ANALGSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTERODICOS (AINE)

CONCEPTO amplio grupo de analgsicos con propiedades antiinflamatorias y antitrmicas Prototipo clsico. cido acetilsaliclico (AAS; Aspirina). SINONIMIA AINE: No esterodicos para diferencia de corticosteroides no narcticos o no opiceos analgsicos perifricos, analgsicos-antitrmico Grupo teraputico MUY utilizado (2009: 200 millones de envases: 600 millones de ) ACCIONES FARMACOLGICAS: Antiinflamatorios (dosis mas altas), Analgsicos, antipirticos Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/da y Naproxeno 1000 mg/da) Efectos adversos: Ulcera pptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.

CLASIFICACIN QUMICA DE LOS AINE

* **
* Uso restringido ** Retirados

30

DDD/1,000 hab. y da Arilaceticos Arilpropionicos

25

Oxicams Coxibs Otros

2006: 46 dosis diarias definidas por mil habitantes y da

20

15

10

0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

http://www.aemps.es/profHumana/observatorio/informes.htm

Grupos de AINE ms utilizados en Espaa Datos del Sistema Nacional de Salud

SNTESIS DE LOS EICOSANOIDES

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA Fosfolipasa cido Araquidnico Lipooxigenasa 5-HPETE Cicloxigenasa (COX)
Endoperxidos cclicos (PGG2; PGH2)

LEUCOTRIENOS

PROSTANOIDES

LTA4; LTB4; LTC4..

TxA2 (Tromboxano

PGF2

PGD2

PGE2

PG12 (Prostaciclina)

EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA

COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rpida) Se expresa en casi todas las clulas del organismo. Funciones ms importantes: Proteccin gstrica (PGE1); Agregacin plaquetaria (TXA2); Balance electroltico a nivel renal (Diversas PGs) Participa en algunos tipos de inflamacin (< inflamacin en animales KO-COX-1) Participa en el desarrollo y maduracin de linfocitos T COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta); crtica en el proceso de la inflamacin (Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrgagos, endotelio; clulas tumorales). Expresin constitutiva en: tejido gstrico, rin, medula renal; vasos de la mcula densa tero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio) Participa en la regulacin vascular (fuente fisiolgica de la PGI2 in vivo). PROSTAGLANDINAS: PGE1 Secrecin mucosa gastrointestinal. PGE2 Dolor, fiebre; Contraccin de musculatura lisa; Broncoconstriccin PGF2 Contracciones uterinas PGI2 (Prostaciclina) Inhibicin de la agregacin plaquetaria; Vasodilatacin; TXA2 (Tromboxano) Agregacin plaquetaria; vasoconstriccin LEUCOTRIENOS: LTB4: Quimiotaxis de leucocitos LT-C4; LT-D4; LT-E4 Migracin de leucocitos; Broncoconstriccin. Edema.

PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD

Prdida de H+ Inicia la Reaccin de la COX

Tir385
C-15 sitio de acetilacin por Acetilsaliclico

Tir385

Ile523

Ser 530

Val523
Ser 530

Arg120

Arg120

Aa diferencial para COX-1 vs COX-2

Unin A. Araquidnico Al locus activo de la COX

COX-1

COX-2

REPRESENTACIN ESQUEMTICA DE LAS COX Y SU INHIBICIN POR LOS AINE O POR LOS COXIB
COX-1 COX-1 COX-1

Ile523

Ile523

AINE

Ile523

COXIB

AA

PGH2

AA

AA

PGH2

COX-2

COX-2

COX-2

Val523

Val523

AINE

Val523

COXIB

AA

PGH2

AA

AA

ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA INHIBICIN DE LA SNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLSICOS A LOS COXIB
AINE Inhibidores reversibles y competitivos
Compiten con el sustrato (cido araquidnico) por la zona activa de la COX ibuprofeno, piroxicam, cido mefenmico naproxeno AINE BIFSICOS Primera fase, inhibicin reversible y competitiva Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX tiempo dependiente indometacina, flurbiprofeno, cido meclofenmico, diclofenaco paracetamol AINE Inactivadores irreversibles de la COX (Se produce por acilacin de la serina situada en la posicin 530 de la COX) Acetilsaliclico Salicilatos acetilados

SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA POR DIFERENTES AINE.

Ketorolaco Flurbiprofeno Suprofeno Ketoprofeno Indometacina A. Acetilsaliclico Naproxeno Tolmetin Ibuprofeno Fenoprofeno Zomepirac Niflmico Salicilato sdico Diflunisal Piroxicam Meclofenamato Sulindaco Diclofenaco Celecoxib Nimesulida Meloxicam Etodolaco Valdecoxib Etoricoxib Rofecoxib Lumiracoxib

Selectividad COX-2>COX-1 Carencia

Selectividad COX-2>COX-1 Menor de 5 veces

Selectividad COX-2>COX-1 superior de 5 a 50 veces

Selectividad COX-2>COX-1 superior a 50 veces

-6

-4

-2

Log CI80 COX-2/COX-1

Mediadores qumicos de la inflamacin

ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA: Inhibicin o modulacin de: Ciclooxigenasas.

Molculas de adherencia al endotelio, Mediadores quimiotcticos, Actividad neutrfilos y linfocitos.

Clnica del proceso inflamatorio:

Calor Tumor

Rubor Dolor Impotencia funcional

Accin analgsica
Relevante en dolores de intensidad leve y moderada; mialgias, musculoesquelticos, dismenorrea, postoperatorios. dolores de tipo clico. Dolores crnicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/da Especial eficacia en dolores con aumento liberacin PGs. Dolor neoplsico opcin aceptable (metastasis seas liberan PGs). Medicacin adyuvante a otros analgsicos, como los opioides. Su eficacia es variable segn el frmaco Mecanismo de accin perifrico: Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas) Disociacin entre efecto analgsico y antiinflamatorio en los AINE.

Mecanismo de accin central: Inhibicin de la la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL)

Aumento de cido kinurnico antagonista de aminocidos excitadores. Potenciacin de mecanismos serotoninrgicos y catecolaminrgicos centrales. Liberacin de opioides endgenos. Prevencin del fenmeno de sensibilizacin central (receptor NMDA). Disminucin de la liberacin de sustancia P. Disminucin del efecto del xido ntrico (NO)

PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR: SENSIBILIZACIN PERIFRICA

Neurona Aferente Primaria Fibras Ad y C
P2X3 Histamina Mastocitos

ATP
5HT
Prostaciclina

Plaquetas

EP PKA Na+ PKC Ca++ TRPV

PGE2

Ca++
Interleuquinas

Macrfagos

Na+
Na+

B1/2

Bradicinina
NGF Simptico

ASIC3

H+
Glutamato

SENSIBILIZADORES
Vasos

ESTIMULADORES
ACIC3:Acid ion channel. B1/2: Receptor bradicinina; BDK: Bradicinina; EP: Receptor eicosanoide (prostaglandinas); Pg: Prostaglandinas.P2X3: Receptor ATP; TRPV: Receptor Vaniloide; NGF: Factor de crecimiento nervioso.5HT: Serotonina.

PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR: SENSIBILIZACIN CENTRAL

EP PGE2

NK1

SP

SP Ca++ Ca++

Neurona Aferente Primaria

EP-3
NMDA

PGE2 PGE2 GLU EP GLU

COX-1

COX2

AMPA GLU PGE2

Fibras Ad y C

PGE2

EP-3-1-4

COX2

IL-1
COX-1

COX2

ACCIN ANTITRMICA DE LOS AINE

Toxinas liberan Pirgenos endgenos de los Leucocitos (citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)
Neuronas de rganos periventriculares Lamina terminalis C. termorregulador Hipotlamo

AINE,
Paracetamol

Sntesis de PGs (PGE2)

Aumento de los mecanismos de produccin de calor

Mecanismos de disipacin de calor (Sudoracin, VD)

FIEBRE Temperatura normal

Efectos gastrointestinales (GI).

Sntomas disppticos/ ao 30%-50% de los pacientes que consumen AINE. Lesiones de todo tipo (Las ms graves no son siempre las mas sintomticas9
lcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomticas) AINE excluyendo ASS Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o perforacin gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75). AINE + AAS: RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004].

Mecanismo de accin
Inhibicin de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal Componente local Componente sistmico (ms importante) Preparados parenterales tambin se asocian con lesiones gasotroduodenales. Grado de lesividad gstrica: Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno = aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS ( 1g/da) = indometacina < piroxicam* < ketorolaco*

Efectos aterotrombticos de los AINE

Los coxibes incrementan el riesgo de IAM y muerte sbita en un 40% La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y, por tanto, tambin aumentan el riesgo a dosis plenas antiinflamatorias en uso crnico,
Diclofenaco (a dosis de 100 mg/da) es el que presenta un mayor riesgo

Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo

INFLUENCIA DE LA INHIBICIN DE LAS PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR

PGI2 (COX-2 ENDOTELIO)
VD ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA
Vasodilatacin Vasoconstriccin Plaquetas
COX-1

AAS
Dosis Bajas

Antiagregante
PKA

COX-2

Proagregante

Ca++ TxA2 IP3

AMPc ATP

+
PGI2

PIP2 TP TXA2 (COX-1 PLAQUETAS) VC

COXIB

IP

+ AINE

PROAGREGANTE PLAQUETARIA

Efectos adversos cardiovasculares AINE

PGI2 TxA2 Aumento del riesgo aterotrombtico (Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte sbita) COXIB incrementan el riesgo de IAM.
Efecto protrombtico

Normal
Aspirina (dosis bajas)

Efecto antitrombtico

PGI2

TxA2
Efecto protrombtico Efecto antitrombtico

La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y aumentan el riesgo a dosis antiinflamatorias en uso crnico, Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo

Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca (especialmente en pacientes con deterioro previo) Aumento del riesgo de hipertensin

COXIB

TxA2 PGI2
Efecto protrombtico Efecto antitrombtico

(reduccin de la eficacia antihipertensiva de diurticos o de IECA) Retencin hidrosalina en rion

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs 1

Efectos gastrointestinales Irritacin y/o ulceracin gstrica y esofgica. Efectos renales. Disminucin del aclaramiento de creatinina (frecuente). Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia). Retencin urinaria, Edema, Hipertensin. Fallo renal crnico. Sndrome nefrtico y nefritis aguda intersticial. Papilitis necrosante y nefropata analgsica. Efectos hepticos. Toxicidad hepatocelular reversible (ms frecuente). Fallo heptico (menos frecuente). Efectos hematolgicos. Sobre la coagulacin (antiagregante plaquetario). Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplsica (infrecuentes). Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutneo, asma, reacciones anafilcticas. Efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Cefaleas, estado confusional.

ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)

Ncleo fundamental el cido saliclico, 2hidroxibenzoico Las reacciones adversas ms frecuentes son de localizacin gastrointestinal, AAS (frecuencia e intensidad mximas); Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberacin retardada) son menos lesivas al estomago. En nios y adolescentes con accesos febriles agudos, AAS relacin epidemiologica con el sndrome de Reye, (encefalopata aguda, degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %). Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

INDOMETACINA Se introdujo en clnica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda ) Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes). cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%), Administracin: va oral, rectal y tpica

DERIVADOS ARILPROPIONICOS Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de frmacos est indicado para el alivio sintomtico de los dolores ocasionales leves o moderados, (cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y estados febriles) A las dosis bajas (analgsico o antitrmico), es bastante bien tolerado, A dosis ms elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE. METAMIZOL Uso como analgsico y antitrmico. dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg) En comparacin con el AAS es menos lesivo para la mucosa gstrica No provoca complicaciones hemorrgicas, Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol Ligera accin relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo clico), Agranulocitosis (1,1 casos por milln)

Paracetamol
Analgsico y Antipirtico con muy dbil actividad antiinflamatoria. Principal indicacin dolor de intensidad moderada (eficacia analgsica similar a otros AINE pero mejor tolerado) cefaleas, dolor dental y dismenorrea. Ao 2000: Artrosis, dolor musculoesqueltico en ancianos y artritis reumatoide Agente antitrmico de primera eleccin, sobre todo en nios Mecanismo de la accin analgsica accin primordial a nivel del SNC (COX-3) que le diferencia del resto del os AINE. Interaccin con los sistemas serotoninrgicos y noradrenrgicos. RNMDA. Tolerabilidad digestiva analgsico de eleccin en Ulcerosos, Tolerabilidad renal (primera eleccin en pacientes con nefropata crnica). No altera la agregacin plaquetaria. Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en nios) Metabolito heptico N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el aminocido azufrado glutation y es eliminada por la orina. El incremento la NAPBQ se acumula en hgado, unindose a los grupos azufrados de las protenas de la clula, produciendo necrosis hepatocelular. Tratamiento lavado gstrico o carbn activado Sin embargo, n-acetilcistena, que facilita la regeneracin del glutation,

Antirreumticos (antiartrticos)
Medicamentos modificadores de la enfermedad
Antiinflamatorios diversos (escaso uso/ muy txicos)
Sulfazalazina, antimalricos (cloroquina), Sales de oro Leflunomida

Corticoides Inmunosupresores
Metotrexato (el de mayor uso)

Tratamientos biolgicos
Anti-TNF
Etanercept, Infliximab, adalimumab

Anti-linfocitos
Rituximab

Anti-interleukina (IL-1)
Anakinra

Uso exclusivo por especialistas

Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo (PA) AINE implicado Significacin clnica Observaciones

Interacciones farmacodinmicas Todos. Afecta mas a indometacina y naproxeno Todos. Especial inters en el AAS (inhibicin irreversible COX-1)

Antihipertensivos

Flujo renal y filtracin glomerular lo que provoca eficacia antihipertensivos

Anticoagulantes

++

Inhiben agregacin plaquetaria, efecto sinrgico con antiagregantes

Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo (PA) AINE implicado Significacin clnica Observaciones

Interacciones Farmacocinticas PA. que afectan a los AINES la eliminacin si el pH de la orina > 7. Disminucin del efecto del AINE Retrasan la absorcin. Relevante cuando se necesita analgesia inmediata. Administrar en un intervalo mnimo de 2 horas. Precaucin con salicilatos y naproxeno. Se modifica la absorcin. Dejar un intervalo de 4 horas el efecto de los AINEs. Usar dosis menores,

Anticidos

Salicilatos

Sucralfato

Todos

anti-H2

Todos
Probablemente todos. Afecta fundamentalmente a oxicamas Todos

Resinas de intercambio inico

Probenecid

Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo (PA)
Anticoagulantes orales

AINE implicado
Todos.

Significacin clnica

Observaciones

++
Fenilbutazona y Salicilatos (> 3g)
AAS

de hemorragias. Monitorizar protrombina. No combinar con AAS efecto de sulfonilureas. Monitorizar glucosa.
concentracin cido valproico. Alternativa naproxeno.

Antidiabeticos orales

++
++

Anticonvulsivantes

Butilpirazolidinas

++

efecto de la fenitoina. concentracin de fenitoina. Administrar acido folico

concentracin de digoxina. Vigilar en ancianos y neonatos.

Ibuprofeno y dosis de salicilatos

++
++

Digoxina

Todos Todos. Es menor con ibuprofeno y naproxeno

Litio
Metotrexato Ciclosporina

++
++ ++

concentracin de Litio no predecible.

relevante con dosis elevadas de metotrexato .

Todos Todos Salicilatos ( dosis) AAS Todos

concentracin de ciclosporina. actividad insulinas.

Insulina
Cefalosporinas Aminoglucosidos

+
+ -

riesgo de hemorragias.
Elimincacin del antibiotico.