg (Gleicher dkk. 1992). Prosedur serupa dapat dilakukan secara kurang invasif dengan sonografi dupleks (Allahbadia 1992). Zat-zat kontras sonografik yang barusan dikembangkan memungkinkan HSG dilakukan secara keseluruhan dengan ultrasono (Degenhardt dkk. 1995). Teknik baru ini dapat menyediakan dapat menyediakan prosedur skrining sederhana di klinik infertilitas, meskipun kita harus mempertimbangkan batas-batasnya dalam evaluasi patensi tuba. Jika HSG dilakukan dengan cara klasik maka sebaiknya digunakan medium kontras suspensi minyak karena ini memberi hasil suatu angka kehamilan yang lebih tinggi dibandingkan dengan kasus-kasus dimana digunakan bahan hidrofilik (Watson dkk. 1994). Namun, harus dipertimbangkan risiko kecil pembentukan granuloma yang menyertai media berminyak. Sebagai kesimpulan, sono-histerosalpingografi dapat direkomendasikan sebagai suatu prosedur skrining untuk patensi tuba pada wanita-wanita dengan riwayat sebelumnya yang uneventful, tes-tes chlamydia negatif, dan periode non-konsepsi kurang dari 1 tahun. Jika persyaratan ini tidak dipenuhi, harus dilakukan laparoskopi dan chromoperturbation. Histeroskopi dan Laparoskopi Metode standar untuk diagnosis kondisi pelvis dan patensi tuba adalah laparoskopi dikombinasi dengan chromoperturbation dan histeroskopi. Berbeda dengan histerosalpingografi, adhesi-adhesi endometriosis, penipisan tuba Fallopii, dan

perubahan-perubahan ovarium dapat didiagnosis secara optimal oleh seorang dokter ahli bedah yang berpengalaman. Histeroskopi. Prosedur ini dapat dilakukan tanpa anestesia umum bila tidak direncanakan laparoskopi berikutnya. Sebuah endoskop yang kaku atau fleksibel dilewatkan melalui os servikal ke dalam kavum uterus yang, karena biasanya ia kolaps, harus diregangkan dengan sebuah medium. Dapat digunakan dextrin molekuler tinggi, CO2 atau dextrosa 5% dalam air. Dapat digunakan channel instrumen yang terpisah, yang melaluinya forseps, alat elektrokauter atau alat laser dapat dilewatkan. Laparoskopi. Laparoskopi biasanya dilakukan dengan anestesi umum dan intubasi. Setelah insisi sub umbilikus, dan insuflasi kavum peritoneal dengan CO2, dimasukkan trocar laparoskopik dan laparoskop. Risiko prosedur ini adalah perforasi gastrointestinal atau pembuluh besar. Ini terjadi pada sekitar 0,1% dari semua pemeriksaan. Setelah satu atau dua insisi tambahan dibuat untuk memasukkan alat-alat lain, maka zat warna dapat diinjeksikan melalui kanula intrauteri. Observasi langsung membuktikan patensi tuba jika zat warna meluap dari ostium. Karena adhesi-adhesi intrabdomen dapat diasosiasikan dengan patologi intratuba tanpa gangguan jelas akan patensi tuba, maka telah diimplementasikan cara-cara diagnostik baru. Falloskopi dilakukan dengan endoskop-endoskop yang sangat halus yang mana melaluinya tuba Fallopii internal dapat diinspeksi saat histeroskopi atau laparoskopi. Endoskop-endoskop ini memiliki sistem optik khusus dalam upaya mencegah kerusakan pada mukosa Fallopii (Venezia dkk. 1993). Terapi Tergantung pada patologi tuba Fallopii baik itu adhesiolisis, fimbrioplasti, salpingostomi atau anastomosis dapat dipertimbangkan. Adhesiolisis meliputi semua prosedur bedah mikro yang dilakukan untuk mendapatkan kembali mobilitas tuba Fallopii dan ovarium. Fimbriolisis dilakukan dalam upaya memobilisasi fimbriae, defek-defek peritoneal dijahit dengan hati-hati. Fimbrioplasti adalah rekonstruksi fimbriae yang ada pada suatu oviduct yang teroklusi parsial atau total pada kasus oklusi total, ostium dibuka dan serosa di everted untuk membuat sebuah fimbriostium. Jika

oklusi ampularis membutuhkan reseksi sebagian dari tuba, maka dilakukan suatu salpingoneostomi. Anastomosis dapat dilakukan pada setiap segmen dari tuba Fallopii. Saat ini hasil-hasil prosedur-prosedur bedah mikro harus dibandingkan dengan mereka yang program IVF. Namun, kita harus mempertimbangkan bahwa bedahmikro mungkin merupakan bentuk terapi kuratif bagi seorang pasien, sedangkan IVF hanyalah suatu bentuk terapi yang temporer. Angka-angka kehamilan setelah salpingolisis, fimbriolisis, dan ovarialisis dengan pembedahan berada antara 39-69%. Pada statistik ringkas, angka kehamilan median 40% telah dihitung setelah teknik-teknik konvensional. Namun demikian, penyakit-penyakit tuba pasca-inflamasi yang memerlukan fimbrioplasti dan salpingostomi memiliki hasil-hasil yang lebih jelek. Sebuah penelitian di University of Munster menunjukkan angka kehamilan hanya 25% pada pasien-pasien demikian (untuk pembahasan ringkas lihat Schneider dan Karbowski, 1989). Ketika memutuskan bentuk terapi, harus dipertimbangkan ketersediaan dokter ahli bedah yang berpengalaman. Pasien harus dirujuk ke bagian bedah mikro khusus, jika tidak akan direkomendasikan prosedur IVF yang segera.

BAB IV

Endometriosis Meskipun dapat dipertanyakan apakah histerosalpingografi atau laparoskopi adalah tes diagnostik yang lebih baik untuk mengecek patensi tuba, laparoskopi mutlak diperlukan untuk mendiagnosis endometriosis peritoneal. Patogenesis dan Epidemiologi Endometriosis adalah suatu gangguan dimana endometrium atau jaringan mirip endometrium ditemukan di lokasi-lokasi selain dari kavum uteri. Jaringan-jaringan ektopik mungkin terlibat dalam perubahan-perubahan siklik yang patologis dan normal pada endometrium. Penyebab sebenarnya endometriosis, yang dapat menyebabkan infertilitas, adalah belum diketahui dan banyak teori telah dibahas. Hingga saat ini, teori yang diterima adalah bahwa endometriosis terjadi melalui implantasi sel-sel endometrium individual dan fragmen-fragmen endometrium yang dilewatkan melalui tuba-tuba Fallopii ke dalam kavum peritoneum secara retrograde selama menstruasi. Diasumsikan bahwa sel-sel ini kemudian berimplantasi pada permukaan peritoneum dan tumbuh menjadi lesi-lesi endometrium. Setelah proliferasi lanjut partikel-partikel jaringan ini bertumbuh sehingga memungkinkan visualisasi makroskopik. Sebuah kajian ulang mengenai penyakit yang sering ini ditemukan dalam Giudice dan Kao (2004). Endometriosis ditemukan pada 5-10% dari semua wanita usia reproduksi. Namun, prevalensinya jauh lebih tinggi pada wanita dengan masalah-masalah infertilitas. Gejala-gejala Gejala-gejala utama dari endometriosis adalah nyeri pelvis, perdarahan disfungsional, dan infertilitas. Patofisiologi bagaimana endometriosis menyebabkan infertilitas adalah multifaktorial. Ini mencakup faktor-faktor mekanis, derivatif toksik dalam cairan peritoneum, dan juga gangguan-gangguan imunologis dan hormonal. Namun, penyebab utama infertilitas berada pada adhesi-adhesi yang ditemukan pada tahap-tahap progresif endometriosis. Adhesi-adhesi perituba dan periovarium menghambat interaksi antara tuba uterina dengan ovarium, yang penting pada waktu

ovulasi. Oklusi tuba proksimal sering ditemukan. Meskipun endometriosis sering ada pada ovarium, lesi-lesi kecil tampaknya tidak memiliki peran dalam fertilitas. Endometriosis yang lebih besar, atau endometrioma, dapat menginvasi stroma ovarium, menghancurkan jaringan normal. Ini disebut kista coklat. Patofisiologi Secara fisiologi, ovarium-ovarium dan tuba-tuba dikelilingi oleh cairan peritoneum, yang volumenya naik hingga sekitar 20 ml pada waktu ovulasi. Pengaturan volume cairan peritoneum terganggu pada wanita-wanita dengan endometriosis. Zat-zat embriotoksik juga ditemukan dalam cairan peritoneum dari wanita-wanita ini. Setelah menginkubasi sperma dengan cairan peritoneum pasien-pasien endometriosis, kita melihat penurunan motilitas pada analisis terkomputerisasi ketika dibandingkan dengan kontrol. Agaknya, prostaglandin dan makrofag menghambat motilitas sperma. Peningkatan konsentrasi prostaglandin dalam cairan peritoneum mungkin mengubah kontraktilitas tuba, sehingga transport sperma, oosit dan zigot dimodifikasi. Namun, antiphlogistics non-steroid tidak mampu memperbaiki infertilitas. Normalnya, cairan peritoneum mengandung 0,5 - 2 juta leukosit per ml, porsi terbesar darinya adalah makrofag. Jika endometriosis ditemukan pada peritoneum, maka terdapat kenaikan proporsional dalam makrofag. Walau demikian, kita tidak bisa melihat apakah perubahan-perubahan dalam cairan peritoneum ini adalah akibat atau penyebab endometriosis. Pasien-pasien dengan endometriosis memiliki level-level IgM, IgG dan IgA yang meningkat bila dibanding dengan kontrol-kontrol normal. Namun, ditemukan korelasi terbalik dari imunoglobulin dengan derajat keparahan endometriosis. Beberapa penulis menduga bahwa endometriosis adalah penyakit otoimun, namun ini masih harus dibuktikan. Diagnosis endometriosis mungkin melalui observasi visual langsung atau pemeriksaan histologis saat laparoskopi atau laparotomi. Kita harus teliti untuk memeriksa seluruh peritoneum pelvis secara sistematis dalam upaya menemukan lesilesi endometriotik yang diskret. Tidak cukup untuk hanya melakukan satu pandangan diagnostik yang cepat melalui endoskop dan membiarkan pasien pulang ke rumah

dengan diagnosis endometriosis setelah melihat beberapa lesi coklat-hitam topikal. Seringkali hanya pemeriksaan histologis akan menunjukkan perubahan-perubahan endometriotik yang khas. Penentuan Stadium Endometriosis Setelah dibuat diagnosis endometriosis, maka harus dilakukan klasifikasi stadium. Hal ini biasanya dilakukan dengan bantuan klasifikasi American Fertility Society yang direvisi (Tabel 20.1) Di Jerman kita sering menggunakan klasifikasi endoskopik untuk endometriosis menurut Semm, yang dibagi ke dalam empat grup. Grup I: Tuba yang paten dan normal dengan lesi-lesi endometriotik pada epitel dengan diameter di bawah 5 mm Grup II: Lesi-lesi endometriotik dengan diameter lebih dari 5 mm yang mungkin melibatkan adhesi-adhesi periovarium, perituba, kandung kemih, dan/atau stenosis atau fimosis tuba-tuba uterina. Grup III: Adenomyomata dalam uterus atau dalam bagian intramural tuba uterina, kista-kista coklat, lesi-lesi pada ligamen-ligamen sakrouterina atau suatu sactosalpinx. Grup IV: Endometriosis ekstragenital

Karena laparoskopi adalah tes invasif, metode skrining lain untuk endometriosis telah dicari di masa lalu. Parameter yang paling banyak digunakan adalah petanda tumor Ca 12-5, yang merupakan antigen membran yang berasal dari epitel yang dapat diukur dalam serum. Level-level Ca 12-5 meningkat pada wanita-wanita kanker ovarium epitelial dan neoplasia-neoplasia lain pada pelvis. Kenaikan-kenaikan sedikit juga ditemukan pada wanita-wanita dengan endometriosis. Namun, sensitivitas dan spesifisitas parameter ini adalah sangat rendah sehingga wanita dengan endometriosis ringan mungkin memiliki level yang normal. Terapi

Karena patofisiologi penyakit ini belum sepenuhnya jelas, maka tidak ada terapi yang ideal. Jika pembentukan adhesi dengan gangguan fungsi tuba, endometriomaendometrioma besar, atau tuba-tuba Fallopii yang teroklusi dapat didiagnosis, pilihan utama terapi adalah bedah mikro, pada beberapa kasus setelah terapi obat sebelumnya. Pada kasus-kasus lain belum jelas apakah terapi spesifik endometriosis bahkan diperlukan. Bentuk terapi yang direkomendasikan harus disesuaikan dengan situasi individual dari pasangan infertil. Bentuk-bentuk terapi farmakologis tipikal mencakup Progestin-progestin Danazol Analog-analog GnRH Inhibitor-inhibitor aromatase

Kombinasi estrogen dan progestin, yang telah digunakan di masa lalu untuk mencapai pseudo-pregnancy (kehamilan semu), hanya digunakan pada kasus-ksus jarang (Schweppe 1995). Danazol Sebelum analog-analog GnRH diperkenalkan, danazol merupakan pilihan utama setelah ditemukan pada tahun 1971. Bersama dengan agonis-agonis GnRH the Food and Drug Administration (FDA) secara formal melisensi danazol untuk terapi endometriosis. Namun, studi-studi buta-ganda terkontrol tidak pernah tampaknya menunjukkan keefektifan yang lebih baik terapi danazol dibandingkan dengan terapi progestin murni (misalnya, medroxyprogesterone acetate 20-30 mg/die selama 6 bulan). Dalam upaya memahami mekanisme kerja, kita harus berasumsi bahwa reseptor-reseptor untuk estrogen dan progestin terkandung di dalam lesi-lesi endometriotik, dan bahwa neutralisasi ligan-ligan akan menyebabkan atrofi lesi-lesi. Ini adalah prinsip utama terapi farmakologis untuk endometriosis. Walau demikian, pada wanita-wanita pramenopause, situasi hipogonadotropik yang ekstrim tidak diproduksi, meskipun puncak-puncak LH dan FSH tengah-siklus tertekan. Lebih penting lagi, danazol tampaknya mengganggu pengikatan hormon-

hormon seks dengan reseptor-reseptornya. Danazol terutama berikatan dengan reseptor-reseptor progestin dan androgen, dan cukup menarik, tidak dengan reseptor estrogen. Danazol menyingkirkan testosterone dan estradiol dari SHBG, dan progesterone dan kortisol dari globulin pengikat kortikosteroid. Konsekuensinya, kenaikan fraksi-fraksi bebas dari hormon-hormon ini dengan gejala-gejala klinis masing-masing, seperti hiperandrogenemia, terjadi. Selain itu, danazol mengurangi sintesis SHBG hepatik sehingga konsentrasi-konsentrasi serum androgen bebas naik lebih lanjut. Danazol secara langsung menghambat enzim-enzim yang mensintesis estrogen-estrogen. Danazol tersedia secara internasional dalam tablet 200 mg; dosis harian adalah sekitar 800 mg yang dibagi empat dosis. Tidak ada kehamilan yang bisa terjadi selama terapi ini, yang biasanya dilakukan selama 6 bulan. Upaya untuk menurunkan dosis mengurangi gejala-gejala klinis yang merugikan, namun tidak menunjukkan efek-efek yang equivalen pada laparoskopi kontrol. Pada setiap kasus tujuan terapi seharusnya amenorea. Level-level serum estradiol harus di bawah 40 g/ml pada endometriosis minimal, dan di bawah 20 g/ml pada kasus-kasus yang lebih berat. Angka kehamilan setelah terapi danazol berada antara 28-72%. Jika endometrioma yang diameternya lebih besar dari 1 cm telah divisualisasi, maka harus dilakukan terapi bedah. Satu studi menunjukkan bahwa pasien-pasien dengan endometriosis minimal yang diterapi selama 6 bulan dengan danazol mencapai angka kehamilan 37% setelah fase kontrol 12 bulan. Namun, kelompok kontrol yang tidak diterapi memiliki angka kehamilan 57% (Seibel dkk. 1982). Ini memberi keraguan pada aturan bahwa endometriosis perlu terapi pada semua kasus. Dengan mendapatkan gambaran klinis keseluruhan dengan deskripsi laparoskopik yang optimal dan diagnosis penyakit adalah esensial sebelum menentukan suatu bentuk terapi. Terapi endometriosis dengan danazol tidaklah kuratif, karena bahkan lesi-lesi atrofik dapat lagi berproliferasi setelah penutupan terapi. Angka kekambuhan berada antara 33% dan 39%. Kebanyakan kehamilan terjadi pada bulan ke-7 setelah terapi. Jika tidak terjadi konsepsi selama waktu ini, maka kita harus pertimbangkan bentuk terapi lainnya.

Kenaikan konsentrasi androgen menyebabkan virilisasi pada beberapa pasien. Efek-efek samping terapi danazol mencakup penambahan berat badan, jerawat, hirsutisme dan pengurangan volume payudara. Pada kasus-kasus jarang, suara menjadi lebih dalam, yang mana harus dipertimbangkan bagi orang yang profesinya penting untuk penggunaan suaranya. Efek-efek samping ini tampaknya ireversibel. Analog-analog GnRH Analog-analog GnRH adalah pilihan yang bagus untuk induksi pseudo-menopause yang reversibel dimana kondisi hipogonadotropik dan hipoestrogenik yang equivalen dengan kastrasi sementara dicapai. Prinsip bentuk terapi ini telah dibahas di bab lain buku ini. Mekanisme pada wanita serupa dengan pada pria, dimana down-regulation mengakibatkan konsentrasi estradiol rendah yang diinginkan. Keberhasilan terapi secara langsung proporsional dengan besarnya pengurangan estradiol. Agonis-agonis GnRH mungkin tidak memiliki efek langsung pada ovarium. Terapi yang berhasil dikarenakan semata-mata oleh defisiensi estrogen. Evaluasi angka kehamilan setelah terapi GnRH dan danazol memperlihatkan hasil-hasil yang serupa. Karena efek samping hiperandrogenemik dari terapi danazol, maka tampaknya bahwa terapi GnRH akan direkomendasikan. Efek samping utama dari terapi agonis GnRH adalah hipoestrogenemia profunda meliputi flushes, kekeringan vagina, libido berkurang, dan kadangkala depresi. Tidak ada pengaruh pada lipoprotein plasma. Selama perjalanan terapi 6 bulan, penurunan massa tulang dapat reversibel setelah penutupan terapi. Inhibitor-inhibitor Aromatase Studi-studi oleh Zeitoun dan Bulun (1999) menunjukkan ekspresi abnormal aromatase dalam lesi-lesi endometrial, sehingga suatu pengurangan sistemik suplai estrogen akan memberi sedikit efek. Di sini inhibitor-inhibitor aromatase dapat memberi kemungkinan terapeutik yang inovatif (Shippen dan West 2004). Terapi Bedah Terapi bedah diindikasikan pada pasien-pasien infertil dengan pembentukan adhesi yang ekstrim, ovarium-ovarium yang membesar, dan nyeri yang tidak berkurang setelah

terapi farmakologis dan pada pasien-pasien lanjut usia yang pada mereka terapi medis yang berkepanjangan tidaklah tepat. Individualisasi terapi adalah penting karena sebagaimana pada terapi bedah mikro, pengalaman dokter ahli bedah yang tersedia memiliki arti penting untuk terapi yang berhasil. IVF In vitro fertilization dapat menawarkan kemungkinan satu-satunya bagi pasien-pasien dengan endometriosis ekstrim, meskipun hasilnya buruk pada kelompok pasien ini (Simon dkk. 1994). Namun, studi lainnya menunjukkan angka kehamilan 29% per transfer pada pasien-pasien endometriosis dibandingkan dengan 25% pada kontrol (Dmowski dkk. 1995).

BAB V Antibodi-antibodi Sperma

Jika faktor-faktor hormonal dan klinis infertilitas wanita telah disingkirkan, maka dipertimbangkan kemudian penyebab-penyebab imunologis. Sistem imun mukosal merepresentasikan struktur imunokompeten terbesar pada tubuh manusia, dan mencakup mayoritas sel-sel plasma yang memproduksi-antibodi endogen. Antibodi-antibodi yang terdeteksi dalam sampel darah atau limfe biasanya merupakan kelompok IgG, sedangkan antibodi-antibodi yang ditemukan dalam sekresi seperti mukus servikal biasanya kelompok IgA. Patofisiologi Meskipun seorang wanita yang aktif secara seksual terpapar dengan sejumlah besar antigen-antigen potensial dalam bentuk spermatozoa, sistem imun wanita dapat biasanya tidak diaktivasi dengan cara ini. Faktor-faktor yang berbeda dapat memainkan peran dalam mekanisme ini (Jones 1994). Sebagai contoh, antibodi-antibodi nonspesifik yang mengitari sperma dengan cara protektif, yang menghalangi respon imunologis, telah dibahas (untuk kajian ulang lihat Marshburn dan Kutteh 1994). Tes Antibodi Tes-tes antibodi sperma biasanya tergantung pada agglutinasi sperma dan immobilisasi sperma oleh antibodi-antibodi serum. Namun demikian, pengukuran antibodi-antibodi serum terhadap spermatozoa adalah tanpa arti penting klinis, karena level-levelnya tidak berkorelasi dengan yang sekresi genital. Pengukuran ELISA memberi hasil yang sangat bervariasi, tergantung pada antigen mana yang digunakan dari rentang protein-protein spermatozoa yang lebar. Hal ini menjelaskan mengapa data penelitian sangat kontradiktif. Metode terbaik untuk menentukan antibodi-antibodi pada wanita tampaknya adalah indirect immunobead test. Sperma donor diinkubasi dengan cairan tubuh yang akan diperiksa, kemudian menjalani berbagai pencucian dengan sebuah buffer. Antibodi-antibodi terhadap IgA, IgG, dan pada beberapa kasus IgM, yang terikat pada partikel-partikel lateks kecil, ditambahkan dan kemudian jumlah spermatozoa donor dengan immunobeads yang terlekat dihitung (WHO 2009).

Antibodi-antibodi spermatozoa ditemukan pada sekitar 2-3% dari populasi umum. Kemungkinan menyebabkan suatu respon imunologis yang teramplifikasi terhadap inseminasi intrauteri dengan menggunakan banyak sekali spermatozoa tidak bisa dikonfirmasi dari beberapa studi (Marshburn dan Kutteh 1994). Antibodi-antibodi sperma dalam mukus servikal berkorelasi terbalik dengan jumlah sperma hidup selama tes pasca sanggama. Namun, korelasi yang positif antara antibodi-antibodi sirkulasi dengan angka kehamilan tidak dapat dibuktikan (EggertKruse dkk. 1989). Sebagai kesimpulan, arti penting antibodi-antibodi wanita masih harus ditentukan. Pemeriksaan antibodi serum jelas bukan merupakan bagian integral dari skrining rutin pasangan infertil. Jika tes pasca sanggama patologis ditemukan meskipun faktor-faktor serviks yang baik, maka sekresi serviks harus diperiksa untuk antibodi-antibodi. Hal ini juga berlaku bagi kasus-kasus infertilitas yang tak terjelaskan lainnya. Terapi Deteksi antibodi-antibodi sperma dalam kombinasi dengan keadaan tak memiliki anak yang berlarut-larut dan tak disengaja hanya mengindikasikan subfertilitas, karena studistudi telah memperlihatkan bahwa antibodi-antibodi ini tidak mutlak menghalangi kehamilan spontan. Strategi-strategi yang berbeda-beda telah direkomendasikan untuk mengoptimalkan probabilitas konsepsi. Pemakaian kondom untuk beberapa bulan telah direkomendasikan di masa lalu dalam upaya menghambat boostering (pendorongan) respons imunologis. Namun, angka kehamilan yang lebih tinggi tidak dicapai dengan metode ini. Hasil-hasil dari terapi imunosupresif dengan glukokortikoid bervariasi. Karena arti penting dari antibodi-antibodi wanita belum jelas, dan efek samping dari terapi ini dapat saja berat, maka ini seharusnya tidak direkomendasikan. Demikian pula inseminasi intrauteri tidak tampak menaikkan angka kehamilan secara signifikan. Studi-studi klinis menunjukkan bahwa setelah 6 bulan inseminasi intrauteri, angka kehamilan adalah sama dengan pasien-pasien yang tanpa antibodiantibodi sperma yang juga memiliki tes-tes pasca sanggama yang jelek (42,4% vs.

40,5%) (Check dkk. 1994). Hal ini menunjukkan bahwa antibodi-antibodi ini tidak memainkan peran yang sangat besar dalam infertilitas. Tidak jelas apakah luaran IVF dipengaruhi oleh antibodi-antibodi sperma wanita. Beberapa penelitian memperlihatkan hasil fertilisasi yang lebih buruk pada kasus-kasus ini. Pada sebuah studi dengan 2.363 pasien, tidak ada perbedaan dalam angka kehamilan yang dapat ditemukan antara wanita-wanita yang dengan atau tanpa antibodi sperma (Check dkk. 1995).

BAB VI Abnormalitas Kehamilan Awal Implantasi Setelah terjadi fertilisasi di ampulla tuba Fallopii, maka mulailah pembelahan sel yang cepat. Rincian perkembangan ini dijelaskan dalam Sect. 4.7. Sekitar 6-8 hari setelah konsepsi, blastosit diimplantasi dalam kavum uterus, dan produksi hCG dapat diukur sebagai tanda implantasi. Setelah kehamilan ditetapkan, ahli ginekologi akan menghitung umur kehamilan, perlu untuk memonitor kehamilan, dan taksiran tanggal persalinan. Dengan menggunakan aturan Nagele, tanggal kelahiran dapat ditentukan dengan mengurangi 3 bulan dari tanggal periode haid terakhir dan menambahkan 7 hari ke hari pertama haid terakhir. Aturan ini didasarkan pada siklus normal 28 hari, dan jika ovulasi terjadi sebelum atau sesudah hari ke 14, maka taksiran tanggal partus harus dikoreksi sesuai dengan perubahan itu. Penyimpangan dari konvensi yang sudah diterima untuk mengkalkulasi umur kehamilan dapat menyebabkan kesalahpahaman dan evaluasi yang tidak benar akan awal kehamilan.

Kehilangan Kehamilan

Konsepsi dan implantasi tidak mencukupi untuk mempertimbangkan terapi infertilitas sebagai sesuatu yang telah berhasil karena banyak pasangan mengalami kehilangan kehamilan. Jika berat badan fetus di bawah 500 gr saat lahir, maka telah terjadi aborsi atau keguguran. Berat fetus di atas 500 gr dari bayi yang lahir mati disebut stillbirth (lahir mati). Sekitar 15% dari semua kehamilan berakhir dengan aborsi, dengan kehilangan fetus yang diketahui secara klinis antara usia kehamilan minggu ke-4 dan ke-20. Gambaran yang lebih akurat adalah sekitar 50% dari semua kehamilan yang berakhir dengan aborsi karena banyak pasien mengalami aborsi antara minggu ke-2 dan ke-4 sebelum kehamilan menjadi terbukti secara klinis, di waktu mana pengukuran -hCG awal tidak dilakukan secara rutin. Delapan puluh persen dari aborsi spontan terjadi dalam 12 minggu pertama kehamilan. Tujuh puluh persen dari aborsi ini karena defek-defek kromosom. Sedangkan wanita-wanita muda pada usia 20 tahun memiliki frekuensi aborsi sekitar 12%, wanita yang lebih tua pada akhir dari kehidupan reproduksi mereka memiliki frekuensi aborsi 26%. Probabilitas aborsi meningkat secara signifikan ketika implantasi tertunda (Wilcox dkk. 1999). Jika embrio normal dapat dideteksi dengan ultrasono, maka probabilitas aborsi di kemudian waktu tenggelam hingga sekitar 5%. Namun, jika terdapat riwayat lalu beberapa kali aborsi, angka ini meningkat oleh suatu faktor 4-5 (van Leeuwen dkk. 1993). Epidemiologi Satu keguguran adalah, seperti yang dapat dilihat di atas, bukan tidak biasa, kenyataannya satu keguguran nyaris merupakan suatu pengalaman normal dari kehidupan reproduksi wanita. Kehilangan kehamilan yang berulang adalah patologis dan didefinisikan sebagai sekurang-kurangnya tiga keguguran berturut-turut. Berdasarkan pada beberapa studi klinis, risiko keguguran selanjutnya berada di antara 30% dan 45% dan tidak, seperti yang dahulu diduga, naik lebih lanjut. Untuk kajian ulang tentang penyebab-penyebab yang mungkin dan terapi lihat Rai dan Regan (2006). Faktor-faktor Etiologi

Sebuah penelitian pada 500 pasien dengan kehilangan kehamilan yang berulang memberi indikasi akan frekuensi beragam faktor yang mungkin (Clifford dkk. 1994). Tujuh puluh enam persen dari para wanita yang diperiksa mengalami keguguran sebelum usia kehamilan minggu ke-13. Hanya 3% yang mengalami aborsi klinis setelah waktu ini. Pada 3,6% dari semua pasangan yang diperiksa suatu defek kromosom dapat ditemukan, dimana translokasi berimbang merupakan diagnosis yang paling sering. Lima puluh enam persen dari para wanita memiliki tanda-tanda morfologis polycystic ovarian disease. Dua belas persen dari wanita-wanita ini memiliki level LH pertengahan-folikel lebih besar dari 10 IU/l Analisis lanjut akan konsentrasi LH dengan menggunakan analisis urine pagi hari setiap hari menunjukkan hipersekresi LH pada 57% wanita. Dalam kelompok 372 wanita dengan keguguran dini, 14% memiliki antibodi antifosfolipid yang dapat diukur. Sembilan wanita menunjukkan anomali uterus dimana enam orang memiliki uterus berseptae, dan tiga orang uterus bicornis. Penggolongan tipe HLA tidak dilakukan pada pasien-pasien ini. Riwayat kemoterapi atau riwayat radiasi pria meningkatkan potensi defek-defek kromosom, sehingga selain anomali fetus, juga mungkin terjadi peningkatan angka keguguran (Meistrich 1993). Faktor-faktor lingkungan dan toksin-toksin lain seperti merokok, asupan kafein yang tinggi, dan alkohol telah dibahas sebagai zat-zat penyebab keguguran. Zat-zat anestetik dan pelarut-pelarut pembersih telah dibahas sebagai bahaya yang tipikal dari lingkungan kerja. Penjelasan penyebab-penyebab biasanya tidak mungkin pada kasus individual. Jika defek-defek kromosom dapat disingkirkan maka faktor-faktor endokrin harus dipertimbangkan. Disfungsi tiroid, penyakit-penyakit otoimun, dan diabetes melitus yang tidak terkontrol baik telah dikaitkan dengan keguguran, namun mungkin tidak memiliki penyebab utama pada pasien-pasien infertilitas.

Makna penting dari suatu fase luteal yang tidak memadai dan polycystic ovarian disease telah dibahas. Belum jelas apakah support pada fase luteal oleh progesteron atau terapi hCG dapat memperbaiki angka kehamilan. Suatu efek yang signifikan dari terapi hCG pada siklus-siklus IVF dengan analog GnRH dapat dilihat pada fungsi luteal. Namun demikian, hasil-hasil ini adalah kontroversial pada situasisituasi klinis lainnya. Pada salah satu dari studi-studi klinis terakhir dapat diperlihatkan bahwa pada pasien-pasien dengan down-regulation yang cukup oleh analog GnRH, maka substitusi dengan hCG atau progesteron menghasilkan angka kehamilan yang serupa (Soliman dkk. 1994). Anomali-anomali uterus. Sekitar 12-15% dari semua wanita dengan kehilangan kehamilan yang berulang memiliki anomali uterus yang dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan ultrasono vaginal dan/atau histerosalpingografi. Pada 1.200 pemeriksaan HSG ditemukan 188 anomali uterus kongenital (Makino dkk. 1992). Angka keguguran tidak berbeda antara mereka yang dengan anomali ringan atau mereka dengan variasi yang lebih ekstrim. Setelah koreksi bedah dengan metroplasti, 84% dari kehamilan yang dihasilkannya dapat dilanjutkan hingga aterm. Pada 74 wanita yang belum mendapatkan terapi bedah dan digunakan sebagai kontrol, 94% dari kehamilan berakhir dengan aborsi spontan sebelum usia kehamilan minggu ke-12. Data ini menunjukkan arti penting pemeriksaan anomali uterus pada pasien-pasien dengan kehilangan kehamilan yang berulang-ulang. Infeksi-infeksi. Pentingnya penyakit infeksi khususnya pada aborsi yang terjadi setelah usia kehamilan minggu ke-12 adalah perlu untuk diperhatikan. Sampel-sampel mikrobial harus diperiksa untuk Chlamydia, ureaplasma, toxoplasmosis dan Listeria monocytogenis dan juga Mycoplasma hominis. Otoimun. Sepuluh sampai 16% dari para wanita dengan kehilangan kehamilan yang berulang memiliki antibodi anti-fosfolipid (Plouffe dkk. 1992). Antibodi ini memblok sintesis prostasiklin, dan menghasilkan aktivitas tromboksan yang tinggi dengan vasokonstriksi dan trombosis. Hal ini pada gilirannya menyebabkan retardasi pertumbuhan fetus atau kematian fetus, sering dalam bentuk keguguran yang berulang. Prothrombine time dan partial thromboplastin time dinaikkan oleh antibodi-antibodi anti-fosfolipid, dan dapat digunakan sebagai tes-tes skrining. Jika antibodi-antibodi

antifosfolipid diduga sebagai penyebab kehilangan kehamilan yang berulang, maka terapi dalam bentuk aspirin dosis rendah dikombinasikan dengan heparin dapat dimulai segera setelah didiagnosisnya kehamilan. Terapi dengan glukokortikoid dengan titrasi dosis hingga tes-tes koagulasi menjadi normal juga telah direkomendasikan. Alloimunitas. Sebuah teori yang diterima secara luas menyatakan bahwa sistem imun maternal mengembangkan suatu toleransi tertentu terhadap trophoblast oleh karena antibodi-antibodi protektif atau faktor-faktor pemblok. Faktor-faktor hipotetis ini mungkin memblok penolakan embrio yang otoallogenik. Namun, mekanismenya belum jelas. Suatu penolakan kehamilan diduga terjadi jika faktor-faktor pemblok gagal diproduksi. Satu penjelasan yang memungkinkan telah dikemukakan oleh temuantemuan dalam pengukuran HLA, karena pasangan-pasangan dengan kehilangan kehamilan yang berulang sering memiliki antigen-antigen HLA yang kompatibel. Berdasarkan pada teori ini, pasien-pasien dengan keguguran yang berulang diimunisasi dengan limfosit pasangan. Hasil-hasil pertama sangat mengesankan dengan angka kehamilan 70-80%. Namun, ujicoba klinis, sangat berkonflik, dan tidak mampu mengkonfirmasi hasil-hasil dari studi-studi awal yang tak berkontrol. Keadaan ini menyebabkan penolakan bentuk terapi ini (Fraser dkk. 1993), namun, yang pada gilirannya dikontradiksi oleh peneliti-peneliti lain (Cowchock dan Smith 1994). Jika terdapat suatu efek imunisasi, ini sangat kecil dan memiliki keberhasilan kausal kurang dari 5% dari mereka yang diterapi. Karena terapi imunisasi bukanlah tanpa risiko, maka setiap kasus individual harus diputuskan dengan dokter yang bertanggung jawab. Sebagai suatu bentuk terapi alternatif bagi imunisasi aktif beberapa ahli telah merekomendasikan terapi dengan imunoglobulin yang tidak spesifik. Namun, sebuah studi multisenter besar mendapat kesimpulan bahwa nilai diagnostik dan prognostik dari penentuan tipe HLA telah diperkirakan secara berlebihan (Mueller-Eckhardt 1994). Terapi intravena dengan imunoglobulin-imunoglobulin dan albumin terlihat sama dengan yang memakai plasebo (Mueller-Eckhardt 1994). Sebuah meta-analisis yang terkini mengenai terapi imun pada keguguran habitual sehubungan dengan angka kelahiran hidup menunjukkan bahwa tidak ada efek imunisasi dengan sel-sel paternal, leukosit donor, material trophoblast atau imunoglobulin i.v. dibandingkan dengan plasebo (Porter dkk. 2006).

BAB VII Infertilitas Idiopatik Jika semua tes yang dijelaskan di atas menunjukkan hasil normal, dan tidak ada penyebab infertilitas yang dapat ditemukan, maka ini disebut infertilitas idiopatik. Ini harus dibedakan dari yang disebut infertilitas idiopatik pria, yang dikarakterisir oleh reduksi yang tak terjelaskan dari kualitas semen. Pada 10-15% pasangan yang infertil tidak ada penyebab jelas yang dapat didefinisikan (Crosignani dkk. 1993). Prognosis kondisi ini berkorelasi dengan usia pasangan dan lamanya infertilitas (lihat di atas). Berbeda dengan angka fecundity bulanan yang normal ...%, pasangan-pasangan dengan infertilitas idiopatik memiliki angka konsepsi 1,5-3% per siklus. Kesabaran dan waktu sendiri akan menghasilkan kehamilan pada sekitar 60% pasangan dengan infertilitas idiopatik (Verkauf 1983). Sebagai aturan, tidak ada terapi yang harus dilakukan jika diagnosis tidak bisa ditegakkan. Namun, studi-studi empiris menunjukkan bahwa metode-metode reproduksi yang dibantu menghasilkan angka kehamilan yang lebih tinggi pada pasangan-pasangan dengan infertilitas yang tak terjelaskan. Jika pasangan dengan infertilitas idiopatik tidak mencapai kehamilan dalam 3 tahun, maka stimulasi dengan hMG dikombinasi dengan inseminasi intrauteri dapat dipertimbangkan. Jika konsepsi tidak dicapai dalam 4-6 bulan, dapat dilakukan IVF. Hasil dari terapi ini dapat juga bersifat diagnostik. Jika terjadi fertilisasi dan tidak disertai kehamilan, maka ujicoba terapi konservatif lain dengan stimulasi hMG dapat dijustifikasi. Dengan mengikuti strategi ini, angka kehamilan kumulatif 40% dicapai setelah enam siklus dengan superovulasi atau setelah tiga siklus IVF (Simon dan Laufer 1993).

BAB VIII Prospek dan Kesimpulan

Jika, walau semua upaya terapeutik, tidak bisa dicapai kelahiran seorang bayi, maka terapi penutup adalah langkah utama. Dengan menentukan untuk mengakhiri terapi menandakan kegagalan bagi pasangan dan juga dokternya, dan merepresentasikan beban psikologis bagi semua orang yang terlibat. Dalam keputusasaan mereka, banyak pasangan mungkin mencari terapi dengan dokter lain dan menjalani keseluruhan prosedur untuk kedua kalinya. Pasangan harus diberi konseling sehingga mereka dapat merencanakan sisa waktu dalam hidup mereka sesuai dengan keinginan mereka. Konseling psikologis harus menjadi bagian integral tidak hanya selama terapi, namun juga pada penutupannya. Kemungkinan-kemungkinan lanjut seperti inseminasi heterolog atau adopsi harus dibahas secara hati-hati dan dengan empati pada pasangan.