RETINOPATI DAN NEFROPATI PADA PASIEN DENGAN DIABETES TIPE 1 EMPAT TAHUN SETELAH COBA TERAPI INTENSIF

ABSTRAK

Latar belakang Di antara pasien dengan diabetes mellitus tipe 1, terapi intensif (dengan tujuan glukosa darah dan konsentrasi hemoglobin glikosilasi mencapai hampir normal) nyata mengurangi risiko komplikasi mikrovaskuler dibandingkan dengan terapi konvensional. Untuk menilai apakah manfaat ini bertahan, kami membandingkan efek dari pasien yang pernah mendapatkan terapi intensif dan terapi konvensional pada terjadinya dan tingkat keparahan retinopati dan nefropati selama empat tahun setelah berakhirnya Control Diabetes dan Komplikasi Trial (DCCT).

Metode Pada akhir DCCT, pasien dalam kelompok konvensional-terapi intensif ditawarkan terapi, dan perawatan semua pasien dipindahkan ke dokter mereka sendiri.Retinopati dievaluasi berdasarkan foto fundus . dinilai dalam 1208 pasien selama tahun keempat setelah DCCT berakhir, dan kejadian nefropati dievaluasi dari spesimen urin yang diperoleh, dari 1302 pasien selama tahun ketiga atau keempat, sekitar setengah dari mereka berasal dari setiap kelompok perlakuan.

Hasil Perbedaan nilai-nilai hemoglobin glikosilasi dalam median pada kelompok terapi

konvensional dan terapi intensif kelompok selama 6,5 tahun dari DCCT (rata-rata, 9,1 persen dan 7,2 persen, masing-masing) dilaukan follow up (rata-rata selama 4 tahun, 8,2 persen dan 7,9 persen, masing-masing; P <0,001). Namun demikian, proporsi perburukan pada pasien rertinopati, termasuk retinopati proliferatif, edema makula, dan yang membutuhkan terapi laser, lebih rendah pada kelompok-

terapi intensif dibandingkan kelompok konvensional-terapi (kemungkinan pengurangan, 72 persen menjadi 87 persen; P <0,001). Proporsi pasien dengan peningkatan ekskresi albumin urin secara signifikan lebih rendah pada kelompok therapy intensive

Kesimpulan Penurunan risiko retinopati dan nefropati yang progresif pada kelompok terapi intensif pada pasien dengan diabetes tipe 1 bertahan selama setidaknya empat tahun, meskipun hiperglikemia meningkat.

The Diabetes Control and Complications (DCCT) adalah percobaan klinis multicenter yang dilakukan antara tahun 1983 dan 1993. Ini dirancang untuk menentukan apakah terapi intensif dengan tujuan mempertahankan glukosa darah dan konsentrasi hemoglobin glikosilasi dengan kisaran normal mungkin akan mencegah atau menunda komplikasi jangka panjang pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1. Percobaan menunjukkan bahwa selama masa pengobatan rata-rata 6,5 tahun, risiko perkembangan atau komplikasi mikrovaskuler awal diabetes secara substansial lebih rendah pada kelompok-terapi intensif dibandingkan kelompok konvensionalterapi. Pada penutupan sidang pada tahun 1993, pasien dalam kelompok konvensional-terapi ditawarkan terapi intensif dan diinstruksikan dalam penggunaannya. Semua pasien menerima perawatan berikutnya dari dokter mereka sendiri, dan sebagian besar terdaftar dalam Epidemiologi Diabetes dan Komplikasi Intervensi (EDIC) studi. Satu pengamatan jangka panjang dari studi EDIC adalah yang bertujuan untuk membandingkan efek jangka panjang dari terapi intensif atau konvensional diberikan selama DCCT pada pengembangan komplikasi retina dan ginjal.Dalam laporan ini, kami menggambarkan perbedaan lanjutan antara kedua kelompok pengobatan asli dalam kejadian komplikasi ini empat tahun setelah penutupan DCCT.

METODE Pada 1441 pasien yang terdaftar dalam DCCT antara tahun 1983 dan 1989 adalah berusia 13-39 tahun, telah memiliki diabetes tipe 1 selama 1 sampai 15 tahun, dan dalam kesehatan umumnya baik. Kelompok intervensi primer terdiri dari 726 pasien yang tidak retinopati dan yang memiliki tingkat ekskresi albumin urin kurang dari 28 ug perminute (kurang dari 40 mg per 24 jam), durasi diabetes mereka berkisar dari satu sampai lima tahun. Kelompok intervensi sekunder terdiri dari 715 pasien yang telah menderita diabetes selama 1 sampai 15 tahun dan yang telah minimal-sampai sedang retinopati nonproliferative dan tingkat ekskresi urin albumin kurang dari 139 mg per menit (kurang dari 200 mg per 24 jam). Para pasien dalam pencegahan primer dan sekunder-intervensi kohort secara acak mendapatkan baik terapi intensif, dengan tujuan mencapai glukosa darah dan konsentrasi hemoglobin glikosilasi sebagai dekat dengan kisaran normal mungkin, atau terapi konvensional.Terapi intensif terdiri dari setidaknya tiga suntikan harian insulin atau pengobatan dengan pompa insulin, dengan dosis disesuaikan sering atas dasar nilai diri dimonitor glukosa darah (setidaknya empat pengukuran per hari), diet, dan
3

olahraga. Terapi konvensional terdiri dari satu atau dua suntikan insulin setiap hari dengan pengukuran satu kali urin atau darah tes glukosa per hari. Durasi rata-rata follow up adalah 6,5 tahun. Semua pasien yang masih hidup dievaluasi, antara Januari dan April 1993. Pada tahun 1994, 1375 pasien pada studi kohort, termasuk 688 kelompok yang pernah mendapatkan terapi konvensional dan 687 pasien terapi intensive, mengajukan diri untuk berpartisipasi dalam studi EDIC. Selama studi EDIC, terapi semua diberikan oleh dokter.

Penilaian retinopati, Fungsi Ginjal, dan Kontrol Glukosa darah Retinopati dinilai dengan fotografi fundus sesuai dengan protokol DCCT-EDIC pada 369 pasien selama studi EDIC 1 tahun, 443 pasien selama tahun 2, 419 pasien selama tahun 3, dan 1208 pasien selama 4 tahun (1997). Semua foto-foto itu dinilai menurut studi Pengobatan Diabetes Retinopati akhir Dini (ETDRS) skala penilaian dan metode DCCT,. Hasil terkait perkembangan retinopati setidaknya tiga tingkat retinopati pada DCCT, parah, retinopati diabetes nonproliferative atau lebih buruk, dan retinopati proliferatif yang berkembang. Pasien yang menerima terapi fotokoagulasi-panretinal (Laser) hasilnya memiliki perburukan

retinopati.Kejadian edema makula yang signifikan secara klinis didefinisikan menurut kriteria ETDRS. Pasien yang menjalani fotokoagulasi fokus untuk edema makula sebagai memiliki edema makula setelahnya. Tingkat retinopati pada akhir DCCT diklasifikasikan sebagai tidak ada retinopati, mikroaneurisma, ringan nonproliferative diabetic retinopathy, sedang atau besar nonproliferativeretinopati diabetik , dan setiap terapi laser sebelumnya (fokal atau menyebar). Ketajaman visual dinilai dengan metode ETDRS. Fungsi ginjal dinilai pada 649 pasien selama tahun 3 dari studi EDIC dan pada pasien 653 selama tahun 4 dengan pengukuran ekskresi albumin urin dan bersihan kreatinin dalam empat jam ekskresi albumin urin specimen.Urinary dinyatakan dalam mikrogram per menit. kreatinin klirens juga diperkirakan berdasarkan kebalikan dari konsentrasi kreatinin serum (dengan persamaan Cockcroft dan Gault), sebagai berikut: K x (104-umur) x kg (72x serum kreatinin), dengan K sama dengan 1 untuk pria dan 0,85 untuk wanita. Mikroalbuminuria didefinisikan sebagai tingkat ekskresi albumin urin lebih dari 28 ug per menit (40 mg per 24 jam), albuminuria sebagai tingkat ekskresi albumin urin lebih dari 208 ug per menit (300 mg per 24 jam), dan filtrasi glomerulus yang abnormal sebagai bersihan kreatinin kurang dari 70 ml per menit per 1,73 m permukaan tubuh hemoglobin area.Glycosylated diukur setiap tahun di laboratorium pusat dengan kinerja tinggi
4

kromatografi cair. Total nilai rata-rata hemoglobin glikosilasi dihitung sebagai rata-rata timeweighted selama kedua DCCT dan studi EDIC.

Analisis statistik Untuk menguji perbedaan antara kelompok, Wilcoxon rank-sum tes digunakan untuk data kuantitatif atau ordinal, dan chi-kuadrat digunakan untuk data kategoris.Metode MantelHaenszel digunakan untuk menghitung, rasio odds yang disesuaikan, dengan tes berbasis batas kepercayaan. Analisis regresi logistik-digunakan untuk menilai efek dari keterkaitannya kemungkinan hasil tertentu.The pada kemungkinan hasil tertentu dengan terapi intensif dibandingkan dengan terapi konvensional dihitung sebagai (1-kemungkinan rasio ) 100. Perbandingan kelompok yang disesuaikan dengan tingkat keparahan retinopati pada akhir DCCT dengan menggunakan metode Mantel-Haenszel atau analisis regresi logistik-. Untuk analisis regresi logistik, nilai P dihitung dengan kemungkinan-rasio tes. Proporsional-bahaya analisis regresi digunakan untuk memperkirakan kejadian kumulatif dari perkembangan retinopati selama studi EDIC dengan penggunaan semua foto pada semua pasien, termasuk yang diperoleh pada satu, dua, dan tiga tahun di beberapa analisis patients. Semua dilakukan dengan perangkat lunak SAS.

HASIL Tingkat retinopati dievaluasi pada 1208 pasien selama tahun 4 dari studi EDIC.Karakteristik pasien ini pada saat pendaftaran di DCCT dan pada akhirnya ditunjukkan pada Tabel 1. Karakteristik pasien pada akhir DCCT adalah dasar-line karakteristik untuk studi EDIC. Kelompok-kelompok yang telah menerima pengobatan intensif dan konvensional tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan jenis kelamin, umur, durasi diabetes, atau durasi tindak lanjut dalam DCCT.Namun, mereka tidak berbeda sehubungan dengan tingkat retinopati
6

pada akhir DCCT dan kebutuhan untuk terapi fotokoagulasi selama DCCT. Perbedaan ini mencerminkan manfaat dari terapi intensif dibandingkan dengan terapi konvensional selama ini yang trial.Pada 1302 pasien yang fungsi ginjal dievaluasi selama 3 atau 4 tahun dari studi EDIC, proporsi dengan mikroalbuminuria pada akhir DCCT hampir dua kali lebih tinggi pada kelompok pasien yang telah menerima terapi konvensional seperti pada kelompok pasien yang telah menerima terapi intensif (Tabel 1). Prevalensi nilai albumin urin

di atas 208 mg per nilai bersihan kreatinin menit dan di bawah 70 ml per menit per 1,73 m rendah dan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan pada akhir DCCT. Selama 6,5 tahun pengobatan di DCCT, pasien dalam kelompok terapi intensif menggunakan terapi mereka ditugaskan (suntikan insulin setidaknya tiga per hari atau infus kontinu insulin dengan pompa eksternal) 98 persen dari waktu, dan pasien di kelompok konvensional-terapi, satu atau dua suntikan insulin setiap hari 97 persen dari waktu. Selama tahun 4 dari studi EDIC, 95 persen dari pasien dalam kelompok yang pernah mendapatkan terapi intensif melanjutkan

pengobatan dengan suntikan harian beberapa insulin atau pompa infus insulin, dibandingkan dengan 75 persen dari pasien dalam kelompok yang pernah mendapatkan terapi konvensional ( P <0,001). Kurang dari setengah pasien dalam kelompok masing-masing melakukan pemantauandiri glukosa darah empat atau lebih kali per hari. Pada saat pendaftaran di DCCT, nilai rata-rata hemoglobin glikosilasi dalam setiap kelompok adalah sekitar 9 persen (Tabel 1). Distribusi nilai hemoglobin glikosilasi selama DCCT dan selama studi EDIC untuk 1208 pasien yang melakukan evaluasi mata selama 4 tahun dari studi EDIC ditunjukkan pada Gambar 1. Selama rata-rata 6,5 tahun follow-up di DCCT, nilai hemoglobin glikosilasi median adalah 7,2 persen pada kelompok therapy intensive dan 9,1 persen pada kelompok therapy conventional. Pada akhir tahun 1 dalam studi EDIC, nilai-nilai hemoglobin glikosilasi dalam dua kelompok hampir berkumpul; nilai ratarata adalah 8,1 persen pada kelompok-terapi konvensional dan 7,7 persen pada kelompok terapi intensif.Setelah itu, perbedaan terus mengecil. Selama periode empat tahun tindak lanjut dalam studi EDIC, nilai-nilai hemoglobin glikosilasi median adalah 8,2 persen pada kelompok terapi konvensional dan 7,9 persen pada-intensif terapi kelompok (P <0,001). Koefisien korelasi untuk nilai rata-rata hemoglobin glikosilasi selama studi EDIC dan bahwa selama DCCT adalah 0,58 pada kelompok konvensional-terapi dan 0,67 dalam kelompok terapi intensif.

Hasil Oftalmologi Tingkat prevalensi dari berbagai tingkat retinopati dan edema makula klinis secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang pernah mendapatkan terapi intensif dibandingkan kelompok terapi konvensional selama tahun 4 dari studi EDIC, seperti yang terjadi pada 1208 pasien yang sama pada akhir DCCT (Gambar 2).

Sehubungan dengan hasil DCCT, kemungkinan (peluang) dari peningkatan retinopati tiga atau lebih langkah adalah 76 persen lebih rendah pada kelompok-terapi intensif dibandingkan kelompok konvensional-terapi pada akhir DCCT. Setelah empat tahun follow up dalam studi EDIC, 49 persen dari pasien dalam kelompok therapy conventional telah memiliki kejadianretinopati tiga atau lebih, dibandingkan dengan 18 persen dari pasien dalam intensif terapi kelompok. Analisis regresi logistik untuk tingkat retinopati pada akhir DCCT menunjukkan penurunan 75 persen pada kemungkinan perkembangan (P <0,001).
10

Untuk setiap hasil pada Gambar 2, risiko signifikan lebih rendah pada kelompok terapi intensif pada akhir tahun 4 dari studi EDIC, setelah penyesuaian untuk perbedaan kelompok pada akhir DCCT. Untuk menjelaskan lebih baik efek terapi yang diterima dalam DCCT selama empat tahun berikutnya dari studi EDIC, kami menganalisis kejadian perkembangan lebih lanjut dari retinopati, didefinisikan sebagai peningkatan dari setidaknya tiga langkah dari tingkat retinopati pada akhir DCCT (Tabel 2). Secara keseluruhan, 21 persen dari 581 pasien dalam kelompok therapy conventional memiliki perkembangan retinopati, dibandingkan dengan 6 persen dari 596 pasien dalam kelompok terapi intensif, untuk pengurangan disesuaikan pada kemungkinan ini hasil dari 75 persen. Ketika hasil dianalisis secara terpisah untuk masing-masing tingkat retinopati pada akhir DCCT, kejadian perkembangan secara signifikan lebih rendah pada kelompok terapi intensif.Penurunan disesuaikan pada kemungkinan perkembangan retinopati dari tiga atau lebih langkah, rata-rata lebih dari semua tingkatan retinopati pada akhir DCCT, adalah 72 persen (P <0,001). Interval -tabel analisis (Gambar 3) yang mencakup penilaian tingkat retinopati pada sekitar 25 persen dari kohort pada tahun 1, 2, dan 3 studi EDIC menunjukkan bahwa perbedaan dalam kejadian kumulatif dari retinopati progresif antara kelompok meningkat terus setiap tahun.Pada tahun 4, kejadian kumulatif dalam kelompok terapi intensif secara signifikan (70 persen) lebih rendah dari pada kelompok konvensional-terapi (95 persen interval kepercayaan, 58 persen menjadi 78 persen, P <0,001). Insiden memburuknya retinopati di empat tahun dalam studi EDIC antara pasien yang telah bebas pada hasil akhir DCCT. ditunjukkan pada Tabel 3. Retinopati nonproliferative parah, atau lebih buruk, terdeteksi pada 10 persen dari 556 pasien dalam kelompok-terapi konvensional dan dalam 2 persen dari 589 pasien dalam kelompok terapi intensif, mewakili penurunan 76 persen pada kemungkinan hasil ini, setelah penyesuaian untuk tingkat retinopati pada akhir DCCT. Di antara pasien dalam kelompok terapi konvensional-, 6 persen diperlukan terapi laser untuk pertama kalinya selama empat tahun pertama studi EDIC, dibandingkan dengan hanya 1 persen dari pasien dalam kelompok intensivetherapy (odds yang disesuaikan pengurangan, 77 persen) .

11

12

Di antara kelompok terapi konvensional, 5 memiliki ketajaman penglihatan yang lebih buruk daripada 20/100 pada satu mata, tiga di antaranya memiliki ketajaman visual yang lebih buruk dari 20/200 dalam satu mata; tidak ada yang lebih buruk daripada ketajaman visual 20/200 di kedua mata. Tidak ada pasien dalam kelompok terapi intensif telah ketajaman visual yang lebih buruk dari 20/100.

Hasil ginjal Selama tahun 3 atau 4 dari studi EDIC, mikroalbuminuria terdeteksi untuk pertama kalinya dalam 11 persen dari 573 pasien dalam kelompok yang pernah mendapatkan terapi konvensional, dibandingkan dengan 5 persen dari 601 pasien dalam kelompok terapi intensif mantan (Tabel 4) , mewakili penurunan peluang 53 persen. Demikian juga, risiko baru albuminuria berkurang 86 persen pada kelompok terapi intensif, dengan penurunan yang sama untuk pasien dengan ekskresi albumin normal (tidak lebih dari 28 ug per menit) dan mereka dengan mikroalbuminuria (29-208 ug per menit) pada akhir DCCT. Sangat sedikit pasien dalam kelompok baik mengalami penurunan kreatinin klirens, disesuaikan penurunan serupa pada kedua kelompok.

Hubungan Perkembangan dari Retinopati untuk Hiperglikemia Dalam setiap kelompok yang pernah mendapatkan terapi, kemungkinan perkembangan lebih lanjut dari retinopati selama studi EDIC meningkat sebagai nilai hemoglobin glikosilasi berarti selama DCCT dan studi EDIC meningkat, setelah penyesuaian untuk faktor-faktor lain, termasuk tingkat retinopati pada DCCT .

13

Pada kelompok konvensional-terapi, risiko perkembangan retinopati dikalikan dengan 2,8 untuk setiap kenaikan 1 persen dalam nilai hemoglobin glikosilasi selama DCCT dan studi EDIC (95 persen interval kepercayaan, 2,2-3,8; P <0,001). Pada kelompok terapi intensif, resiko perkembangan retinopati dikalikan dengan 2,6 untuk setiap kenaikan 1 persen dalam nilai hemoglobin glikosilasi selama DCCT dan studi EDIC (95 persen interval kepercayaan, 1,7-3,9; P <0,001). Tidak ada variabel lain, termasuk tekanan darah dan konsentrasi serum lipid, memiliki dampak yang bermakna pada komplikasi ini.

PEMBAHASAN Selama empat tahun masa follow up dalam studi EDIC, tingkat kontrol glikemik pada kelompok pasien yang telah menerima terapi intensif dan kelompok yang telah menerima terapi konvensional selama DCCT. Atas dasar penilaian epidemiologi sebelumnya, perbedaan kecil dalam nilai-nilai hemoglobin glikosilasi antara dua kelompok pengobatan akan diharapkan untuk mengurangi,manfaat dari terapi intensif yang diamati selama DCCT.

14

15

16

Sebaliknya, bagaimanapun, frekuensi retinopati progresif, mikroalbuminuria, dan albuminuria tetap nyata lebih rendah pada kelompok yang telah menerima terapi intensif dibandingkan kelompok terapi konvensional. frekuensi yang lebih rendah tidak semata-mata merupakan refleksi dari perbedaan antara dua kelompok studi), karena penurunan risiko retinopati progresif dan nefropati bertahan setelah penyesuaian untuk perbedaan dalam frekuensi komplikasi antara kedua kelompok perlakuan pada akhir penelitian DCCT. Pada kelompok terapi intensif, risiko retinopati dan nefropati progresif tetap rendah, meskipun peningkatan nilai hemoglobin glikosilasi median dari 7,2 persen selama DCCT menjadi 7,9 persen selama studi EDIC. Jadi, setelah empat tahun follow up, tingkat memburuknya komplikasi tidak meningkat pada kelompok terapi intensif. Sebaliknya, pada kelompok yang telah mendapatkan terapi conventional, resiko perkembangan retinopati selama empat tahun pertama studi EDIC tetap tinggi dan hampir sama dengan selama empat tahun pertama DCCT.Peningkatan risiko perkembangan retinopati bertahan pada kelompok konvensional-terapi, meskipun penurunan nilai hemoglobin glikosilasi median dari 9,1 persen selama DCCT menjadi 8,2 persen selama studi EDIC.Ketika diperiksa dalam kaitannya dengan nilai-nilai hemoglobin glikosilasi, kemungkinan retinopati progresif pada kedua kelompok sangat terkait dengan nilai hemoglobin glikosilasi berarti selama DCCT dan studi EDIC gabungan. Nilai selama DCCT tampaknya menjadi penentu kuat dari risiko berkembang.Demikian pula, dalam Studi Intervensi Diabetes Stockholm, prevalensi retinopati berat setelah 7,5 tahun dari ollow up adalah terkait dengan nilai hemoglobin glikosilasi berarti selama 5 tahun pertama masa tindak up.Selama DCCT, efek menguntungkan dari terapi intensif pada onset dan perkembangan retinopati dan nefropati tidak jelas sampai setelah tiga atau empat tahun terapi. Dalam studi saat ini, kami menemukan bahwa penurunan risiko retinopati progresif dalam kelompok terapi intensif selama DCCT berlangsung selama setidaknya empat tahun meskipun meningkatnya nilai-nilai hemoglobin glikosilasi. Temuan ini sangat menyarankan bahwa terapi intensif yang mempertahankan mendekati normal konsentrasi hemoglobin glikosilasi memiliki efek menguntungkan pada jangka panjang komplikasi dari diabetes yang berlanjut lama Namun, hasil dari DCCT dan studi EDIC tidak boleh ditafsirkan bahwa terapi intensif perlu diberikan hanya untuk jangka waktu terbatas.Risiko komplikasi mikrovaskuler tampaknya tidak akan terpengaruh dalam jangka pendek oleh tingkat hiperglikemia yang
17

berlaku. Sebaliknya, risiko tersebut dikaitkan dengan efek hiperglikemia kronis dan tampaknya menurun perlahan-lahan dengan penurunan tingkat hiperglikemia. Dalam DCCT, pasien dalam kelompok terapi intensif memiliki konsentrasi yang lebih rendah dalam konvensional-terapi menemukan bahwa 6,5 tahun terapi intensif nyata mengurangi risiko retinopati progresif selama 4 tahun berikutnya, DCCT sebelumnya menunjukkan bahwa terapi intensif lebih efektif bila diperkenalkan selama 5 tahun pertama dari diabetes sebagai pencegahan primer dibanding ketika diperkenalkan sebagai intervensi sekunder setelah komplikasi mulai berkembang. Selain itu, efek dari setiap tingkat hiperglikemia meningkat secara eksponensial dari waktu ke waktu di DCCT. Dalam pertemuan, temuan ini sangat mendukung pelaksanaan terapi intensif sedini mungkin dan untuk selama mungkin, dengan harapan bahwa dalam waktu lama hampir kadar glukosa darah normal akan menghasilkan penurunan dalam risiko komplikasi pada pasien dengan diabetes tipe 1

18