Tugas Nefrologi

KORTIKOSTEROID SEBAGAI PENYEBAB HIPERTENSI

Oleh : dr. Ida Bagus Gde Suwibawa Putra NIM : 1214018210

PPDS-I Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

Hipertensi merupakan kondisi yang sering muncul pada pasien dengan sindrom cushing, sekitar 20% kasus dan tergantung dari dosis kortikosteroid. Terdapat beberapa mekanisme dikemukakan dalam menjelaskan patogenesisnya. Terdapat cukup banyak bukti yang mendukung teori bahwa kortikosteroid menyebabkan tidak seimbangnya vasokonstriksi dan vasodilatasi, cenderungnya menyebakan vasokonstriksi, sehingga menyebabkan hipertensi. Berdasarkan pada in vitro, in vivo dan juga data manusia, meningkatnya vasokonstriksi diperantarai oleh peningkatan sintesis dan sekresi endotelin-1. Peningkatan kadar kalsium sitosol menurunkan kerja pompa penukar natrium-kalsium serta peningkatan kadar eritropoeitin juga terjadi pada vasokonstriksi yang dirangsang kortikosteroid dan hipertensi. Data yang terkumpul menunjukkan meningkatnya aktivitas simpatis, dapat dilihat dari peningkatan sintesis dari katekolamin dan ekspresi reseptor a1-adrenergic, merupakan mekanisme patogenesis yang penting. Peningkatan sintesis katekolamin berdasarkan dari peningkatan ekspresi dan aktivitas berbagai enzim yang terjadi pada biosintesis katekolamin, termasuk tyrosine hydroxylase dan phenyletanolamine Nmethyltransferase. Peningkatan kadar epinefrin dan norepinefrin pada plasma dan medula adrenal serta meningkatnya ekspresi serta aktivitas tyrosine hydroxylase telah ditemukan pada tikus yang mengalami hipertensi yang diberikan injeksi deksametason subkutan (deksametason; 1 mg/kg/hari untuk 2 hari). Peningkatan kadar dopamin plasma serta epinefrine dijumpai pada manusia yang diberikan dosis tunggal 2 mg deksametason. Pada kedua penelitian, efek yang dijumpai dihambat oleh pemberian alpha-methyl-p-tyrosine, sebuahn inhibitor tyrosine hydroxylase. Peningkatan aktivitas dari phenyethanolamine N-methyltransferase ditemukan pada kedua jenis tikus dengan adrenal intact dan telah dilakukan edrenalectomy yang diberikan injeksi deksametason subkutan (1 mg/kg/hari selama 1214 hari). Lebih lagi, in vitro, in vivo, serta penelitian pada manusia menunjukkan kortikosteroid mengubah availabilitas dari reseptor 1-adrenergic pada otot polos pembuluh darah, menyebabkan peningkatan reaktivitas pembuluh darah, dan hipertensi. Peningkatan vasokonstriksi yang diinduksi oleh corticosteroid serta hipertensi juga dimediasi oleh peningkatan sintesis dan kerja dari substansi vasoaktif serta reseptornya, termasuk neuropeptida Y (NPY), arginine vasopressin (AVP), dan atrial natriuretic peptide (ANP). Peningkatan ekspresi gen NPY yang diinduksi corticosteroid serta peningkatan kandungan jaringan pada jaringan neuroendokrin dan sel dihubungkan dengan vasokonstriksi. Pemberian AVP dan deksametason secara bersamaan (1,8 mg/kg/minggu untuk 2 minggu) untuk tikus yang memiliki tensi normal menyebabkan peningkatan tekanan arteri rata-rata yang dapat dilawan dengan pemberian d(CH2)5Tyr(Me) AVP sebuah antagonis reseptor AVP-V1, yang menunjukkan peranan V1aAVP reseptor pada deksametason yang menginduksi hipertensi. peningkatan ekspresi dari atrial, ventricular, gen ANP pulmonal dan kadar ANP plasma telah didapatkan pada tikus dengan ginjal intact dan telah dilakukan adrenaltomy yang diterapi dengan deksametason (1 dan 4 mg/kg/hari untuk 2 hari). Peningkatan kadar ANP dapat dilihat pada potongan atrial dan ekstraksi dari tikus yang diberikan deksametason (intraperitoneal, 0,1 mg/kg/hari untuk 4 hari). Hal yang menarik dalam peranan aktivasi sistem renin-angiotensin pada yang menginduksi hipertensi. kortikosteroid bekerja langsung pada hati, meningkatkan sintesis substrat plasma renin (angiotensinogen). Penelitian eksperimental menggunakan saralasin, antagonis angiotensin, dan

SQ14225, sebuah angiotensin-converting enzim, sebagian mencegah hipertensi pada tikus yang diberikan deksametason (0,17-0,27 mg/kg/hari), yang merupakan kontribusi sebagian dari Angiotensin II dalam peningkatan sintesis atau sensitivitas dari HT yang diinduksi deksametason. Terdapat bukti cukup banyak yang mendukung teori bahwa terlepas dari peningkatan sintesis dan sekresi diinduksi kortikosteroid, dan peningkatan sensitivitas dan reaktivitas dari berbagai jaringan tempat mereka bekerja, direfleksikan pada peningkatan responsivitas juga telah diobservasi. Penurunan ambang batas dan peningkatan respon maksimal terhadap norepinephrin dan telah diobservasi pada pembuluh darah mesenterium yang diisolasi dari tikus yang mengalami hipertensive diobati dengan deksametason oral (7-9,5 mg/kg/hari untuk 28 hari). AVP, tapi bukan norepinefrin atau pemberian angiotensin II, menimbulkan peningkatan respon pressor pada tikus HT yang diinduksi deksametason (257 mg/kg/hari selama 2 minggu). Pemberian angiotensin II pada manusia yang diobati dengan deksametason (secara oral, 3 mg/hari) meningkatkan resistensi vaskular pada lengan. Efek tersebut sepertinya diperantarai oleh perubahan aktivitas pada pompa matrium/kalium serta fungsi reseptor glukokortikoid serta mineralokortikoid. Pemberian angiotensin II serta AVP pada hewan percobaan yang diberikan deksametason disertai dengan penurunan ambang batas produksi inositol trifosfat serta HT, sebuah efek yang telah di blok oleh pemberian antagonis reseptor glukokortikoid spesifik RU38486 tapi bukan spironolactone atau RU28318, antagonis reseptor mineralokortikoid tipe I. stimulasi reseptor angiotensin II tipe 1 pada vaskular yang diinduksi oleh deksametason. Stimulasi reseptor angiotensin II pada vaskular yang diinduksi oleh deksametason telah diobservasi dan berhubungan dengan HT. lebih lagi, kortikosteroid terlihat menginduksi hipertensi dengan berikatan pada reseptor mineralokortikoid. Telah diketahui bahwa walaupun kortikosteroid mengaktivasi kedua resetor baik mineralokortikoid serta glukokortikoid, mereka menunjukkan afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor glukokortikoid dibandingkan reseptor mineralokortikoid. Pada sisi lain, kortikosteroid secara negatif mempengaruhi berbagai sistem vasodilator. Hipertensi yang diinduksi kortikosteroid dihubungkan dengan defisiensi nitric oxide (NO) melalui berbagai efek negatif pada jalur biosintesis NO, yang menghasilkan 1) perubahan dalam aktivitas dan ekspresi dari NO sintase, 2) penurunan availabilitas dari tetrahydrobiopterin (BH4), dan 3) penurunan prekursor L-arginine. Defisiensi NO barangkali dapat juga merupakan hasil interaksi dari NO dengan kelebihan superoksida untuk membentuk oksidan yang kuat, peroksinitrit, yang menuju inaktivasi serta defisit NO. Berdasarkan pada data eksperimen, kortikosteroid terlihat secara negatif mempengaruhi prodiksi substansi vasodilator yang lain, seperti prostasiklin, prostaglandin E2 (PGE2) dan kalikrein. Hasil akhir dari perubahan yang disebutkan tadi merupakan perubahan hemodinamik pada berbagai vascular beds. Dosis deksametason oral (0,5 mg/kg/hari) pada anjing disertai dengan penurunan cardiac output dan peningkatan pada resistensi perifer total. Pada manusia, deksametason oral (1 mg tiga kali sehari selama 7 hari) meningkatkan resistensi vaskular rata-rata serta total tanpa mempengaruhi cardiac output. Sedikit penelitian yang mendukung efek dari deksametason terhadap hemodinamik regional. Pemberian deksametason 24 jam secara intravena (125 mg/kg/jam) meningkatkan tekanan arteri ratarata, penurunan aliran darah ginjal serta mesenterium.

Abnormalitas metabolik terlihat memperantarai hipertensi yang diinduksi kortikosteroid. Obesitas dihubungkan dengan penurunan pada ekskresi natrium urine, peningkatan volume plasma serta cairan ekstraseluler, serta HT. resistensi insulin menyebabkan retensi garam dan air, peningkatan aktivitas sistem sympathoadrenal, aktivasi sistem renin-angiotensi lokal, hipertrofi vaskular, peningkatan resistensi vaskular serta HT. Terlihat bahwa kortikosteroid meregulasi tekanan darah melalui efeknya pada sistem saraf sentral. Pemberian deksametason dengan label tritium pada tikus menunjukkan lokalisasi dari radioisotop pada thalamus (nukleus lateral), hypothalamus (arkuata, ventromedial, periventrikulae, dan nukleus paraventrikular), serta badan sel dari locus ceruleus, area postrema, serta nucleus tractus solitarii, menunjukkan bahwa pemberian deksametason secara sistemik dapat menembus otak dan cairan serebrospinal. Sebuah teori yang menarik telah berkembang dimana kortikosteroid merangsang aktivasi CNS dan HT, namun hal ini belum dievaluasi lebih jauh lagi. Efek ini kemungkinan dimediasi melalui interaksi langsung terhadap reseptor asam aminobutirat tipe A dan B serta aktivasi nontranskripsional dari jalur phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase, kemungkinan diperantarai oleh reseptor glukokortikoid.

Sumber : 1. Melpomeni P, Maria K, Sotirios A R. Hypertension and other morbidities with Cushings syndrome associated with corticosteroids: a review. Endocrine Unit, Second Department of Internal Medicine-Propaedeutic, Research Institute and Diabetes Center, Athens University Medical School, Attikon University Hospital, Athens, Greece; Hellenic National Diabetes Center for the Prevention, Research, Treatment of Diabetes and its Complications (HNDC), Athens, Greece. Dovepress. 2012 2. Marcus Q, Paul MS. Hypertension and the Cortisol-Cortisone Shuttle. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(6):23842392. 2003