Penyakit dan Nyeri Neurologis

David Borsook Nyeri kronis adalah komponen yang paling sering ditemukan pada penyakit neurologis, mempengaruhi 20-40% pada pasien kebanyakan dengan penyakit saraf primer. Penyakit ini disebabkan oleh berbagai pergesaran dari patofisiologi, termasuk cedera traumatis pada sistem saraf pusat, degenerasi dan peradangan saraf, dan mendalami etiologi nyeri pada gangguan ini adalah salah satu keunggulan untuk mencapai pemahaman baru pada proses terjadinya rasa nyeri. Meskipun nyeri berasal dari sistem saraf pusat atau perifer, itu lebih sering terjadi melalui respon maladaptif dalam sistem saraf pusat yang dapat mengubah sistem otak dan juga perilaku (misalnya depresi). Nyeri kronis dianggap sebagai penyakit otak di mana perubahan dalam jaringan saraf mempengaruhi berbagai aspek dari fungsi otak, struktur dan kimia. Penelitian dan pengobatan penyakit ini sangat rumit oleh karena kurangnya pengukuran secara obyektif baik pada gejala-gejala atau mekanisme dasar nyeri kronis. Pada nyeri yang berhubungan dengan penyakit saraf, kadang-kadang sulit untuk mendapatkan evaluasi subjektif dari nyeri, seperti pada kasus pasien yang dalam keadaan vegetatif atau stadium akhir penyakit Alzheimer. Hal itu penting bagi ahli saraf untuk lebih terlibat dalam penatalaksanaan dan penelitian nyeri kronis (lebih menitikberatkan di bidang migrain dan neuropati perifer). Untuk mencapai tujuan ini, diperlukan usaha yang lebih besar untuk meningkatkan pelatihan bagi ahli saraf dalam pengobatan nyeri dan mendorong ketertarikan yang lebih besar pada bidang ini. Tinjauan ini menjelaskan contoh nyeri pada penyakit saraf yang berbeda termasuk kondisi nyeri saraf primer, mendiskusikan potensi terapi dengan target otak dan menyoroti kebutuhan untuk pengobatan dasar pada penyakit ini. Kata kunci : pencitraan otak, penyakit parkinson, complex regional pain syndrome, migren, trauma otak Pengantar Perkembangan terbaru tentang dasar dan klinis ilmu saraf menunjukkan bahwa otak berperan penting pada nyeri kronis. Perkembangan terbaru pada penelitian nyeri itu, yang didukung oleh penelitian pencitraan saraf, menyebabkan adanya perubahan dalam pemahaman kita tentang bagaimana rasa nyeri mempengaruhi otak. Akibatnya, pemahaman awal yang

menyatakan bahwa sistem sensorik adalah penyebab utama pada nyeri kronis telah digantikan oleh konsep nyeri kronis sebagai sebuah kondisi dari SSP yang sangat kompleks dimana pola aktivasi sistem sensorik diintegrasikan dengan sangat berbeda dengan aktivitas dalam sistem otak lainnya, termasuk emosi, kognitif dan proses modulasi. Penyebab yang jelas seperti nyeri akibat cedera saraf perifer (nyeri neuropati) mempengaruhi sejumlah besar bagian otak dengan memperlebar fungsi lain seperti korteks cingulate anterior, korteks insular, area orbitofrontal ventrolateral, amigdala, striatum, thalamus, hypothalamus, rostral ventromedial medula, periaqueductal abu-abu, pons (locus coeruleus), red nukleus, medulla oblongata dan penyebab lain rasa nyeri yang kurang jelas termasuk yang berhubungan dengan depresi umum di mana tidak ada cedera atau kondisi nyeri sebelumnya. Akhir-akhir ini, dokter dan peneliti telah menyimpulkan bahwa, dalam banyak kasus, nyeri kronis merupakan akibat langsung dari penyakit saraf, atau kadang bisa dianggap sebagai bagian integral dari penyakit yang mendasari. Mungkin contoh terbaik dari kasus ini adalah penyakit Parkinson, di mana 40-60% pasien melaporkan nyeri kronis ( Simuni dan Sethi, 2008 , Ford, 2010 ). Tabel 1 menunjukkan prevalensi nyeri pada penyakit saraf, termasuk beberapa gangguan nyeri primer yang sering ditemukan oleh ahli saraf. Seperti tercantum dalam Gambar. 1 , nyeri mennyebabkan perubahan di seluruh SSP yang mempengaruhi pada pengolahan emosional. Penelitan terakhir jauh lebih kompleks, misalnya, nyeri menyebabkan depresi dan depresi menyebabkan nyeri ( Lepine dan Briley, 2004;. Borsook et al, 2007; Husain et al, 2007., Maletic dan Raison, 2009 ; . Elman et al, 2011 ) . Prevalensi co-morbid depresi lebih sering terjadi pada penyakit saraf kronis ( Tabel 1 ). Tabel 1 Nyeri dan Penyakit Neurologis Penyakit Degeneratif Penyakit Parkinson Prevalensi Nyeri 40-60% (Simuni Keluhan Nyeri and Muskuloskeletal Distonic Radikuler Penyakit Huntington Penyakit Tidak diketahui 57% (Pautex et al, 2009) Neuropati sentral Nyeri Miopati Nyeri sentral ? muskuloskeletal Co-morbid Depresi 15-30% (Vanderheyden et al, 2010), 45% (Lemke, 2008) 40% (Paulsen et al, 2005) 35% (Pautex et al,

Sethi, 2008; Ford, 2010)

Alzheimer

2006) 20.5% (Arbus et al, 2010) 87% (Strober and Arnett, 2009)

Kerusakan SSP Post-stroke (Thalamic)

8-14% 2009)

semua

pasien Hilangnya sensorik dan 36% (Bour et al, tanda hipersensitivitas/allodynia pada area nyeri Spontan (terbakar) atau bangkitan nyeri di 85% pasien, nyeri intermiten Abnormal pinprick dingin dan >90% 2010)

stroke (Kumar et al,

Multiple Sclerosis

50-86% (Oconnor et al, 2008; Bermejo et al, 2010)

(Vestergaard et al, 2009) Nyeri ekstremitas, 50% (Siegert and neuralgia trigeminal, Abernethy, 2005) Lhermittes sign, nyeri spasme, nyeri punggung,

Syringomyelia

nyeri kepala Nyeri present in most Nyeri terbakar (Aghakhani et al, 2009) 37% al,1996) (Milhorat Hiperestesi (Milhorat et Nyeri neuropati tipikal (Hatem et al, 2010) et al, 1996)

Tidak diketahui

Trauma Spinalisa

Medula 64,9% (Modirian et al, 2010)

10,7-19,7% (Krause 2009) 11,4% (Bombardier et al, 2004) kepala 35% (Busch and et al,

Trauma Kepala

57,8%-Nyeri kepala

Nyeri

51%0 dengan sedang

nyeri cedera

kronik berkepanjangan kepala Diskontrol otonom related to Rx-CRPS, nyeri

Alpem, 1998) 10-77% (Alderfer

Nyeri kronis- direct or et al, 2005) CRPSNIH(Office neuropati

(Nampiaparampil, 2008) 12% of Communications and Public Liaison,2003) Metabolik Penyakit Fabrys

81% (Laki-laki); 65% Tangan > Kaki > Seluruh 60% (Schemuly et (perempuan) (Hoffmann tubuh et al, 2007) al, 2010) 46% (Cole et al, 19% non-neuropati 36% nyeri neuropati 7% nyeri campuran 37% tidak nyeri (Davies et al, 2006) 8% nyeri neuropati (Wu et al, 2007) 2007) 41% al, 2010) dengan

Neuropati Diabetica

63% (Davies et al, 2006)

diabetes (Raval et

Neuromuskular Amyotrophic lateral sclerosis

15% (Franca et al, 2007) al, 1999)

Lengan tangan > bagian 6-28% (Schermuly al, 1999) 9-11% (Kurt et al, 2007) 18% al, 2010) depresi

20% (de Castro-Costa et lain (de Castro-Costa et et al, 2010)

Guillaine Barrea

Sering (van Doorn et al, Neuropati akut-kronik 2008) 36% nyeri 89% (Moulin et al, 1997) Doorn et al,2008) sebelum 5-10% nyeri neuropati menetap setelah bergerak (Moulin et al, 1997) perubahan gerak 66% nyeri fase akut 38% setelah 1 tahun (Ruts et al, 2010)

Parestesia Numbness (van ekstrim (Khan et

Tumor NF2

>60% nyeri (Maccollin Nyeri sebagai keluhan

Tidak diketahui

Schwannomatosis Schwannomas Saraf Tepi Complex Regional pain Syndrome

et al, 2005) Schwannomas-ibu jari, lengan bawah, jari-jari 100% 61-81% perempuan 44-61% ekstremitas atas 39-51% bawah (Ghai and Dureja, Nyeri spontan Hiperestesi Nyeri tusuk 41% (Ciccone et al, 1997)

Ekstremitas Allodinia

Post-herpetic Neuralgiaa Nyeri punggunga

2004) PHN dalam 20% pada Neuropati pasien HZ; 90% nyeri Terbakar (Johnson et al, 2010) Tertusuk 2-40% (Verhaak et al, Nosiseptif 1998) 66,9% (dewasa muda) (Mallen et al, 2005) 54-80% (selama hidup) (Manchikanti et al, Neuropati

44% (Atkinson et al, 1986) 5-54% (Sullivan et al, 1992)

Nyeri

2009) neuropati 10-50%

pembedahan Keluhan neuropati klasik

2% (Kalliomaki et al, 2009) 28,5% (McWilliams et al,

pasca bedah Migren (Episodik)

(kehlet et al,2006) 26% populasi (Cooke Nyeri kepala dan Becker,2010) 11,7% Hipersensitivitas (17,1% (cahanya,

suara, 2004) keluhan 14-47% (Antonaci et al, 2011) distal 8-45% (Perkins et al, 1994) multiple

perempuan, 5,6% laki- allodinia), HIV/AIDS laki)(Lipton et al,1997) otonom (muntah) 30-90% (Hewitt et al, Polineuropati 1997) simetris Mononeuropati (Verma, 2001) Idiopatik/Etiologi tidak diketahui Fibromyalgiaa 2-4% populasi (Staud, Nyeri Menyebar

20-80% (Fietta dan

2009) 5-10% wanita semua (Russel pasien dan

Disastesi ekstremitas

Manganelli, 2007)

Raphael, 2008)

Gambar 1

Gambar 1 Perubahan otak pada nyeri kronis. Angka tersebut merangkum dua konsep yang berhubungan dengan pengembangan rasa nyeri kronis menyusul kerusakan baik perifer atau jalur SSP yang terlibat dalam rasa sakit. (I) Yang pertama adalah bahwa cedera berikut (salib merah) perubahan progresif berlangsung di otak: otak normal diubah dengan cara yang menghasilkan perubahan fungsi dan struktur dalam keadaan nyeri kronis, (ii) yang kedua, dicatat dalam teks di sebelah kanan, menunjukkan bahwa daerah otak yang terlibat dalam modulasi sensasi, emosi, kognisi dan rasa nyeri dapat terwujud dalam gejala perilaku bervariasi dari rasa nyeri yang terus menerus untuk kecemasan dan depresi. Meskipun mudah untuk konsep sistem diubah, diubah sirkuit paling dipertimbangkan dalam konteks proses otak interaktif yang terganggu pada nyeri

kronis. Kedua asal pusat dan perifer nyeri dicatat, sumber perifer jelas penting dalam memproduksi atau mempertahankan perubahan pusat apakah ini merupakan bagian dari penyakit yang mempengaruhi kedua sistem pusat dan perifer atau tidak. Kerusakan baik pada perifer atau SSP merupakan penyebab yang jelas dari nyeri neuropati. Mengingat pola perubahan aktivitas otak pada penyakit neurologis dengan rasa nyeri dapat memberikan pengetahuan pada proses nyeri di otak pada penyakit kronis. Berbeda dengan kebanyakan penyakit saraf yang berhubungan dengan gejala nyeri, beberapa kondisi neurologis yang berhubungan dengan penurunan nyeri atau tidak ada rasa nyeri (yaitu ketidakpekaan rasa nyeri kongenital). Perubahan dasar patologi dan regional pada sistem otak dijelaskan baik untuk beberapa gangguan ini, dan pengujian dapat menjelaskan bagaimana perubahan dalam sirkuit pusat otak menghasilkan rasa nyeri kronis. Pada artikel ini, kami mendefinisikan nyeri kronis sebagai penyakit otak berdasar pada perubahan yang signifikan pada fungsi, anatomi (lihat pembahasan di bawah pada perubahan morfologi nyeri kronis) dan kimia, yang mana terjadi setelah adanya perubahan patofisiologi dalam jalur nyeri. Perubahan ini terjadi di daerah otak yang terlibat dalam sistem sensorik, emosional dan modulatory dan 'brain-wide' [termasukbagian yang biasanya tidak berhubungan langsung dengan nyeri seperti serebelum) ( Moulton et al., 2010 )]. Perubahan ini merupakan konsekuensi langsung dari rasa nyeri atau perubahan komorbiditas sekunder seperti depresi atau kecemasan ( Elman et al.,2011 ). Perubahan aktivitas otak yang mendasari rasa nyeri kronis dapat mengakibatkan perubahan di sirkuit utama yang bermanifestasi sebagai nyeri tanpa adanya pemicu perifer. "Pusat 'rasa nyeri, di sini didefinisikan sebagai' keadaan fungsional otak statis persisten atau dinamis yang memberikan kontribusi atau menyebabkan respon perilaku terhadap nyeri (misalnya depresi meningkatkan kepekaan terhadap rangsangan, rasa sakit terus menerus) ', terjadi sebagai akibat dari dinamika otak diubah tidak hanya dalam sistem sensorik tertentu, tetapi juga dalam sistem otak lainnya termasuk emosional, kognitif, dan sistem motorik. Hasil perubahan dalam kognitif, sensorik, dan emosional dari rasa nyeri, dimungkinkan proses awal terjadi di perifer (mungkin termasuk otot) atau SSP, sebagai akibat dari penyakit otak primer, atau sekunder untuk input aferen akibat saraf atau kerusakan sumsum tulang belakang. Gambar 2 merangkum perubahan

yang dikenal dalam sistem otak pada nyeri kronis, termasuk perubahan fungsional, anatomi dan kimia. Contoh-contoh spesifik yang direferensikan.

Gambar 2 Perubahan fungsi, struktur dan kimia pada nyeri kronis. Nyeri kronis mengubah otak (kiri) dan menghasilkan perubahan dalam fungsi [aktivasi meningkat misalnya seperti pada sensitisasi sentral ( Lee et al, 2008. )]; jaringan keadaan yang berubah istirahat ( Apkarian et al, 2004. ), dan kimia diubah [misalnya perubahan dalam asam amino rangsang dan penghambatan,

( Gussew et al., 2011 )]. Sedangkan contoh pendekatan nuklir resonansi magnetik (NMR) untuk mengevaluasi perubahan dalam otak dalam kondisi nyeri ( Borsook et al, 2007. , Borsook dan Becerra, 2011 ) disediakan, pendekatan lain telah digunakan untuk mengukur rasa nyeri yang terkait dengan perubahan di otak sistem termasuk electroencephalography ( Brinkmeyer et al, 2010. ), magnetoencephalography ( Maihofner et al, 2010. ) dan dekat spektroskopi inframerah ( Slater et al, 2006. ; . Becerra et al, 2008 ). fa = anisotropi pecahan; fMRI = MRI fungsional. Sejumlah tinjauan baru-baru ini meliputi nyeri neuropati ( Baron et al., 2010 ), fokus utama di sini adalah pada kondisi neurologis tertentu yang memiliki rasa nyeri sebagai kondisi co-morbid (didefinisikan sebagai adanya nyeri di samping gangguan neurologis primer ), dengan sebuah perdebatan pada wawasan yang paling mungkin menyebabkan nyeri neurobiologi yang kita ketahui pada setiap bagian penyakit ( Gambar 3. ). Bagian Penyakit Neurologis `dan rasa nyeri 'merangkum hubungan antara penyakit saraf, penanda penyakit, dan sifat-sifat genetik yang mungkin berkontribusi terhadap patofisiologi nyeri pada penyakit saraf. Pada bagian, pendekatan penyembuhan otak dasar untuk nyeri kronis', terapi baru yang menargetkan sistem otak yang dibahas sebagai peluang bagi ahli saraf untuk mengambil peran utama dalam pengobatan nyeri kronis dan penelitian klinis. Pada bagian akhir, alat yang lebih cerdas untuk mendiagnosis nyeri secara objektif, kita membahas secara singkat kebutuhan untuk penanda objektif untuk rasa nyeri.

Gambar 3 Nyeri kronis gejala dan variasi dalam kursus temporal. Chronobiological efek nyeri, efek pengobatan, perubahan lingkungan (misalnya tekanan barometrik) semua aktivitas dapat menyebabkan variasi dalam sakit dari waktu ke waktu (Auvil-Novak, 1999 ; , Danau 2.005 , Odrcich et al, 2006. , Dworkin et al, 2007. , Kloss-Brandstatter et al, 2011. ) Kiri: Contoh fitur presentasi nyeri.. (I) efek yang relatif kecil dari terapi (garis merah) versus nyeri (garis biru) [nyeri dinilai oleh pasien pada titik 11-(0-10) skala Likert (VAS)] biasanya menurun dengan hanya dua poin pada skala ini; rata-rata perawatan yang paling farmakologis mengurangi nyeri sebesar 20-30% dalam studi plasebo terkontrol populasi, (ii) timbulnya rasa sakit mungkin variabel dan bahkan ditunda setelah onset penyakit (garis merah)-ini lebih mudah diamati dengan PNS tertentu atau SSP kerusakan (yaitu neuropati traumatik atau stroke thalamic), (iii) kondisi yang paling memiliki lebih dari satu nyeri (garis dengan warna yang berbeda mewakili rasa sakit yang berbeda) yang dapat didefinisikan linu mechanistically-misalnya karena aktivitas ektopik, nyeri terbakar karena putus neuron penghambatan ( Baron et al, 2010. ) Kanan:. contoh Perwakilan kursus temporal yang berbeda untuk rasa sakit dari konstan (Kondisi 1) ke intermiten atau tergantung pada pengobatan khusus (Kondisi 2) untuk kursus alami perbaikan (Kondisi 3) untuk menyelesaikan remisi ( Kondisi 4). Warna-warna yang digunakan untuk membedakan paruh waktu di mana plot beberapa digunakan. Memahami Hubungan Potensial antara Patofisiologi Nyeri Dan Penyakit Neurologis Perkembangan terbaru telah sangat meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme nyeri. Meskipun kebanyakan dari penelitian ini berkutaat di sistem perifer dan SSP yang lebih rendah daerah-saraf perifer, saraf tulang belakang dan batang otak ( Dubner, 2004 ), penelitian yang berfokus pada pusat-pusat otak yang lebih tinggi berkembang dengan cepat ( Woolf,

2011 ), termasuk pencitraan saraf rasa nyeri pada manusia ( Tracey dan Mantyh, 2007 ). Nyeri dapat menjadi penanda awal penyakit (misalnya nyeri punggung akut, herpes zoster akut) atau akibat penyakit (misalnya pasca-herpes neuralgia, thalamic stroke, cedera tulang belakang). Neuroimaging telah mengidentifikasi keadaan aktivasi yang berhubungan dengan rasa nyeri, namun tidak jelas apakah penanda awal nyeri yang berhubungan (biasanya sementara) berubah menjadi penanda pembawa (biasanya tetap) dari penyakit saraf. Dalam beberapa penyakit neurologis primer, nyeri berkontribusi terhadap jalannya kondisi, ini yang paling memungkinkan pada nyeri punggung, tetapi secara signifikan kurang jelas pada nyeri dalam kondisi neurologis lainnya (misalnya penyakit Parkinson). Dimana nyeri berkontribusi terhadap perjalanan penyakit, ini mungkin akibat langsung dari rasa nyeri yang terkait dengan perubahan SSP atau mungkin hasil dari proses yang terkait seperti respon imun. Sebaliknya, respon imun dapat memodulasi nyeri, sehingga mempengaruhi perjalanan penyakit ( Ren dan Dubner, 2010 , Austin dan Moalem-Taylor, 2010 ). Hanya beberapa penelitian telah meneliti genetik, faktor perilaku dan neurobiologis pada penyakit neurologis yang spesifik pada rasa nyeri. Namun, beberapa telah mengidentifikasi penanda genetik berpotensi meningkatkan risiko nyeri kronis, termasuk, GTP-cyclohydrolase 1 dengan kode oleh GCH1-pelindung nyeri haplotype gen, yang menurunkan tingkat nyeri ( Tegeder et al, 2006. ), saluran kalium alpha subunit KCNS1 yang mengaitkan dengan beberapa kondisi nyeri kronis misalnya nyeri punggung, amputasi ( Costigan et al, 2010. ), dan saluran kalsium gamma gen subunit CACNG2, protein erat terlibat dalam perdagangan glutamatergic amino-3-hidroksi- 5-metil-4 reseptor asam isoxazolepropionic yang terlibat dalam kerentanan terhadap nyeri kronis ( Nissenbaum et al., 2010 ). Kami tidak mengetahui adanya studi kembar yang telah dievaluasi penanda sifat yang dapat berkontribusi pada hubungan antara rasa nyeri dan kondisi neurologis primer. Jelas, penelitian hubungan genome adalah jalan ke depan untuk menentukan penanda genetik klinis relevan yang memprediksi nyeri tanggapan kerentanan, keparahan dan pengobatan pada kondisi neurologis. Wawasan ke mutasi genetik yang mencegah rasa nyeri dapat membuka peluang baru untuk pemahaman nyeri dalam kondisi neurologis dan pengobatan mereka ( OERTEL dan Lotsch, 2008 ). Karakterisasi endophenotypes sakit melalui tindakan termasuk pencitraan otak fungsional memungkinkan kita untuk menghubungkan temuan genetik dengan biomarker didefinisikan mendasari nyeri yang berhubungan dengan pengolahan ( Tracey, 2011 ).