Anda di halaman 1dari 40

REFERAT

ALLOPURINOL HIPERSENSITIVITY SYNDROME

Disusun oleh: Mega Nur Purbo Sejati, S.Ked 072011101066

Pembimbing: dr. Arief Suseno Sp.PD

Disusun untuk melaksanakan tugas Kepaniteraan Klinik Madya Lab/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNEJ - RSD dr.Soebandi Jember

SMF ILMU PENYAKIT DALAM RSD dr. SOEBANDI JEMBER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER 2013

DAFTAR ISI

Halaman Halaman Judul ............................................................................................... DAFTAR ISI ................................................................................................... DAFTAR TABEL .......................................................................................... DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... BAB I. PENDAHULUAN .............................................................................. BAB II. TINJAUAN PUSTAKA................................................................... 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Definisi AHS .......................................................................................... Insiden AHS .......................................................................................... Manifestasi Klinis AHS ........................................................................ Patogenesis AHS ................................................................................... Alopurinol.............................................................................................. 2.5.1 Sejarah ........................................................................................... 2.5.2 Kimia dan Sifat Farmakologi ........................................................ 2.5.3 Farmakokinetika dan Metabolisme................................................ 2.5.4 Interaksi Obat................................................................................. 2.5.5 Penggunaan Terapeutik ................................................................. 2.5.6 Efek Toksik .................................................................................... 2.6 Gout........................................................................................................ 2.6.1 Metabolisme Purin dan Hyperuricemia ......................................... 2.6.2 Faktor Risiko dan Komorbiditas Penyakit Gout ............................ 2.6.3 Pengobatan Gout: Gaya Hidup dan Faktor Kesehatan .................. 2.6.4 Pengobatan Gout: Farmakoterapi .................................................. 2.6.5 Rekomendasi Penanganan ............................................................. 2.7 2.8 2.9 Faktor Risiko AHS ............................................................................... Kriteria Diagnosis AHS........................................................................ Pencegahan AHS ................................................................................... i ii iv v 1 2 2 2 3 5 6 6 7 8 9 10 11 13 14 15 16 18 23 25 26 27 29 30

2.10 Manajemen AHS ................................................................................... 2.10.1 Metode Penurun Asam Urat yang Lain .......................................

ii

2.10.2 Desensitisasi Alopurinol .............................................................. BAB III. PENUTUP ....................................................................................... DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................

31 33 34

iii

DAFTAR TABEL

Halaman 2.1 2.2 2.3 2.4 Pengobatan Gout Kronik: Mutiara Klinis ............................................... Faktor Risiko untuk Sindrom Hipersensitivitas Alopurinol ................... Indikasi Pemakaian Alopurinol .............................................................. Penyesuaian Dosis Alopurinol pada Insufisiensi Renal ......................... 24 26 28 29

iv

DAFTAR GAMBAR

Halaman 2.1 2.2 2.3 2.4 Manifestasi Klinis AHS .......................................................................... Rumus Struktur Alupurinol .................................................................... Skema Sederhana tentang Penanganan Asam Urat ................................ Algoritma Penanganan Gout Akut.......................................................... 3 7 14 19

BAB I. PENDAHULUAN

Alopurinol adalah obat penurun asam urat yang paling sering digunakan pada pasien dengan gout dan hiperurisemia kondisi lainnya. Telah diperkirakan bahwa sekitar 2% dari pasien yang diobati dengan alopurinol terdapat reaksi minor merugikan yang sering menghilang setelah menghentikan obat. Efek samping serius dan mengancam kehidupan seperti Allopurinol Hypersensitivity Syndrome (AHS) jarang terjadi. Meskipun reaksi efek samping yang paling mungkin untuk alopurinol hasil dari individual idiosyncrasies, Hande et al mengatakan terdapat hubungan langsung antara toksisitas alopurinol yang parah dengan penurunan clearance kreatinin dan mengusulkan untuk menyesuaikan dosis alopurinol sesuai dengan tingkat clearance kreatinin untuk mengurangi risiko toksisitas yang parah. Sejak saat itu telah menjadi suatu praktek umum untuk mengikuti rekomendasi ini dalam mengobati pasien dengan hiperuricemia atau gout dengan penurunan tingkat clearance kreatinin (Mellado et al, 2001).

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi AHS Allopurinol Hipersensitivity Syndrome (AHS) adalah idiosyncratic cellmediated hypersensitivity pada alopurinol yang ditandai dengan ruam

morbilliform difus (yang dapat berkembang menjadi dermatitis eksfoliatif), eosinofilia, memburuknya fungsi ginjal, dan demam. Faktor risiko historis untuk AHS termasuk insufisiensi ginjal dan penggunaan diuretik, dan karena sindrom dapat berakibat fatal, dokter perlu mengelola alopurinol resep hyperuricemia dengan sangat hati-hati, terutama pada pasien dengan insufisiensi ginjal (Abeles, 2012).

2.2 Insiden AHS Insiden AHS telah dilaporkan berkisar antara 0,1% sampai 0,4% dari pasien yang diobati (1-4 per seribu pasien). Oleh karena itu, AHS jarang terjadi tetapi tidak langka karena akan dicurigai dalam praktek klinis. AHS mungkin terbatas pada reaksi kulit yang parah, seperti nekrolisis epidermal toksik atau Stevens-Johnson Syndrome, atau mungkin memiliki kombinasi variabel

eosinofilia, leukositosis, demam, hepatitis, dan keterlibatan ginjal. Kematian telah diperkirakan hingga hampir seperempat dari kasus AHS, dengan penyakit sistem multiorgan termasuk perubahan hepatoseluler dan gagal ginjal perlu menjadi perhatian serius (Chao & Terkeltaub, 2009). Dalam kasus lain yang dilaporkan, gejala terjadi empat sampai enam minggu setelah memulai alopurinol 200-400 mg setiap hari, dan dalam satu kasus setelah hanya tujuh hari. Lebih dari sepertiga pasien meninggal akibat gagal ginjal, infeksi, dan perdarahan gastrointestinal. Jika segera diobati maka kebanyakan pasien sembuh, meskipun pengobatan steroid berkepanjangan mungkin diperlukan. Bahaya alopurinol harus dipertimbangkan, terutama sebelum membuat resep untuk hiperurikemia sekunder tanpa gout klinis, baik tiazid dan gangguan ginjal tampaknya bisa menjadi faktor predisposisi (Mckendrick & Geddes, 1979).

2.3 Manifestasi Klinis AHS Sindrom hipersensitivitas alopurinol terdiri dari ruam makulopapular, nefritis, hepatitis, demam, dan eosinofilia. Meskipun mungkin dimediasi oleh kompleks imun, mekanisme yang jelas tidak dipahami. Alopurinol memiliki waktu paruh serum 1,25 jam tapi metabolit aktif oxypurinol yang memiliki waktu paruh 18-30 jam. Oxypurinol ditangani dengan cara yang mirip dengan asam urat, yang dipertahankan pada pasien yang memakai diuretik thiazide dan dengan gangguan ginjal, sehingga kepekaan terhadap metabolit ini atau mungkin ribonucleotide alopurinol, yang nasibnya tidak diketahui, mungkin menjadi penyebabnya. Atau, reaksi imunologis yang persisten, kadang-kadang kondisi yang mengharuskan pengobatan steroid berkepanjangan, mungkin mencerminkan cross-reaction dengan purin normal, ribonukleotida, atau asam nukleat (Mckendrick & Geddes, 1979). Manifetasi klinis AHS dapat dilihat pada Gambar 2.1 (Tausche et al, 2008)

Gambar 2.1 Manifestasi Klinis AHS: exfoliative dermatitis (A), onycholysis (B), alopecia (C). (Sumber: Tausche et al. 2008. The Janus Faces of AllopurinolAllopurinol Hypersensitivity Syndrome. The American Journal of Medicine, Vol 121, No 3, March 2008).

Ruam, biasanya makulopapular dan terkait dengan pruritus, terdapat pada sekitar 2% dari pasien yang diobati dengan alopurinol, dan sekitar 20% dari pasien yang diobati dengan alopurinol dan ampisilin atau amoksisilin. Alopurinol menginduksi ruam kulit atau pruritus tanpa adanya ampisilin atau amoksisilin segera diperingati untuk menghentikan pengobatan alopurinol. Desensitisasi oral alopurinol mulai tingkat mikrogram rendah harian alopurinol, yang hanya berhasil pada sekitar 50% dari subyek, merupakan kontraindikasi pada severe allopurinol cutaneous reactions dalam skenario klinis di mana pengobatan uricosuric

merupakan kontraindikasi. Selain itu, proses peracikan rumit dan waktu untuk pembangunan kembali dosis alopurinol yang efektif umumnya panjang. Pada beberapa pasien dengan minor cutaneous reaction dalam merespon dosis alopurinol yang lebih tinggi dari 300 mg / hari, hal ini dapat diterima untuk mencoba tantangan sederhana serta singkat dan hati-hati, dipantau dengan dosis alopurinol yang lebih rendah, seperti 100 mg / hari, di mana pengobatan uricosuric merupakan kontraindikasi. Namun, strategi ini, serta desensitisasi oral alopurinol, tidak akan tetap menjadi praktek terbaik ketika terdapat pilihan lain yang dapat diterima yang dapat menurunkan kadar asam urat serum tersedia (Chao & Terkeltaub, 2009). Gambaran klinis dari sindrom hipersensitivitas alopurinol telah dijelaskan dengan baik. Ini biasanya terjadi dalam waktu 3-6 minggu setelah memulai obat dan ruam kulit, sering demam, merupakan kelainan umum yang pertama dicatat. Manifestasi kulit yang bervariasi dan termasuk ruam makulopapular, dermatitis eksfoliatif, sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik. Disfungsi hati dan ginjal ditemukan pada 50% pasien yang terkena. Hal ini sering hidup berdampingan, tetapi dapat terjadi secara terpisah. Jaundice jarang, dan peninggian aktivitas enzim hati adalah kelainan abnormal yang biasa terjadi. Keterlibatan ginjal lebih sering terjadi pada pasien dengan adanya penyakit ginjal atau jika alopurinol digunakan dengan diuretik thiazide. Gagal ginjal kadangkadang mungkin memerlukan dialisis, namun baik hati dan lesi ginjal tampaknya reversibel jika pasien bertahan dari episode akut. Fibrosis paru-paru belum digambarkan sebagai fitur dari sindrom hipersensitivitas alopurinol namun telah dicatat sebagai reaksi yang merugikan dari melphalan. Bidang radioterapi memberikan kepada pasien yakni thoracic spine, membuat hal ini penyebab kemungkinan fibrosis. Eosinofilia telah menjadi fitur penting dari beberapa laporan tapi Lang dalam sebuah studi dari 20 kasus ditemukan bahwa itu merupakan temuan yang tidak konsisten (Stein, 1985). Sindrom hipersensitivitas alopurinol memiliki kekhasan klinis yang membedakannya dari sindrom hipersensitivitas yang disebabkan oleh obat lain: limfadenopati umumnya hadir dan keterlibatan ginjal yang lebih umum. Diagnosis

sindrom hipersensitivitas obat dibuat secara klinis. Sebuah indeks kecurigaan yang tinggi diperlukan pada pasien dengan riwayat paparan berpotensi memicu obat dan gambaran klinis yang kompatibel (box). Kematian dari sindrom hipersensitivitas alopurinol dapat mencapai 25%. Penyebab utama kematian adalah hati atau gagal ginjal, sepsis, perdarahan gastrointestinal, dan pengelupasan kulit. Pengobatan meliputi penghentian perawatan obat dan perawatan suportif. Penggunaan steroid masih kontroversial (Macas et al, 2005).

2.4 Patogenesis AHS Mekanisme yang tepat di belakang AHS tidak jelas, namun, tiga mekanisme telah diusulkan (Chan et al, 2006): 1. Faktor Imunologi Sindrom hipersensitivitas alopurinol telah dilaporkan berhubungan dengan vaskulitis generalisata, disebabkan oleh reaksi tipe III. Pembentukan kompleks imun dan presipitasi dalam endotelium vaskular menyebabkan aktivasi dari protein komplemen dan memicu reaksi inflamasi di dalam dan sekitar dinding arteriolar. Hipotesis ini didukung oleh konsumsi complement, kehadiran imun kompleks sirkulasi dan pengendapan antibodi pada organ yang berbeda. Namun, kasus level complement normal tanpa kompleks imun juga telah dilaporkan dan diperkirakan bahwa tipe reaksi serum sickness dengan peningkatan level IgE mungkin menjadi mekanisme yang mendasari dalam kasus ini (Chan et al, 2006). Cell-mediated atau reaksi tipe IV juga telah disarankan sebagai patogenesis AHS. Braden et al, menunjukkan T lymphocytes infiltrasi pada biopsi hati dan peningkatan pada pengaktifan CD8 limfosit di darah perifer, Keduanya menunjukkan T lymphocyte-mediated hypersensitivity (Chan et al, 2006) 2. Predisposisi Genetik Keterkaitan yang rentan terhadap Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) dengan human leukocyte antigen-B12 telah disarankan. Hal itu juga telah mendalilkan bahwa alopurinol dapat menghambat fungsi T-limfosit dan satu studi menggambarkan pasien dengan AHS dan T-sel limfopenia (Chan et al, 2006).

3. Akumulasi Alopurinol Di dalam tubuh, alopurinol dengan cepat dimetabolisme menjadi oxypurinol, senyawa yang bertanggung jawab untuk sebagian besar tindakan farmakologis obat. Akumulasi dari alopurinol dan oxypurinol dianggap salah satu faktor risiko AHS. Oxypurinol adalah renally-cleared dan waktu paruhnya sekitar 24 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Namun, pada pasien dengan insufisiensi ginjal, penghapusan waktu paruh dapat meningkat hingga 125 jam. Sebagian melaporkan kasus AHS memiliki peningkatan oxypurinol plasma di luar rentang terapeutik. Namun, ada satu kasus dilaporkan dari AHS pada pasien dengan tingkat oxypurinol dalam kisaran terapi, dan masih belum jelas mengapa AHS berkembang pada pasien dengan konsentrasi obat yang tidak tinggi (Chan et al, 2006).

2.5 Alopurinol Alopurinol efektif untuk penanganan hiperurikemia pirai primer dan pirai yang disebabkan gangguan hematologis atau terapi antineoplastik. Berbeda dengan obat urikosurik yang meningkatkan ekskresi urat melalui ginjal, alopurinol menghambat tahap akhir biosintesis asam urat. Karena pembentukan asam urat yang berlebihan merupakan faktor yang ikut andil pada sebagian besar pasien pirai dan karakteristik kebanyakan tipe hiperurikemia sekunder, alopurinol merupakan pendekatan terapi yang rasional (Roberts & Morrow, 2008).

2.5.1 Sejarah Diperkenalkannya alopurinol oleh Hitchings, Elion, dan rekan-rekannya merupakan suatu contoh yang bagus tentang pengembangan suatu obat dengan dasar biokimia yang rasional. Awalnya disintesis sebagai calon obat antineoplastik, alopurinol ternyata tidak mempunyai aktivitas antimetabolik, tetapi terbukti merupakan suatu substrat dan suatu inhibitor xantin oksidase. Alopurinol memperlambat inaktivasi merkaptopurin oleh xantin oksidase dan menurunkan konsentrasi asam urat dalam plasma serta ekskresinya melalui ginjal. Studi klinis

selanjutnya untuk penanganan pirai oleh Rundles dan kerabat kerjanya berhasil dan dengan cepat dibuktikan (Roberts & Morrow, 2008) .

2.5.2 Kimia dan Sifat Farmakologi Alopurinol, suatu analog hipoxantin, mempunyai rumus struktur sebagai berikut Gambar 2.2 :

Gambar 2.2 Rumus Struktur Alopurinol. (Sumber: Roberts II, L. J. & Morrow, J. D. 2008. Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi, Ed. 10, Vol. 1. Jakarta. EGC).

Baik

alopurinol

maupun

metabolit

utamanya,

yaitu

oksipurinol

(aloxantin), merupakan inhibitor xantin oksidase. Penghambatan enzim inilah yang menghasilkan efek farmakologis utama alopurinol (Roberts & Morrow, 2008). Pada manusia, asam urat terutama dibentuk melalui oksidasi hipoxantin dan xantin yang dikatalisis xantin oksidase. Pada konsentrasi rendah, alopurinol merupakan substrat dan inhibitor kompetitif enzim tersebut; pada konsentrasi tinggi, senyawa ini merupakan inhibitor nonkompetitif. Oksipurinol, metabolit alopurinol, yang terbentuk oleh kerja xantin oksidase merupakan suatu inhibitor enzim nonkompetitif; pembentukan oksipurinol, serta menetapnya senyawa tersebut di jaringan dalam waktu lama, bertanggung jawab atas banyak aktivitas farmakologis alopurinol. Penghambatan biosintesis asam urat menurunkan konsentrasinya dalam plasma dan ekskresinya dalam urin serta meningkatkan konsentrasi plasma dan ekskresi renal prekursor oksipurin yang lebih larut (Roberts & Morrow, 2008). Jika tidak ada alopurinol, kandungan purin dalam urin hampir seluruhnya berupa asam urat. Selama penanganan dengan alopurinol, purin dalam urin terdiri

atas hipoxantin, xantin, dan asam urat. Karena masing-masing mempunyai kelarutan yang tidak saling mempengaruhi, konsentrasi asam urat dalam plasma menurun tanpa memajan saluran urin terhadap muatan asam urat yang berlebihan dan tanpa memajan kemungkinan pembentukan kalkulus (batu). Dengan menurunkan konsentrasi asam urat dalam plasma di bawah batas kelarutannya, alopurinol mempermudah pelarutan tofi dan mencegah terjadinya atau berkembangnya artritis pirai kronis. Pembentukan batu asam urat hampir hilang dengan terapi, dan ini mencegah berkembangnya nefropati. Meskipun tampak bahwa nefropati pirai dapat dipulihkan dengan alopurinol jika diberikan sebelum fungsi ginjal rusak parah, hanya ada sedikit bukti adanya pembaikan pada penyakit ginjal yang telah lanjut. Kejadian serangan artritis pirai akut dapat meningkat selama bulan-bulan awal terapi sebagai akibat mobilisasi simpanan asam urat dalam jaringan pemberian bersamaan dengan kolkisin membantu menekan serangan akut tersebut. Setelah kelebihan simpanan asam urat dalam jaringan berkurang, kejadian serangan akut menurun (Roberts & Morrow, 2008). Pengendapan xantin dan hipoxantin dalam jaringan biasanya tidak terjadi selama terapi alopurinol karena bersihan oksipurin dalam ginjal berlangsung cepat; konsentrasinya dalam plasma hanya sedikit meningkat dan tidak melebihi kelarutannya. Meskipun kandungan xantin sekitar 50% oksipurin total yang diekskresi dalam urin dan relatif tidak larut, pembentukan batu xantin selama terapi alopurinol hanya terjadi kadang-kadang pada pasien dengan pembentukan asam urat yang sangat tinggi sebelum penanganan. Risiko ini dapat diminimalkan dengan pembasaan urin dan dengan meningkatkan asupan cairan harian selama pemberian alopurinol. Pada beberapa pasien, peningkatan ekskresi oksipurin yang diinduksi alopurinol lebih sedikit daripada pengurangan ekskresi asam urat; perbedaan ini terutama akibat penggunaan ulang oksipurin dan penghambatan umpan balik biosintesis purin de novo (Roberts & Morrow, 2008).

2.5.3 Farmakokinetika dan Metabolisme Alopurinol diabsorpsi relatif cepat setelah ingesti oral, dan konsentrasi puncak dalam plasma tercapai dalam 60 sampai 90 menit. Sekitar 20% diekskresi

dalam feses dalam 48 sampai 72 jam, kemungkinan sebagai obat yang tidak terabsorpsi. Alopurinol cepat hilang dari plasma dengan waktu paruh 1 sampai 2 jam, terutama melalui konversi menjadi oksipurinol. Kurang dari 10% dosis tunggal atau sekitar 30% obat yang diminum selama pengobatan jangka lama diekskresi dalam bentuk tidak berubah dalam urin. Oksipurinol diekskresi lambat dalam urin melalui keseimbangan akhir (net balance) filtrasi glomerulus dan reabsorpsi tubulus yang peka probenesid. Waktu paruh oksipurinol dalam plasma adalah 18 sampai 30 jam pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal dan meningkat sebanding dengan penurunan filtrasi glomerulus pada pasien gangguan ginjal (Roberts & Morrow, 2008). Alopurinol dan metabolit aktifnya yaitu oksipurinol terdistribusi dalam keseluruhan air jaringan, kecuali pada otak, yang konsentrasinya sekitar sepertiga konsentrasi di jaringan lain. Kedua senyawa ini tidak terikat pada protein plasma. Konsentrasi kedua senyawa tersebut dalam plasma tidak terkorelasi baik dengan efek terapeutik atau efek toksik (Roberts & Morrow, 2008).

2.5.4 Interaksi Obat Alopurinol meningkatkan waktu paruh probenesid dan meningkatkan efek urikosuriknya, sedangkan probenesid meningkatkan bersihan oksipurinol, dengan demikian meningkatkan kebutuhan dosis alopurinol. Alopurinol menurunkan metabolisme dan bersihan merkaptopurin (dan azatioprin turunannya); dengan demikian, dosis merkaptopurin dan azatioprin harus dikurangi jika diberikan bersama dengan alopurinol. Alopurinol juga dapat mengganggu inaktivasi obat lain di hati, termasuk obat antikoagulan oral. Meskipun efeknya beragam dan berdampak klinis hanya pada beberapa pasien, dianjurkan untuk meningkatkan pemantauan aktivitas protrombin pada pasien yang menerima kedua obat tersebut (Roberts & Morrow, 2008). Belum diketahui apakah peningkatan terjadinya ruam kulit pada pasien yang menerima pengobatan bersamaan alopurinol-ampisilin, dibandingkan dengan yang teramati jika kedua obat ini diberikan terpisah, dapat dikaitkan dengan alopurinol atau dengan hiperurikemia. Reaksi hipersensitivitas telah

dilaporkan pada pasien dengan fungsi ginjal yang rusak, terutama yang sedang menggunakan kombinasi alopurinol dan diuretik tiazid. Pemberian bersamaan alopurinol dan teofilin menyebabkan peningkatan akumulasi suatu metabolit aktif teofilin, yaitu 1-metilxantin; konsentrasi teofilin dalam plasma juga dapat meningkat (Roberts & Morrow, 2008).

2.5.5 Penggunaan Terapeutik Alopurinol (Zyloprim, Aloprim, dan lain lain) tersedia untuk penggunaan oral dan memberikan terapi yang efektif untuk hiperurikemia pirai primer dan pirai yang disebabkan oleh polisitemia vera, metaplasia mieloid, atau diskrasia darah lainnya (Roberts & Morrow, 2008). Alopurinol dikontraindikasikan untuk pasien yang pernah menunjukkan efek merugikan yang parah atau ruam kulit hipersensitivitas akibat pengobatan ini, ibu menyusui, dan anak-anak, kecuali penderita penyakit ganas atau gangguan bawaan tertentu yang berkaitan dengan metabolisme purin (Roberts & Morrow, 2008). Pada pirai, alopurinol umumnya digunakan untuk bentuk kronis parah yang ditandai dengan satu atau lebih keadaan berikut: nefropati pirai, pengendapan tofi, batu urat di ginjal, gangguan fungsi ginjal, atau hiperurikemia yang tidak mudah dikendalikan dengan obat-obat urikosurik (Roberts & Morrow, 2008). Tujuan terapi ini adalah untuk menurunkan konsentrasi asam urat dalam plasma di bawah 6 mg/dl (setara dengan 360 M). Pengobatan tidak boleh dimulai selama serangan akut artritis pirai. Terapi dimulai dengan dosis rendah untuk meminimalkan risiko memicu serangan tersebut. Pemberian bersamaan dengan kolkisin sebagai profilaksis juga dianjurkan selama bulan-bulan pertama terapi dan kadang-kadang lebih lama lagi. Asupan cairan harus cukup untuk memelihara volume urin harian di atas 2 liter; lebih baik jika urin sedikit basa. Dosis awal 100 mg sehari dinaikkan dengan penambahan 100 mg pada interval satu minggu sampai maksimum 800 mg per hari. Dosis lazim pemeliharaan untuk orang dewasa 200 sampai 300 mg sehari untuk pasien dengan pirai ringan dan 400

10

sampai 600 mg untuk pasien dengan pirai tofi yang parah sedang. Dosis sehari yang melebihi 300 mg harus diberikan dalam takaran terbagi. Dosis harus dikurangi pada pasien yang mengalami gangguan ginjal sebanding dengan penurunan filtrasi glomerulus (Hande et al, 1984 ). Alopurinol juga diberikan sebagai profilaksis untuk mengurangi hiperurikemia dan mencegah pengendapan urat atau batu ginjal pada pasien leukimia, limfoma, atau tumor ganas lain, terutama saat dimulai terapi antineoplastik atau radiasi. Dosis 600 sampai 800 mg sehari selama 2 sampai 3 hari dianjurkanl, disertai asupan cairan yang banyak. Pada anak-anak yang menderita hiperurikemia sekunder yang disebabkan tumor ganas, dosis lazim adalah 150 sampai 300 mg sehari, tergantung pada usia (Roberts & Morrow, 2008). Alopurinol menghambat inaktivasi enzimatik merkaptopurin dan

turunannya, azatioprin, oleh xantin oksidase. Jadi, jika alopurinol diberikan bersama dengan merkaptopurin atau azatioprin oral, dosis obat antineoplastik tersebut harus dikurangi menjadi seperempat sampai sepertiga dosis lazim. Risiko supresi sumsum tulang juga meningkat jika alopurinol diberikan bersamaan dengan obat sitotoksik yang tidak dimetabolisme oleh xantin oksidase, terutama siklofosfamid (Roberts & Morrow, 2008). Hiperurikemia iatrogenik yang kadang-kadang diinduksi oleh tiazid dan obat lain dapat dicegah atau dipulihkan dengan pemberian bersama alopurinol, walaupun hal ini jarang diperlukan. Alopurinol juga digunakan dalam menurunkan konsentrasi asam urat yang tinggi dalam plasma pada pasien sindrom Lesch-Nyhan, dengan demikian mencegah komplikasi yang disebabkan hiperurikemia; tidak ada bukti bahwa zat ini mempengaruhi ketidaknormalan perkembangan neurologis dan perilaku yang khas pada penyakit ini (Roberts & Morrow, 2008).

2.5.6 Efek Toksik Alopurinol ditoleransi dengan baik oleh kebanyakan pasien. Efek merugikan yang paling umum adalah reaksi hipersensitivitas, yang bahkan dapat

11

terjadi setelah pengobatan berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Efek ini biasanya menghilang dalam beberapa hari setelah pengobatan dihentikan. Berbagai reaksi yang serius telah menghalangi penggunaan lebih lanjut obat ini (Roberts & Morrow, 2008). Serangan pirai akut dapat terjadi lebih sering selama bulan-bulan awal pengobatan dengan alopurinol dan mungkin pada saat yang sama diperlukan terapi profilaksis dengan kolkisin (Roberts & Morrow, 2008). Reaksi pada kulit akibat alopurinol yang menonjol adalah erupsi pruritik, eritema atau makulopapular, tetapi kadang-kadang lesi tersebut berupa urtikaria atau purpura. Pada sedikit pasien, terjadi nekrolisis epidermal toksik atau sindrom Stevens-Johnson, yang dapat fatal. Risiko untuk terjadi sindrom Stevens-Johnson ini terutama terbatas sampai 2 bulan pertama penanganan (Roujeau et al., 1995). Dapat juga terjadi demam, malaise, dan nyeri otot. Efek tersebut teramati pada sekitar 3% pasien dengan fungsi ginjal normal tetapi lebih sering pada pasien yang mengalami gangguan ginjal. Karena onset terjadinya ruam kulit dapat diikuti dengan reaksi hipersensitivitas parah, alopurinol harus dihentikan pada pasien yang mengalami ruam tersebut (Roberts & Morrow, 2008). Leukopenia atau leukositosis sesaat dan eosinofilia merupakan reaksi yang jarang tetapi mungkin memerlukan penghentian terapi. Dapat juga terjadi hepatomegali dan peningkatan tingkat aktivitas aminotransferase dalam plasma dan berkembangnya insufisiensi ginjal (Roberts & Morrow, 2008). Alopurinol merupakan inhibitor xanthine oxidase, yang mencegah produksi asam urat. Obat ini umumnya digunakan dalam pengobatan asam urat dan mencegah sindrom lisis tumor. Waktu paruh allopurinol dan metabolit utamanya, oxypurinol, tergantung pada fungsi ginjal. Pengurangan dosis dianjurkan, berkaitan dengan laju filtrasi glomerulus. Alopurinol memiliki efek samping yang jelas, mulai dari ruam terisolasi sampai ancaman nekrolisis epidermal toksik. Lesi ginjal yang khas adalah nefritis interstisial akut. Alopurinol harus segera dihentikan jika pasien mendapatkan ruam setelah obat telah dimulai. Namun, sindrom hipersensitivitas alopurinol juga dapat terjadi setelah bertahuntahun terapi dilakukan. Alopurinol harus dipertimbangkan sebagai obat yang

12

berpotensi nefrotoksik dan dihentikan jika penyebab gagal ginjal akut atau akutkronis masih belum jelas (Bennet et al, 2009).

2.6 Gout Gout adalah masalah umum, yang mempengaruhi setidaknya 1% dari lakilaki di negara-negara Barat (Lee et al, 2008). Gambaran klinis gout kembali ke zaman kuno, dan bukti dari penyakit ini telah ditemukan pada awal prasejarah. Dokter sejak zaman Hippocrates telah berusaha untuk memahami asal-usul gout dan meringankan penderitaan mereka. Obat modern telah menyebabkan pemahaman yang lebih jelas dari jalur biokimia metabolisme nukleotida purin, yang mengarah pada pembentukan monosodium urat (MSU) kristal dan patogenesis klinis gout. Akibatnya, kemajuan dalam terapi telah membuat salah satu dari gout yang rematik penyakit yang paling mudah dikelola. Meskipun review lengkap dari metabolisme purin, penanganan asam urat, dan mekanisme patogenik gout klinis adalah di luar lingkup artikel ini, gambaran singkat dari masing-masing diperlukan untuk lebih memahami strategi terapi saat ini untuk gout. Gambar 2.3 menggambarkan skema sederhana dari penanganan urat dan faktor-faktor yang dapat memiliki dampak positif maupun negatif dalam konteks manajemen gout (Cannella & Mikuls, 2005).

13

Gambar 2.3 Skema Sederhana tentang Penanganan Asam Urat. (Sumber: Cannella & Mikuls. 2005. Understanding Treatments for Gout. Am J Manag Care. 2005;11:S451-S458).

2.6.1 Metabolisme Purin dan Hyperuricemia Purin sangat penting untuk berbagai fungsi fisiologis normal. Mereka adalah blok bangunan penting untuk asam nukleat (deoxyribonucleic acid dan ribonukleat), utusan ekstra-dan intraseluler (adenosin trifosfat dan G-protein coupled reaksi), regulator metabolik (adenosin monofosfat siklik), koenzim, antioksidan, dan neurotransmiter. Pada manusia, asam urat adalah produk akhir dari degradasi purin. Hal itu muncul sebagai ion urat pada pH fisiologis dan memiliki kemungkinan kecil untuk larut. Enzim oksidase xanthine diperlukan untuk konversi xanthine menjadi urat. Manusia tidak memiliki enzim oksidase urat (uricase), yang mengubah urat pada spesies lain menjadi senyawa yang sangat larut yakni allantoin. Hal ini mungkin berkaitan dengan manfaat kelangsungan hidup karena fungsi asam urat sebagai antioksidan. Oksidase urat

14

hadir dalam sebagian besar ikan, amfibi, dan mamalia nonprimate (Cannella & Mikuls, 2005). Sekitar sepertiga dari beban urat harian berasal dari sumber makanan, dengan sisanya dihasilkan secara endogen. Setelah urat telah dibentuk, dapat dihilangkan dengan saluran pencernaan atau ginjal, atau disimpan dalam jaringan. Ekskresi enterik bertanggung jawab untuk menangani sepertiga dari beban urat harian. Sisanya ditangani terutama oleh ginjal. Sekitar 95% dari urat disaring oleh glomerulus dan kemudian bergerak ke dalam bidirectional Proximal Convouted Tubule (PCT) dengan reabsorpsi presecretory (99%), sekresi (50%), dan reabsorpsi postsecretory (40% -50%). Gerakan urat tercapai melalui beberapa saluran anion transmembran yang baru dijelaskan. Keseimbangan antara sekresi PCT dan kegiatan reabsorpsi memberikan pengaruh besar pada ekskresi asam urat melalui ginjal. Meskipun kapasitas yang keluar dari ginjal dapat meningkat dengan hyperuricemia, kompensasi seringkali tidak cukup. Oleh karena itu, mayoritas (90%) dari pasien dengan gout primer, hasil hyperuricemia dari underexcretion ginjal relatif, sedangkan pada 10% dari pasien ada kelebihan asam urat endogen (Cannella & Mikuls, 2005).

2.6.2 Faktor Risiko dan Komorbiditas Penyakit Gout Transisi dari hyperuricemia untuk pembentukan kristal asam urat dan peradangan berikutnya tergantung pada beberapa faktor dalam lingkungan mikro lokal, termasuk pH dan suhu. Setelah kristal terbentuk, respon inflamasi yang intens dipicu. Ada interaksi awal dengan sel mononuklear, yang menghasilkan pelepasan sitokin inflamasi dan kemokin, mengakibatkan rekrutmen neutrofil dan aktivasi. Setelah neutrofil bermigrasi ke tempat peradangan, ada fagositosis agresif dari kristal asam urat, apoptosis fagositik tertunda, dan, akhirnya, kematian neutrofil dengan enzim besar dan pelepasan mediator, yang mengarah ke serangan gout akut secara klinis (Cannella & Mikuls, 2005). Meskipun jelas bahwa hyperuricemia adalah pertanda gout, baik faktor genetik dan lingkungan diakui sebagai kontributor untuk pengembangan hyperuricemia. Hipertensi, penggunaan diuretik seperti thiazide atau loop,

15

obesitas, asupan alkohol yang tinggi, dan faktor makanan tertentu (misalnya, konsumsi daging tinggi) semua berkontribusi secara aditif untuk risiko pengembangan hyperuricemia dan asam urat. Ini adalah faktor risiko yang dapat dimodifikasi, dan penargetan perilaku gaya hidup dan kesehatan sangat penting tidak hanya untuk pencegahan sekunder dan pengobatan asam urat, tetapi juga untuk kesehatan keseluruhan dari pasien (Cannella & Mikuls, 2005). Misalnya, ada korelasi yang kuat antara obesitas, hiperurisemia asam urat, dan. Selanjutnya, hiperinsulinemia dan sindrom resistensi insulin (sindrom

metabolik) telah diperkirakan terjadi pada 95% dan 76% dari penderita asam urat, pada kasus tertentu. Hiperinsulinemia merangsang tubulus ginjal natrium hidrogen-exchanger untuk menyerap kembali natrium dan asam urat, hipertensi dan mengakibatkan hyperuricemia, pada kasus tertentu. Selain obesitas sentripetal, hipertensi, dan hyperuricemia, insulin resistance syndrome sering dikaitkan dengan hipertrigliseridemia, diabetes tipe 2, dan penyakit jantung koroner. Memang, banyak penelitian telah menunjukkan sebuah asosiasi hyperuricemia dengan morbiditas maupun mortalitas kardiovaskular. Dengan demikian, bahkan tanpa adanya gout klinis, hyperuricemia dapat berfungsi sebagai marker pengganti yang penting dari resistensi insulin dan warrant screening dan pengobatan untuk penyakit penyerta (komorbiditas) tersebut (Cannella & Mikuls, 2005).

2.6.3 Pengobatan Gout: Gaya Hidup dan Faktor Kesehatan Faktor diet. Konsumsi daging dan kerang tinggi purin telah dikaitkan dengan peningkatan risiko gout, namun konsumsi sayuran yang kaya purin, seperti bayam, belum (Cannella & Mikuls, 2005). Diet rendah purin yang tradisional, dahulu adalah andalan manajemen gout , sulit bagi pasien untuk mematuhi dan sekarang kurang penting karena terapi penurun urat yang ampuh dan efektif telah tersedia. Intervensi diet telah mendapat perhatian baru-baru ini, bagaimanapun, karena asosiasi hyperuricemia dengan resistensi insulin. Dalam sebuah studi pilot laki-laki dengan gout, kadar serum asam urat dan tingkat serangan rematik akut secara signifikan menurun sebesar

16

17,5% dan 71%, secara berturut-turut, dengan diet cukup dibatasi kalori dan karbohidrat dan meningkatkan asupan protein proporsional dan lemak tak jenuh. Selain itu, berat badan dan trigliserida menurun secara signifikan. Efek menguntungkan dari diet ini kemungkinan besar dimediasi melalui peningkatan sensitivitas insulin, mengurangi kadar insulin plasma, dan peningkatan ekskresi urat melalui ginjal dengan penurunan seiring tingkat serum asam urat (Cannella & Mikuls, 2005). Intake Alkohol. Konsumsi alkohol juga erat dikaitkan dengan gout, dan diperkirakan bahwa lebih dari setengah dari penderita asam urat minum berlebihan. Beberapa faktor berkontribusi terhadap hubungan ini: transient laktic acidemia dari kelebihan alkohol akut mengurangi ekskresi urat melalui ginjal, konsumsi alkohol jangka panjang merangsang produksi purin, alkohol (terutama bir) mengandung purin, dan minuman terkontaminasi timbal (yaitu, moonshine) mengurangi ekskresi urat ginjal . Pada pasien dengan hyperuricemia, riwayat alkohol harus dicari, dengan rekomendasi yang kuat untuk mengurangi atau menghentikan minum (Cannella & Mikuls, 2005). Hipertensi dan Pengobatan. Hipertensi mengurangi ekskresi urat melalui ginjal menyebabkan hyperuricemia. Tiazid dan loop diuretik, sering digunakan dalam pengobatan hipertensi, secara lanjut dapat meningkatkan kadar serum asam urat dengan mengganggu transpor ion tubular ginjal dan menyebabkan penurunan volume efektif, yang menyebabkan reabsorpsi urat PCT. Siklosporin,

immunosuppressant yang biasa digunakan untuk mencegah penolakan graft pada pasien yang menjalani transplantasi organ padat, secara substansial mengurangi clearance ginjal serum urat, menyebabkan hyperuricemia baik dan peningkatan risiko gout. Obat yang umum digunakan lainnya yang mempengaruhi penanganan ginjal terhadap asam urat adalah aspirin dan estrogen. Aspirin dosis rendah (hingga 1-2 g / hari) menurunkan ekskresi urat melalui ginjal, terutama dalam pengaturan albumin yang rendah. Paradoksnya, aspirin dosis tinggi sebenarnya memiliki efek uricosuric, menyebabkan peningkatan ekskresi asam urat. Estrogen juga memberikan sebuah efek uricosuric. Ada kemungkinan bahwa penggunaan penurunan pengganti estrogen pascamenopause dapat menyebabkan peningkatan

17

asam urat pascamenopause dan onset usia dini. Seperti dibahas di bawah, 2 obat kardiovaskular, losartan dan fenofibrate, juga memiliki efek uricosuric (Cannella & Mikuls, 2005).

2.6.4 Pengobatan Gout: Farmakoterapi Meskipun terapi non obat tentu saja memainkan peran penting dalam manajemen gout, terapi farmakologis tetap menjadi andalan. Kebanyakan orang dengan hyperuricemia asimtomatik tidak menunjukan gejala klinis gout, sehingga, dalam banyak kasus, pengobatan tidak diperlukan. Namun, hyperuricemia harus dianggap sebagai penanda untuk penyakit penyerta terkait, seperti diuraikan di atas, dan komorbiditas ini harus diskrining dan dirawat. Meskipun agak kontroversial, pengecualian pengobatan yang mungkin meliputi kadar asam urat > 13 mg / dL (733 mol / L) pada pria dan > 10 mg / dL (595 mol / L) pada wanita karena mungkin memiliki risiko nefrotoksik; ekskresi asam urat kemih > 1100 mg / hari (6,5 mmol / hari), yang meningkatkan risiko nefrolitiasis. Selain itu, terapi penurun urat diindikasikan pada pasien beresiko untuk sindrom lisis tumor karena pergantian sel yang tinggi, seperti yang menjalani pengobatan untuk leukemia (Cannella & Mikuls, 2005). Pengobatan Gout akut. Tujuan terapi adalah resolusi cepat nyeri dan peradangan terlihat pada Gambar 2.4. Obat anti inflamasi non steroid (NSAID) adalah pengobatan pilihan pada kebanyakan pasien dengan gout akut yang sehat. Sejumlah penelitian head-to-head telah menunjukkan sebagian besar NSAID hampir setara; dengan demikian, pilihan NSAID adalah tidak sepenting memulai terapi awal serangan. Lebih dari 90% pasien akan mengalami resolusi lengkap dari serangan dalam waktu 5 sampai 8 hari. Dosis lebih tinggi mungkin diperlukan dalam 24 sampai 48 jam pertama dan harus menurun sesuai gejala. Sayangnya, penggunaan NSAID dibatasi oleh efek samping, dan mereka harus digunakan dengan hati-hati atau tidak sama sekali pada pasien dengan salah satu dari berikut: gangguan ginjal yang signifikan, gagal jantung kongestif kurang terkontrol, riwayat atau penyakit ulkus peptikum aktif, terapi antikoagulasi , atau disfungsi hati (Cannella & Mikuls, 2005).

18

Gambar 2.4 Algoritma Penanganan Gout Akut. (Sumber: Cannella & Mikuls. 2005. Understanding Treatments for Gout. Am J Manag Care. 2005;11:S451-S458).

Colchicine berasal dari crocus musim gugur dan telah digunakan secara luas sejak tahun 1800-an, 40 pertama sebagai ekstrak tumbuhan dan kemudian dalam bentuk pil. Mekanisme tindakan adalah karena gangguan dari tubulin dimers dan fungsi leukosit berikutnya, termasuk diapedesis, degranulasi lisosomal, dan kemotaksis. Colchicine adalah yang paling efektif selama 12 sampai 24 jam pertama serangan. Hal ini dapat diberikan secara oral atau intravena, namun memiliki rasio benefit-to-toxicity terkecil dari semua obat yang digunakan dalam pengelolaan gout dan karenanya harus digunakan dengan hatihati (Cannella & Mikuls, 2005). Colchicine oral tidak boleh digunakan pada pasien yang mual, muntah, diare, dan sakit perut. Toksisitas nongastrointestinal utama colchicine adalah neuromyopathy, yang lebih sering terjadi pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan mereka mengkonsumsi siklosporin atau statin secara bersamaan. Colchicine tidak boleh digunakan pada pasien dengan leukopenia atau gangguan ginjal atau hati yang signifikan. Colchicine intravena (IV) harus digunakan hanya di rumah sakit oleh dokter berpengalaman dengan penggunaannya, dan pasien seharusnya tidak menerima colchicine oral untuk setidaknya 7 hari sebelum pemberian IV. Dosis total colchicine IV tidak boleh melebihi 3 sampai 4 mg. Tidak tersedia

19

untuk digunakan di banyak negara, colchicine IV dapat menyebabkan nekrosis jaringan dengan ekstravasasi vena dan anafilaksis. Kematian telah dilaporkan karena penyalahgunaan colchicine IV, dan penggunaan rutin tidak dianjurkan (Cannella & Mikuls, 2005). Kortikosteroid dapat digunakan untuk pasien dengan respon suboptimal atau kontraindikasi baik colchicine atau NSAID, dan dapat diberikan secara oral, intravena, intramuskuler, atau tidak langsung melalui kortikotropin (ACTH). Kortikosteroid adalah terapi yang efektif karena efek anti inflamasi mereka. Intraartikular kortikosteroid sangat bermanfaat jika hanya 1 atau 2 sendi yang terlibat. Prednison oral dapat diberikan dengan dosis 30 sampai 60 mg setiap hari selama 1 sampai 3 hari kemudian menurun selama 1 sampai 2 minggu. Steroid parenteral berguna jika pasien tidak dapat minum obat oral, tetapi tidak memiliki keuntungan terapi jika dosis oral berlebih. Kebanyakan pasien akan mendapatkan peningkatan dalam 12 sampai 24 jam pertama, dengan resolusi gejala dalam 7 sampai 10 hari berikutnya (Cannella & Mikuls, 2005). ACTH disekresi dari kelenjar hipofisis dan merangsang korteks adrenal untuk memproduksi kortisol, kortikosteron, dan androgen lainnya. Mekanisme yang jelas tentang tindakan manjur dalam mengatasi gout tidak diketahui, tetapi mungkin akibat pelepasan hormon anti-inflamasi atau modulasi leukosit melalui reseptor ACTH. ACTH telah terbukti bekerja lebih cepat daripada indometasin, tetapi waktu untuk resolusi mirip dengan steroid sistemik. ACTH dapat digunakan pada pasien dengan beberapa masalah medis, termasuk gagal jantung kongestif, insufisiensi ginjal kronis, dan penyakit ulkus peptikum, namun penggunaannya tergantung kenyamanan pasien (melalui suntikan intramuskular), biaya, dan ketersediaan (Cannella & Mikuls, 2005). Pengobatan Gout Kronik. Meskipun ada sedikit argumen bahwa gout akut harus dirawat untuk mencoba meminimalkan ketidaknyamanan pasien, ada perdebatan tentang kapan untuk memulai terapi penurun urat. Terapi penurun urat memiliki biaya efektif bagi pasien yang mengalami 2 atau lebih serangan gout per tahun. Beberapa dokter menganjurkan mengobati gout pada pasien yang mengalami lebih dari 4 serangan per tahun karena berbagai macam sifat periode

20

intercritical. Tujuan umum dari terapi antihyperuricemic adalah untuk menurunkan konsentrasi serum asam urat untuk setidaknya 5 sampai 6 mg / dL (297-357 mol / L), satu level di bawah, di mana MSU jenuh dalam cairan ekstraselular (Cannella & Mikuls, 2005). Terlepas dari terapi penurun urat mempertimbangkan kebutuhan untuk yang dipilih, penting untuk profilaksis (lihat

anti-inflamasi

"Rekomendasi Perawatan" di bawah), karena rebound gout flares mungkin merupakan efek samping yang paling umum memperumit pengelolaan gout kronis. Selain itu, beberapa pasien akan memiliki flare akut artritis gout saat menerima terapi pemeliharaan penurun urat (misalnya, selama penyakit akut), dan, dalam banyak kasus, terapi penurun urat harus dilanjutkan dan flare gout akut diobati dengan tepat (Cannella & Mikuls, 2005). Kelas yang paling umum digunakan dalam obat penurun asam urat adalah agen uricostatic, yang menghambat xanthine oxidase dan menyebabkan penurunan produksi asam urat. Alopurinol dan oxypurinol metabolit aktifnya (belum tersedia secara komersial di Amerika Serikat) mengurangi kadar asam urat serum dan urin. Alopurinol diberikan dalam dosis sekali sehari tetapi harus disesuaikan dengan fungsi ginjal. Efek samping termasuk ruam, gatal-gatal, cytopenias, diare, dan demam. Desensitisasi dapat dicoba jika reaksi hipersensitivitas ringan, seperti ruam, terjadi tetapi gejala bisa kambuh. Sindrom hipersensitivitas alopurinol tergantung dosis ada yang mencakup demam, eosinofilia, ruam, hati dan disfungsi ginjal, dan vasculitis, dengan tingkat kematian sekitar 20%. Pasien dengan insufisiensi ginjal yang mendapat terapi diuretik memiliki risiko terbesar. Alopurinol memiliki 2 interaksi obat bahwa memberikan perhatian: satu adalah potensiasi efek imunosupresif dan cytolytic dari azathioprine. Penggunaan gabungan harus dihindari jika mungkin, atau dosis azathioprine harus nyata dikurangi. Kedua, penggunaan bersamaan dengan ampisilin menyebabkan ruam makulopapular (Cannella & Mikuls, 2005). Kelas kedua obat penurun asam urat adalah agen uricosuric, probenesid dan sulfinpyrazone, yang bertindak atas jalur transportasi asam urat anion ginjal untuk meningkatkan ekskresi asam urat dalam urin. Agen-agen ini harus

21

digunakan hanya pada pasien yang hyperuricemia hasil dari underexcretion asam urat (800 mg/24 jam). Ketika terapi dimulai, uricosuria intens dapat menyebabkan pengendapan kristal asam urat dalam tubulus ginjal dan batu kemih. Untuk meminimalkan risiko ini, agen ini harus dimulai pada dosis rendah dan secara bertahap meningkat. Volume urin yang tinggi juga harus dipelihara dan alkalinisasi urin dipertimbangkan. Agen uricosuric harus dihindari pada pasien dengan riwayat nefrolitiasis dan tidak efektif apabila diberikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Efek samping utama termasuk ruam, intoleransi gastrointestinal, dan pembentukan batu asam urat. Salah satu keterbatasan obat uricosuric adalah bahwa dosis rendah aspirin dapat memblokir efek uricosuric mereka (Cannella & Mikuls, 2005). Losartan adalah antagonis reseptor angiotensin II dengan efek uricosuric. Losartan juga meningkatkan pH urin, yang mencegah pembentukan batu. Fenofibrate micronized merupakan turunan asam fibric digunakan untuk menurunkan lipid serum. Fenofibrate juga mengurangi reabsorpsi asam urat tubulus ginjal dan meningkatkan ekskresinya. Dengan kedua agen, efek uricosuric adalah independen yakni antagonisme angiotensin dan penurun efek lipid, secara berturut turut. Agen-agen ini mungkin sangat berguna pada pasien dengan gout yang bersamaan dengan hipertensi atau hiperlipidemia (Cannella & Mikuls, 2005). Beberapa agen yang terpercara sedang diteliti untuk pengobatan gout kronis. Febuxostat adalah novel oral nonpurine selektif inhibitor xanthine oxidase. Dosis oral harian secara signifikan mengurangi asam urat serum, dan ditoleransi dengan baik. Febuxostat dimetabolisme oleh hati dan tampaknya relatif ditoleransi dengan baik pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Sampai ke beberapa efek tak diinginkan dari alopurinol terkait dengan senyawa purin analog dan tidak menghambat xanthine oxidase, febuxostat mungkin menjadi pilihan yang baik pada pasien intoleran terhadap alopurinol. Selain itu, febuxostat tampaknya memiliki efek penurun urat secara signifikan lebih kuat daripada alopurinol dalam dosis standar, hal ini menunjukkan bahwa agen ini mungkin sangat membantu dalam kesulitan menerapi pasien (Cannella & Mikuls, 2005).

22

Sebuah agen yang diteliti kedua adalah oksidase urat (uricase), yang menengahi konversi asam urat menjadi alantoin, molekul lebih mudah larut. Persiapan meliputi oksidase urat rekombinan dan nonrecombinant dari jamur, termasuk rasburicase dari Aspergillus flavus. Rasburicase telah efektif dalam pencegahan sindrom lisis tumor akut, tetapi ketika diberikan secara parenteral dapat sangat imunogenik, memicu anafilaksis. Modifikasi dengan lampiran kovalen dari polyethylene glycol (PEG) tampaknya mengurangi imunogenisitas dan memperpanjang beredar paruh enzim, membuat penggunaan PEG-uricase pengobatan berpotensi layak untuk gout. Studi meneliti efikasi dan tolerabilitas PEG-uricase parenteral dalam pengobatan asam urat saat ini sedang berlangsung (Cannella & Mikuls, 2005).

2.6.5 Rekomendasi Penanganan Meskipun gout ini mudah diobati, terdapat kesalahan pengobatan yang umum. Tujuan dari pengobatan flare gout akut adalah untuk cepat mengendalikan peradangan dan mengurangi rasa sakit dan penderitaan. Ketika memulai pengobatan, kondisi komorbiditas mendikte pemilihan obat. Pada pasien yang sehat, terapi awal dengan colchicine NSAID atau oral dapat diterima. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal (serum kreatinin 2 mg / dL atau bersihan kreatinin 50 mL / menit), prednison 30 sampai 60 mg / hari mungkin cocok. Terapi kortikosteroid intraartikular harus dipertimbangkan ketika satu sendi yang dipengaruhi. Pengobatan dengan obat oral biasanya ditapering dengan perbaikan gejala dan dapat dihentikan dalam waktu 2 minggu dalam kebanyakan kasus. Obat penurun urat tidak boleh dimulai sampai setelah serangan akut benar-benar diselesaikan (Cannella & Mikuls, 2005). Sebagian besar reumatologis akan setuju bahwa terapi penurun asam urat harus dimulai pada pasien dengan setidaknya 2 flare rheumatoid gout akut per tahun dan pada mereka dengan deposito tophaceous atau erosi gout pada radiografi. Tabel 2.1 menguraikan mutiara klinis untuk pengobatan gout kronis. Pemilihan terapi jangka panjang sekali lagi harus dipandu oleh kondisi komorbiditas. Dalam kebanyakan kasus tanpa kontraindikasi, terapi profilaksis

23

dengan colchicine (0,6 mg setiap hari dua kali sehari), NSAID, atau kortikosteroid oral dimulai bersamaan untuk menghindari rebound flare selama fluktuasi kadar asam urat. Setidaknya 1 studi baru-baru ini menunjukkan bahwa terapi profilaksis harus diperpanjang selama minimal 3 sampai 6 bulan selama inisiasi terapi penurun asam urat. Meskipun dosis rendah colchicine dan / atau NSAID dapat digunakan jangka panjang untuk mencegah serangan gout tanpa adanya terapi penurun urat, penting untuk memahami bahwa penggunaan obat ini sendiri saja tidak mencegah deposisi urat pada jaringan atau kerusakan jaringan yang terjadi sebagai hasilnya (Cannella & Mikuls, 2005).

Tabel 2.1 Pengobatan Gout Kronik: Mutiara Klinis Pertimbangkan inisiasi terapi penurun urat pada pasien dengan lebih dari 2 serangan per tahun. Jangan memulai obat penurun urat selama serangan akut. Jika seorang pasien dengan obat penurun urat mengalami flare akut, jangan menghentikan pengobatan penurun urat. Dua puluh empat jam ekskresi asam urat urin tidak secara rutin diukur, meskipun harus dipertimbangkan sebelum memulai uricosuric . Alopurinol biasanya merupakan obat pilihan untuk terapi awal, tetapi uricosurics dapat digunakan pada pasien alergi alopurinol dengan fungsi ginjal normal, underexcretion asam urat, dan tidak ada riwayat nefrolitiasis. Gunakan profilaksis bersamaan dengan colchicine oral atau NSAID (jika tidak ada kontra-indikasi) saat memulai terapi penurun urat. Secara rutin mengukur kadar asam urat serum (setiap 3-6 bulan) dan menyesuaikan obat sampai target asam urat < 6 mg / dL dicapai. Pertimbangkan dan mengobati komorbiditas terkait seperti obesitas, hipertensi, hiperlipidemia, dan penyakit jantung koroner.
Sumber: Cannella & Mikuls. 2005. Understanding Treatments for Gout. Am J Manag Care. 2005;11:S451-S458)

Dalam memilih terapi penurun urat, alopurinol biasanya merupakan obat pilihan dan harus dimulai dengan dosis rendah (50 mg / hari) pada pasien dengan riwayat gagal ginjal (yaitu, mereka yang berisiko terbesar untuk sindrom hipersensitivitas alopurinol). Agen uricosuric (yaitu, probenesid dan

sulfinpyrazone) tidak boleh digunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal yang signifikan atau riwayat nefrolitiasis. Setelah urat-terapi penurun telah dimulai, serum pengukuran asam urat harus diperiksa secara teratur (setiap 3-6 bulan) dan

24

dosis obat disesuaikan untuk mencapai tingkat asam urat <6 mg / dL (Cannella & Mikuls, 2005). Modifikasi perilaku, seperti penurunan berat badan dan penghentian konsumsi alkohol, juga harus dianjurkan. Selanjutnya, pasien tanpa kontraindikasi perlu didorong untuk tetap pada terapi penurun urat, karena kepatuhan sulit untuk dipertahankan. Pentingnya intervensi seumur hidup telah ditunjukkan dalam beberapa studi yang meneliti efek dari penarikan alopurinol pada pasien yang stabil dengan gout (Cannella & Mikuls, 2005).

2.7 Faktor Risiko AHS Baru-baru ini, keberadaan HLA-B58 (dan, khususnya, HLA-5801 alel pada subyek keturunan Cina Han) telah diidentifikasi sebagai faktor risiko utama untuk reaksi alopurinol kulit yang parah di kedua pihak Cina Han dan kohort Eropa. Pemahaman faktor risiko AHS saat ini diringkas dalam Tabel 2.2 dan telah ditinjau secara rinci di tempat lain. Yang terpenting, hubungan antara konsentrasi oxypurinol dan AHS tetap tidak terbukti, seperti halnya dengan beberapa reaksi kulit ringan. Tidak ada penelitian yang menunjukkan bahwa dosis pengurangan sistematis pada penyakit ginjal melemahkan resiko AHS. Dalam konteks ini, banyak pasien dengan CKD dan AHS telah dilaporkan untuk mengelola AHS pada fungsi ginjal yang disesuaikan dengan dosis alopurinol. Hung et al. mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan pada dosis antara pasien dengan allopurinol-induced severe cutaneous reactions dibandingkan dengan pasien toleran alopurinol. Vazquez-Mellado et al. melakukan studi retrospektif pasien gout dengan alopurinol lebih dari 1 bulan, dan pada semua pasien dosis inisial yang telah disesuaikan dengan CrCl. Dalam kelompok-kelompok yang memiliki dosis maintenance yang disesuaikan atau di mana dosis meningkat melampaui fungsi ginjal berbasis pedoman, hanya satu pasien yang mengalami AHS, dan individu ini memiliki fungsi ginjal normal dan menerima 300 mg / hari alopurinol (Chao & Terkeltaub, 2009).

25

Tabel 2.2 Faktor Risiko untuk Sindrom Hipersensitivitas Alopurinol Pasti Onset terapi alopurinol baru-baru ini (beberapa bulan) HLA-B58 alel pada subyek keturunan Han Cina dan Eropa Penyakit ginjal kronis Disarankan oleh beberapa data pada saat ini Terapi thiazide diuretik yang diberikan bersamaan Alopurinol dosis tinggi relatif terhadap fungsi ginjal Alopurinol digunakan pada pasien dengan hyperuricemia asimtomatik
Sumber: Chao, J., & Terkeltaub, R. 2009. A Critical Reappraisal of Allopurinol Dosing, Safety, and Efficacy for Hyperuricemia in Gout.

Faktor risiko lebih lanjut tampaknya pengobatan bersama dengan diuretik thiazide. Analisis baru-baru ini mengungkapkan bahwa alopurinol sering diresepkan dalam dosis hingga 300 mg sehari-kadang pada pasien dengan hyperuricemia tanpa gejala. Untuk menghindari sindrom hipersensitivitas allopurinol dengan konsekuensi yang berpotensi mematikan, adaptasi dosis untuk fungsi ginjal adalah wajib (Tausche et al, 2008).

2.8 Kriteria Diagnosis AHS Pada tahun 1986, Singer dan Wallace mengembangkan kriteria diagnostik untuk sindrom hipersensitivitas alopurinol setelah secara retrospektif memeriksa catatan dari 14 pasien yang telah didiagnosis dengan sindrom (Buna, 2000): 1. sejarah yang jelas dengan paparan alopurinol 2. gambaran klinis yang terdiri dari A atau B, sebagai berikut: A. setidaknya 2 dari kriteria utama berikut: (i) memburuknya fungsi ginjal (ii) cedera akut hepatoseluler (iii) ruam, termasuk baik nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme, atau makulopapular difus atau dermatitis eksfoliatif B. salah satu kriteria utama di atas ditambah setidaknya satu dari kriteria minor berikut:
26

(i) demam (ii) eosinofilia (iii) leukositosis 3. kurangnya paparan obat lain yang dapat menyebabkan gambaran klinis yang serupa.

Pada tahun 1993, Arellano dan Sacristan memodifikasi kriteria ini setelah memeriksa 101 kasus yang telah dilaporkan sampai saat itu. Karena ruam telah berkembang pada semua kecuali satu kasus, mereka merasa bahwa penampilan ruam harus menjadi kriteria tertentu. Mereka juga menghilangkan demam dan leukositosis, karena mereka merasa bahwa ini tidak cukup spesifik untuk digunakan sebagai kriteria tertentu. Oleh karena itu, mereka memodifikasi kriteria 2 untuk menyatakan bahwa gambaran klinis harus mencakup ruam dan setidaknya salah satu dari kriteria berikut (Buna, 2000): (i) memburuknya fungsi ginjal (ii) cedera akut hepatoseluler (iii) ditandai eosinofilia

2.9 Pencegahan AHS Pencegahan AHS, selain menjadi pendorong utama dari pedoman oleh Hande et al, tetap menjadi perhatian utama kalangan dokter. Sindrom hipersensitivitas Alopurinol bisa dicegah dengan menghindari terapi alopurinol kecuali benar-benar diindikasikan (Tabel 2.3). Alopurinol tidak diindikasikan pada hyperuricemia asimtomatik (termasuk thiazide-induced hyperuricemia), uncomplicated gout, serangan gout akut, atau simtomatologi yang jelas dianggap gout. Banyak ulasan telah melaporkan bahwa banyak pasien yang mengalami sindrom hipersensitifitas saat menerima alopurinol pada hyperuricemia tanpa gejala, indikasi yang tidak dianggap membawa rasio benefit-risk yang menguntungkan (Buna, 2000).

27

Tabel 2.3 Indikasi Pemakaian Alopurinol Tophaceous gout Mayor overproduksi asam urat (ekskresi urin > 900 mg asam urat setiap 24 jam saat diet purin dengan pembatasan yang kaku) Sering serangan gout tidak responsif terhadap colchicine profilaksis dan ketika agen uricosuric tidak dapat digunakan karena intoleransi, kurangnya efektivitas, insufisiensi ginjal, atau kurangnya kepatuhan pasien Recurrent uric acid renal calculi Recurrent calcium oxalate renal calculi dalam hubungannya dengan hyperuricosuria Untuk pencegahan nefropati urat akut pada pasien yang menerima terapi sitotoksik untuk penyakit ganas

Sumber: Buna, D. 2000. Allopurinol Hypersensitivity Syndrome: A Case Report and Review. C JHP Vol. 53, No. 1 February 2000.

Dosis penyesuaian dalam insufisiensi ginjal sangat penting dalam menghindari sindrom hipersensitivitas alopurinol (Tabel 2.4). Kebanyakan pasien dengan sindrom yang menunjukkan insufisiensi ginjal dan menerima dosis 300 mg / hari atau lebih, yang melebihi rekomendasi. Dosis alopurinol berkorelasi dengan konsentrasi oxipurinol, namun tidak ada korelasi antara plasma urat dan konsentrasi oxipurinol. Kisaran optimal oxipurinol untuk mengontrol hyperuricemia adalah 30 sampai 100 mol / L, tampaknya ada tidak ada keuntungan untuk meningkatkan konsentrasi oxipurinol melebihi kisaran tersebut dalam hal menurunkan urat plasma atau mengontrol gejala gout. Pengukuran konsentrasi oxipurinol, bukan plasma urat, telah diusulkan sebagai penilaian yang lebih akurat tentang efektivitas dan toksisitas potensi alopurinol. Namun, pengukuran oxipurinol tidak tersedia di sebagian besar laboratorium. Penggunaan bersamaan diuretik thiazide mungkin diharapkan untuk menyebabkan akumulasi lebih lanjut dari oxipurinol, mengingat bahwa ginjal menghilangkan asam urat oxipurinol dan dengan cara yang sama. Alternatif diuretik harus dipertimbangkan pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan kecenderungan untuk asam urat, karena potensi untuk akumulasi hyperuricemia dan oxipurinol ketika alopurinol dan diuretik thiazide dikonsumsi secara bersama-sama (Buna, 2000).

28

Tabel 2.4 Penyesuaian Dosis Alopurinol pada Insufisiensi Renal * Clearance Kreatinin (mL / menit) Dosis Maintenance Alopurinol (mg) 0 100 setiap 3 hari 10 100 setiap 2 hari 20 100 per hari 30 150 per hari 40 200 per hari 60 250 per hari 80 300 per hari
* Diadaptasi dari American Journal of Medicine, volume 76, Hande KR, Noone RM, Batu WJ, "Toksisitas Alopurinol yang Parah: deskripsi dan pedoman untuk pencegahan pada pasien dengan insufisiensi ginjal", halaman 47-56, hak cipta 1984, dengan izin dari Medica Excerpta inc

Saat ini, bagaimanapun, dokter dapat mengurangi risiko AHS dengan memulai dosis alopurinol sesuai dengan clearance kreatinin pada pasien yang sesuai untuk menerima terapi. Memang, jika dosis yang tepat, berdasarkan clearance kreatinin, digunakan, maka AHS jarang terlihat. Selain itu, meskipun hipersensitivitas sering dinyatakan sebagai alasan untuk menghentikan

allopurinol, 95% dari pasien mampu mentolerir obat (Perry & Madhok, 2010).

2.10 Manajemen AHS Manajemen toksisitas terdiri dari kesadaran dan pengenal sindrom awal, penarikan obat, dan terapi suportif yang tepat. Pasien yang memulai terapi alopurinol, terutama mereka dengan insufisiensi ginjal, harus dididik tentang tanda-tanda awal sindrom hipersensitifitas alopurinol. Pada pasien yang mendekati fungsi ginjal normal, obat uricosuric seperti probenesid dapat meningkatkan pembersihan oxipurinol ginjal. Pada gangguan ginjal berat, sebuah hemodialisis 4-jam dapat mengurangi konsentrasi serum oxipurinol sebesar 39%. Penggunaan steroid yang kontroversial dan belum terbukti untuk meningkatkan hasil (Buna, 2000). Dalam hal ini pasien, gagal untuk menyesuaikan dosis alopurinol dengan menurunnya fungsi ginjal mungkin menyebabkan akumulasi oxipurinol dan pengembangan sindrom hipersensitivitas alopurinol. Dosis penyesuaian mungkin telah mengurangi terjadinya atau keparahan ruam. Penghentian alopurinol tidak

29

mencapai tujuan akhir dari perawatan paliatif, yang membuat pasien senyaman mungkin (Buna, 2000). Menurut Lee et al (2008), terapi allopurinol bukan tanpa risiko, dan pertimbangan risiko dan manfaat yang terlibat sangat penting sehingga alopurinol harus dimulai dengan indikasi yang jelas. Keputusan untuk memulai allopurinol pada populasi pasien berikut: lansia, ras Cina, pasien dengan underlying penyakit ginjal, tidak boleh dianggap enteng. Dosis alopurinol harus dikoreksi sesuai dengan clearance kreatinin. Setelah inisiasi allopurinol, pasien harus dipantau selama dua bulan pertama untuk hipersensitivitas obat yang mungkin terjadi. Pasien dan dokter harus dididik tentang pengenalan awal hipersensitivitas obat dan pentingnya penghentian cepat dari obat dalam peristiwa semacam itu. Dengan begitu, diharapkan bahwa morbiditas dan mortalitas berat terkait dengan sindrom hipersensitivitas alopurinol dapat dicegah.

2.10.1 Metode Penurun Asam Urat yang Lain Pada pasien dengan hipersensitivitas alopurinol, kita harus mencoba metode lain yang tersedia mulai dari menurunkan tingkat asam urat serum sebelumnya sampai desensitisasi. Memodifikasi diet dan asupan alkohol dapat mengurangi kadar asam urat sederhana (Monev, 2001). Membatasi penggunaan aspirin dosis rendah, diuretik, dan obat lain yang meningkatkan kadar asam urat juga mungkin efektif. Untuk pasien yang hipertensi, losartan blocker receptor angiotensin memiliki efek ringan menurunkan asam urat dan dapat dipilih diuretik (Monev, 2001). Obat uricosuric seperti probenesid dan sulfinpyrazone dapat digunakan pada pasien dengan bersihan kreatinin lebih besar dari 30 sampai 40 mL / menit. Oxypurinol tersedia dari produsen yang menggunakan belas kasih, tapi keamanan pada pasien hipersensitif terhadap alopurinol tidak mapan. Secara klinis, cross reactivity antara oxypurinol dan alopurinol telah dijelaskan dalam hingga 40% dari kasus. Sebuah studi multicenter label terbuka oxypurinol diharapkan dapat memberikan informasi lebih lanjut (Monev, 2001).

30

2.10.2 Desensitisasi Alopurinol Ketika pengobatan alopurinol dianggap perlu, desensitisasi harus dipertimbangkan. Desensitisasi umumnya aman dan sebagian besar pasien dapat mentolerir itu. Namun, pasien dan keluarga harus diberitahu tentang risikonya (Monev, 2001). Hal ini bijaksana untuk menghindari desensitisasi pada pasien dengan riwayat manifestasi hipersensitivitas alopurinol yang parah seperti nekrolisis epidermal toksik, hepatitis, nefritis interstisial akut atau, atas dasar dari seri terbesar yang diterbitkan. Ada lebih banyak pengalaman dengan protokol oral, yang telah berhasil digunakan dalam pengaturan rawat jalan (Monev, 2001). Suspensi alopurinol disiapkan oleh farmasi dari tablet alopurinol dilarutkan dalam larutan metilselulosa 1%. Dosis bertahap meningkat setiap 3 hari dari 50 g sampai 100 g, 200 g, 500 g, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, dan 100 mg (Monev, 2001). Sebuah protokol lambat digunakan dalam pasien berisiko tinggi: orang tua dan mereka dengan beberapa kondisi medis bersamaan, ruam lebih parah, atau eosinofilia. Bagi pasien, dosis dimulai dengan 10 g dan 25 g, dan dosis meningkat setiap 5 sampai 10 hari (Monev, 2001). Protokol intravena digunakan pada satu pasien di antaranya desensitisasi lisan sebelumnya gagal. Ini adalah cepat dan memungkinkan untuk menghentikan pengiriman obat segera setelah reaksi terjadi, tetapi prosedurnya harus dilakukan dalam pengaturan pemantauan terus menerus, seperti unit telemetri (Monev, 2001). Dalam seri yang lebih besar, 28 dari 32 pasien menyelesaikan protokol, mencapai dosis 50 sampai 100 mg / hari, dan 25 (78%) tetap pada pengobatan alopurinol jangka panjang (Monev, 2001). Reaksi kulit ringan memerlukan penghentian dan desensitisasi berulang, mengambil waktu yang lebih lama untuk setiap langkah. Prednison atau antihistamin atau keduanya mungkin bermanfaat untuk menekan reaksi awal yang kecil sambil terus dilakukan desensitisasi alopurinol. Jangan mencoba desensitisasi jika pasien memiliki hipersensitivitas yang parah (Monev, 2001).

31

Tindak lanjut diperlukan setelah desensitisasi, karena reaksi akhir telah dijelaskan. Dosis akhir alopurinol setelah desensitisasi sukses harus disesuaikan dengan fungsi ginjal untuk menghindari akumulasi tingkat oxypurinol yang meningkat. Kepatuhan akan asupan harian alopurinol diperlukan. Jika dosis yang tidak terjawab, hilangnya toleransi terhadap alopurinol mungkin terjadi dan protokol desensitisasi mungkin perlu diulang dari awal (Monev, 2001). Angka kematian terkait dengan AHS telah dilaporkan sebesar 27%. Tidak ada obat untuk AHS, dan pemeriksaan awal serta penghentian obat secepatnya sangatlah penting. Manajemen AHS terdiri dari perawatan suportif, dan pemakaian kortikosteroid sementara telah digunakan, peran kortikosteroid masih kontroversial. Apakah ekskresi peningkatan oxypurinol melalui obat uricosuric [seperti probenesid] atau hemodialisis memiliki peran dalam pengelolaan AHS, hal ini tidak diketahui. Desensitisasi telah berhasil digunakan untuk pasien dengan ringan reaksi hipersensitivitas kulit, tetapi kontraindikasi untuk pasien dengan mengancam nyawa AHS (Dalbeth & Stamp, 2007).

32

BAB III. PENUTUP

Kesimpulan & Saran Kesimpulan dan Saran dari referat ini adalah dalam pengobatan gout dengan alopurinol: 1. Saat memulai terapi perlu melihat adanya indikasi yang jelas untuk terapi alopurinol. 2. Mulai terapi alopurinol dalam dosis sesuai dengan tingkat clearance kreatinin. 3. Periksa penyakit penyerta atau pengobatan yang berhubungan dengan efek samping yang serius pada pasien yang membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari alopurinol. 4. Pada pasien yang tidak ada pilihan obat penurun urat lain yang tersedia, dosis alopurinol harus ditingkatkan dengan hati-hati.

33

DAFTAR PUSTAKA

1. Abeles, A. M. 2012. Febuxostat Hypersensitivity. J Rheumatol 2012;39;659. http://211.144.68.84:9998/91keshi/Public/File/5/393/pdf/659.full.pdf 2. Bennett, S., Mitsides, N., Dhaygude, A., Woywodt, A. 2009. A Pilot in Distress. NDT Plus (2010) 3: 8488. http://ckj.oxfordjournals.org/content/3/1/84.full.pdf+html 3. Buna, D. 2000. Allopurinol Hypersensitivity Syndrome: A Case Report and Review. C JHP Vol. 53, No. 1 February 2000. http://www.cjhponline.ca/index.php/cjhp/article/view/693/820 4. Cannella, A. C & Mikuls, T. R. 2005. Understanding Treatments for Gout. Am J Manag Care. 2005;11:S451-S458. https://secure.pharmacytimes.com/lessons/pdf/200511-02c.pdf 5. Chan, V., Ali, J., Owen, D. A., Chung, C., & Yoshida, E. M. 2006. A Mundane Situation Punctuated by Sudden Rash and Liver Failure: Unexpected, Unintended Clinical Consequences. University of Toronto Medical Journal volume 83, number 3, May 2006. 6. Chao, J., & Terkeltaub, R. 2009. A Critical Reappraisal of Allopurinol Dosing, Safety, and Efficacy for Hyperuricemia in Gout. http://www.journals.pcommed.com/GOUT_AlloDose.pdf 7. Dalbeth, N. & Stamp, L. 2007. Allopurinol Dosing in Renal Impairment: Walking the Tightrope Between Adequate Urate Lowering and Adverse Events. Seminars in DialysisVol 20, No 5 (SeptemberOctober) 2007 pp. 391395. http://xa.yimg.com/kq/groups/20824009/1890523337/name/Harm+Allopurinol.pdf 8. Hande, K. R., Noone, R. M., & Stone, W. J. 1984. Severe Allopurinol Toxicity. Description and Guidelines for Prevention in Patients with Renal Insufficiency. Am. J. Med., 1984, 76: 47-56. 9. Lee H Y, Ariyasinghe J T N, & Thirumoorthy T. 2008. Allopurinol Hypersensitivity Syndrome: A Preventable Severe Cutaneous Adverse Reaction? Singapore Med J 2008; 49(5) : 384. http://smj.sma.org.sg/4905/4905a3.pdf

34

10. Macas, A. G., Palacios, E. L., Odriozola, P. M., & Villa, F. M. 2005. Fatal Allopurinol Hypersensitivity Syndrome after Treatment of Asymptomatic Hyperuricaemia. BMJ 2005;331:6234. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1215560/pdf/bmj33100623.pdf 11. Mckendrick, M. W., & Geddes. A. M. 1979. Allopurinol Hypersensitivity. British Medical Journal. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1598652/-pdf/brmedj00068-0022.pdf 12. Mellado, J. V., Morales, E. M., Tena, C. P., & Vargas, R. B. 2001. Relation Between Adverse Events Associated with Allopurinol and Renal Function in Patients with Gout. Ann Rheum Dis 2001;60:981983. http://ard.bmj.com/content/60/10/981.full.pdf+html 13. Monev, S. D. 2001. How Should Hyperuricemia Be Treated In A Patient With Allopurinol Hypersensitivity? Cleveland Clinic Journal Of Medicine Volume 68 Number 7 July 2001. http://www.ccjm.org/content/68/7/597.full.pdf 14. Perry, M. E., & Madhok, R. 2010. Treatment Failure Gout: Failure to Treat? Follow Guidelines and Improve Their Dissemination. Rheumatology 2010;49:22332234. http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/49/12/2233.full.pdf 15. Roberts II, L. J. & Morrow, J. D. 2008. Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi, Ed. 10, Vol. 1. Jakarta. EGC. 16. Stein, C. M. 1985. Allopurinol Hypersensitivity. Samj Volume 67 8 June 1985. http://archive.samj.org.za/1985%20VOL%20LXVII%20JanJun/Articles/06%20June/2.10%20ALLOPURINOL%20HYPERSENSITI VITY.%20A%20CASE%20REPORT.%20C.M.%20Stein.pdf 17. Tausche, A. K., Aringer, M., Schroeder, H. E., Bornstein, S. R., Wunderlich, C., & Wozel, G. 2008. The Janus Faces of Allopurinol Allopurinol Hypersensitivity Syndrome. The American Journal of Medicine, Vol 121, No 3, March 2008. http://download.journals.elsevierhealth.com-/pdfs/journals/0002-9343/PIIS0002934307011059.pdf

35