Anda di halaman 1dari 33

BAB I PENDAHULUAN

Anggapan bahwa oksigen merupakan unsur yang paling dibutuhkan bagi kehidupan manusia agaknya memang benar karena seseorang tidak dapat hidup tanpa menghirup oksigen. Tidak makan atau tidak minum mungkin masih akan memberikan toleransi yang cukup panjang hingga sampai kepada keadaan fatal, tetapi sebentar saja manusia tidak mendapat oksigen, maka yang akan terjadi kemudian adalah penurunan kesadaran dan apabila terus berlanjut, otak akan mengalami kerusakan yang lebih berat dan irreversible. Selain untuk bernafas dan mempertahankan kehidupan, oksigen juga sangat dibutuhkan untuk metabolisme tubuh. Oksigen malah bisa menjadi sarana untuk mengatasi berbagai macam penyakit. Oksigen pertama kali ditemukan oleh Yoseph Prietsley di Bristol Inggris tahun 1775 dan dipakai dalam bidang kedokteran oleh Thomas Beddoes sejak awal tahun 1800. Alvan Barach tahun 1920 mengenalkan terapi oksigen pasien hipoksemia dan terapi oksigen jangka panjang pasien penyakit paru obstruktif kronik. Chemiack tahun 1967 melaporkan pemberian oksigen melalui kanula hidung dengan aliran lambat pasien hiperkapnia dan memberikan hasil yang baik tanpa retensi CO2. Dua penelitian dasar di awal 1960an memperlihatkan adanya bukti membaiknya kualitas hidup pada pasien penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) yang mendapat suplemen oksigen. Pada studi The Nocturnal Oxygen Therapy Trial (NOTT), pemberian oksigen 12 jam atau 24 jam sehari selama 6 bulan dapat memperbaiki keadaan umum, kecepatan motorik, dan kekuatan genggaman, namun tidak memperbaiki emosional mereka atau kualitas hidup mereka. Namun penelitian lain memperlihatkan bahwa pemberian oksigen pada pasien-pasien hipoksemia, dapat memperbaiki harapan hidup, hemodinamik paru, dan kapasitas latihan. Keuntungan lain pemberian oksigen pada beberapa penelitian diantaranya dapat memperbaiki kor pulmonal, meningkatkan fungsi jantung, memperbaiki

fungsi neuropsikiatrik dan pencapaian latihan, mengurangi hipertensi pulmonal, dan memperbaiki metabolisme otot. Oksigen ditransportasi dari udara yang kita hirup ke tiap sel di dalam tubuh. Secara umum, gas bergerak dari area dengan konsentrasi tinggi (atau tekanan) ke daerah dengan konsentrasi rendah (atau tekanan). Jika ada suatu campuran dari gas-gas di suatu kontainer, tekanan dari tiap gas (tegangan sebagian, yang ditandai oleh simbol P) memadai, sama dengan tekanan bahwa masing-masing gas akan menghasilkan jika itu menduduki kontainer sendirian. Tekanan total campuran gas adalah jumlah tekanan parsial semua gas individu.3 .

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Definisi Oksigenasi adalah pemenuhan akan kebutuhan oksigen (O). Dalam keadaan biasa manusia membutuhkan sekitar 300 cc oksigen setiap hari (24 jam) atau sekitar 0,5 cc tiap menit. Respirasi berperan dalam mempertahankan kelangsungan metabolisme sel sehingga di perlukan fungsi respirasi yang adekuat. Respirasi juga berarti gabungan aktifitas mekanisme yang berperan dalam proses suplai O ke seluruh tubuh dan pembuangan CO (hasil pembakaran sel). Oksigen bergerak ke bawah tekanan atau konsentrasi gradien dari tingkat yang relatif tinggi di udara, ke tingkat di saluran pernapasan dan kemudian gas alveolar, darah arteri, kapiler dan akhirnya sel (lihat Gambar1). PO2 mencapai level terendah (1-1.5kPa) dimitokondria, struktur dalam sel yang bertanggung jawab untuk produksi energi. Penurunan PO2 dari udara ke mitokondria dikenal sebagai kaskade oksigen. Penurunan PO2 ini terjadi karena alasan fisiologis, tetapi mereka dapat dipengaruhi oleh keadaan patologis, misalnya hipoventilasi, ventilasi /perfusi ketimpangan, atau difusi kelainan, yang akan mengakibatkan hipoksia jaringan.3

Gambar 1. Kaskade Oksigen. Dampak hipoventilasi diperlihatkan dengan garis abu-abu dan dampak patologi shunt diperlihatkan pada garis putusputus.

2.2.

Dasar Mekanisme Bernafas2 Pertukaran dari gas alveolar dengan gas segar dari jalan udara bagian atas

reoxygenates darah desaturated dan menghapuskan C02. Pertukaran ini oleh gradien tekanan siklus kecil melalui jalan udara. Selama ventilasi secara spontan, gradien ini adalah sekunder ke variasi di dalam tekanan intrathoracic, selama mekanikal ventilasi tiruan diproduksi dengan tekanan positif yang sebentar di jalan udara bagian atas. Oksigen berdifusi dari bagian konduksi paru ke bagian respirasi paru sampai ke alveoli. Setelah oksigen menembus epitel alveoli, membrane basalis dan endotel kapiler, dalam darah sebagian besar oksigen bergabung dengan hemoglobin (97%) dan sisanya larut dalam plasma (3%).1 Dewasa muda pria jumlah darahnya 75ml/kg, wanita 65ml/kg. satu ml darah pria mengandung 4,3-5,9 juta eritrosit, wanita 3,5-5,5 juta eritrosit.

Satu sel eritrosit mengandung kira-kira 280 juta molekul Hb. Satu molekul Hb sanggup mengikat 4 molekul O2 membentuk HbO2, oksihemoglobin. Satu gram Hb dapat mengikat 1,34-1,39 ml O2. Hb adalah protein konjugasi dengan berat molekul 66.700. Bentuk Hb normal hanya HbA (dewasa) mengandung banyak 2,3 DPG (DiPhosphoGliserat) yang memudahkan O 2 lepas dari Hb dan HbF (fetal) mengandung sedikit 2,3 DPG. HbF menghilang setelah bayi berusia 4-6 bulan. Jenis Hb lain abnormal. MyoHb adalah jenis Hb yang berada di otot lurik yang hanya sangguo mengikat 1 molekul O 2 dan melepas O2 kalau benar-benar Pa O2 rendah.2

Gambar 2. Sistem vaskularisasi pulmoner. Dalam keadaan normal, 100 ml darah yang meninggalkan kapiler alveoli mengangkut 20 ml O2. Rata-rata dewasa muda normal membutuhkan 225 ml O2 setiap menitnya. Oksigen yang masuk ke dalam darah dari alveoli sebagian besar diikat oleh Hb dan sisanya larut dalam plasma:1 O2 + Hb HbO2 (97%)

O2 + Plasma Larut (3%) Jika semua molekul Hb mengikat O2 secara penuh, maka saturasi nya 100%. Jika kemampuan setiap molekul Hb hanya mengikat 2 molekul O 2, maka saturasinya 50%. Jumlah O2 larut dalam 100 ml darah adalah 0,29 ml pada tekanan PaO2 95 mmHg dan tunduk pada hukum Henry1. Konsentrasi gas = a x tekanan bagian a= koefisien kelarutan gas dalam darah pada suhu tertentu pada suhu normal a O2 = 0,003 ml/dl/mmHg Karbondioksida (CO2) adalah hasil metabolisme aerobic dalam jaringan perifer dan produksinya bergantung jenis makanan yang dikonsumsi. Dalam darah sebagian besar CO2 (70%) diangkut dan diubah menjadi asam karbonat dengan antuan enzim carbonic anhidrase (23%) larut dalam plasma: 1 CO2 + H2O H+ + HCO3CO2 + Plasma Larut CO2 + HbNH2 H+ + HbNHCOO(70%) (23%) (sisanya)

Dua sistem utama sirkulasi darah ke paru-paru: jaringan vaskular pulmonar dan bronkial. Sistem vaskular pulmonar mengirim darah vena dari ventrikel kanan ke kapiler paru melalui arteri pulmonar. Setelah pertukaran udara terjadi di kapiler pulmonar, darah yang kaya oksigen dan miskin karbondioksida kembali ke atrium kiri melalui vena pulmonar. Vena pulmonar terletak sepannjang jaringan ikat intralobaris. Sistem kapiler pulmonar berperan dalam metabolisme dan pemenuhan kebutuhan oksigen ke jalan napas bagian konduktif dan pembuluh darah pulmonar. Hubungan anatomis antara bronkiolus dan sirkulasi vena pulmonar menciptakan shunt dari 2-5% total cardiac output. 3 keadaan klinis ini menyebabkan pergeseran ke kiri dan/atau perlandaian kurva karbondioksida. Tiga situasi yang sama ini adalah satu-satunya penyebab terjadinya hiperventilasi yaitu peningkatan ventilasi dalam satu menit dan penurunan PaCO2 menyebabkan alkalemia respiratorik. Tiga penyebab hiperventilasi (meningkatkan respon karbondioksida) adalah hipoksemia

arteri, metabolik asidosis, dan etiologi sentral. Contoh dari etiologi sentral yang dapat menyebabkan hiperventilasi adalah pemberian obat, hipertensi intrakranial, sirosis hepatis, dan keadaan non spesifik seperti anxietas dan ketakutan. Aminofilin, salisilat, dan norepinefrin merangsang ventilasi dan kem Baroreseptor perifer. Antagonis opioid yang diberikan pada orang normal tidak merangsang ventilasi. Akan tetapi, ketika pemberian dilakukan setelah pemberian opiate, akan memiliki efek reversal dari opioid pada kurva respon terhadap karbondioksida. Aliran darah pada paru bergantung pada gravitasi. Karena kapileralveoli tidak terdiri dari pembuluh darah yang kaku, tekanan pada jaringan sekitar dapat mempengaruhi resistensi dari aliran darah kapiler. Oleh karena itu, aliran darah bergantung pada hubungan tekanan arteri pulmonar (Ppa), tekanan alveoli (PA), dan tekanan vena pulmonar (PpV). West membuat model paru yang membagi paru menjadi 3 zona. Kondisi zona 1 terdapat pada bagian paru yang tidak bergantung pada gravitasi, di atas level dimana tekanan arteri pulmonar sama dengan tekanan atmosfer. Karena tekanan alveoli kurang lebih sama dengan tekanan atmosfer, tekanan arteri pulmoner di zona 1 menjadi subatmosfer tetapi lebih besar daripada tekanan vena pulmonar (PA>PpV>PA). Tekanan alveoli yang diteruskan ke kapiler pulmonar membantu terjadinya kolaps, dengan konsekuen aliran darah nol ke regio paru ini. Oleh karena itu, zona 1 mendapatkan ventilasi pada saat tidak terjadi perfusi dan membentuk ventilasi rongga mati. Normalnya, zona 1 muncul hanya pada pengembangan yang terbatas. Tetapi, pada kondisi menurunnya tekanan arteri pulmonar seperti pada syok hipovolemik, zona 1 membesar. Zona 3 terjadi pada kebanyakan area paru yang bergantung pada gravitasi dimana Ppa>PpV>PA dan aliran darah secara primer diatur oleh arteri pulmonar ke perbedaan tekanan vena. Karena gravitasi juga meningkatkan tekanan vena pulmonar, kapiler paru menjadi distensi.sehingga perfusi pada zona 3 sangat tinggi, menyebabkan perfusi kapiler pada ventilasi berlebihan, atau

shunt fisiologis. Akhirnya zona 2 terjadi dari batas bawah zona 1 ke batas atas zona 3, dimana Ppa>PA>PpV. Perbedaan tekanan antara arteri pulmonar dan tekanan alveoli menentukan aliran darah pada zona 2,. Tekanan vena pulmonar memiliki pengaruh yang sedikit. Ventilasi dan perfusi terjadi di zona 2, yang mengandung sebagian besar alveoli. Seluruh area paru memiliki tekanan alveoli yang sama, oleh karena itu, semakin negatif tekanan intrapleura pada apex (atau area paru yang kurang bergantung pada gravitasi) menyebabkan distensi yang lebih besar pada alveoli apex daripada area lain pada paru. Tekanan transpulmonar (PawPpl), atau tekanan distensi paru yang lebih besar pada bagian atas dan lebih rendah pada bagian bawah dimana tekanan intrapleura kurang negatif. Walaupun semakin kecil ukuran alveoli, ventilasi semakin banyak terjadi di area pulmonar yang bergantung gravitasi. Penurunan tekanan intrapleura pada basis paru selama inspirasi lebih besar daripada penurunan tekanan di apex yang disebabkan oleh proksimitas diafragma.

Ventilasi Secara spontan Variasi Tekanan normal selama bernafas secara spontan ditunjukkan Gambar 3. Tekanan dengan alveoli selalu lebih besar dari yang melingkupi tekanan (intrathoracic) yang berkurang sehingga alveoli menjadi kempis. Tekanan rongga alveolar normal secara atmosfir (nol untuk acuan) pada akhir inspirasi dan akhir expirasi. Dengan konvensi di dalam ilmu faal paru-paru, tekanan pleura digunakan sebagai suatu ukuran dari tekanan intrathoracic. Walaupun mungkin tidak seluruhnya mengoreksi untuk mengacu pada tekanan di suatu ruang potensi, maka kalkulasi tekanan transpulmonary. Tekanan Transpulmonary, atau P transpulmonary digambarkan sebagai mengikuti: P transpulmonary = P alveolar P intrapleural Pada akhir expirasi , tekanan intrapleural secara normal rata-rata sekitar -5 Cm H20 karena tekanan rongga alveolar adalah 0 (tidak ada 8

aliran udara), tekanan transpulmonary adalah + 5 cm H20. Pengaktifan otot antara tulang-tulang iga dan diaphragma selama inspirasi memperluas dada dan pengurangan tekanan intrapleural dari - 5 Cm H20 ke 8 atau 9 cm H20. Sebagai hasilnya, tekanan alveolar juga berkurang antara - 3 dan - 4 cm H20), dan suatu alveolar jalan udara bagian atas gradien dibentuk; gas dari jalan udara bagian atas ke dalam alveoli. Pada akhir inspirasi (bila gas inflow telah berhenti), tekanan rongga alveolar kembali ke nol, tetapi tekanan intrapleural berkurang, tekanan transpulmonary yang baru (5 cm H20) memperluas paru-paru. Selama expirasi, relaksasi diafragma kembali ke tekanan intrapleural 5 cm H20. Sekarang tekanan transpulmonary tidak mendukung volume paru-paru yang baru, dan hentakan balik yang elastis paru-paru menyebabkan suatu pembalikan yang sebelumnya alveolar- jalan udara bagian atas gradien; gas mengalir keluar alveoli, dan mengembalikan volume paru-paru .

Ventilasi mekanik Kebanyakan format ventilasi mekanik sebentar-sebentar memakai tekanan positif udara di jalan udara bagian atas . Selama inspirasi, arus gas ke dalam alveoli sampai tekanan alveolar menjangkau di jalan udara bagian atas. Sepanjang expirasi fase ventilator, tekanan positif jalan udara dipindahkan atau dikurangi, kebalikan yang gradien, membiarkan gas mengalir keluar alveoli.

2.3.

Fisiologi Masuknya Oksigen3 Udara (atmosfer) di sekitar kita memiliki tekanan total 101kPa (1 atmosfer tekanan = 760mmHg =101kPa). Udara terdiri dari 21% oksigen, 78% nitrogen dan sejumlah kecil CO2, argon dan helium. Tekanan yang diberikan oleh oksigen dan nitrogen, ketika ditambahkan bersama-sama, mendekati tekanan

atmosfer. Oleh karena itu tekanan oksigen (PO2) dari udara kering di permukaan laut adalah 21.2kPa (21/100 x 101 = 21.2kPa). Namun pada saat udara yang diinspirasi mencapai trakea, udara itu dihangatkan dan dilembabkan oleh saluran pernapasan atas. Kelembaban dibentuk dari uap air yang merupakan gas, sehingga menghasilkan tekanan. Pada 37 C tekanan uap air di trakea adalah 6.3kPa. Mengambil tekanan uap air ke dalam perhitungan, PO2 dalam trakea saat menghirup udara (101-6,3) x 21/100 =19.9kPa sehingga pada saat oksigen telah mencapai alveoli PO2 turun menjadi sekitar 13.4kPa. Hal ini karena PO2 gas di alveoli (PaO2) kemudian dikurangi dengan pengenceran dengan karbon dioksida memasuki alveoli dari kapiler paru. PaO2 dapat dihitung dengan menggunakan persamaan gas alveolar:3 PaO2 = FiO2 PaCO2 RQ Dimana RQ = hasil bagi pernapasan, rasio produksi CO2 terhadap konsumsi O2, biasanya sekitar 0,8. Alveolus ke darah Darah kembali ke jantung dari jaringan memiliki PO2 yang rendah (4.3kPa) dan berjalan ke paru-paru melalui arteri pulmonari. Arteri pulmonari membentuk kapiler paru, yang mengelilingi alveoli. Oksigen berdifusi (bergerak melalui membran memisahkan udara dan darah) dari tekanan parsial tinggi di alveoli (13kPa) ke daerah tekanan parsial lebih rendah - darah di kapiler paru (4.3kPa). Setelah oksigenasi, darah bergerak ke pembuluh darah paru dan kembali ke sisi kiri jantung, yang akan dipompa ke jaringan sistemik. Dalam paru-paru yang sempurna, yang PO2 darah vena pulmonal akan sama dengan PO2 di alveolus (yang PaO2). Dua faktor utama yang menyebabkan PO2 darah vena paru menjadi kurang dari PaO2, yaitu, untuk meningkatkan perbedaan alveolar : arteri. Ini adalah ventilasi / perfusi mismatch (baik meningkatkan deadspaces atau shunt) dan difusi perlahan melintasi membran alveolar-kapiler.

10

Ventilasi / perfusi (V / Q) mismatch. Dalam sebuah paru-paru yang sempurna, semua alveoli akan menerima bagian yang sama dari alveolar ventilasi dan kapiler paru yang mengelilingi alveoli yang berbeda, akan menerima bagian yang sama dari cardiac output, sebagai contoh ventilasi menit aveolar dan perfusi akan sangat cocok, V / Q= 1. Bahkan dalam kesehatan ini tidak tercapai dan pada hampir semua tingkat dalam paru-paru normal ada ketidakseimbangan relatif perfusi dan ventilasi (Gambar 3). Perfusi yang terbaik di dasar paru-paru dan secara bertahap mengurangi arah atas paru-paru, sebagian besar disebabkan oleh efek gravitasi. Alveoli di dasar paru-paru normal yang berada saat istirahat lebih rendah volume ekspirasi (pada kapasitas residu fungsional, FRC), tetapi mereka yang berventilasi baik (mereka meningkatkan volume mereka proporsional lebih) selama inspirasi. Konsep ini tidak intuitif dan terjadi karena otot utama inspirasi, diafragma, terletak di bawah paru-paru berkontribusi terhadap kepatuhan paru-paru lebih baik terhadap dasar paruparu. Kedua ventilasi dan perfusi meningkat saat kita bergerak ke bawah paruparu menuju basis, tetapi mereka tidak cocok dengan sempurna. Area di bagian atas paru-paru relatif lebih ventilasi dari perfusi (contoh ekstrim dari hal ini adalah deadspace, dimana volume paru-paru berventilasi tapi ada cukup perfusi untuk pertukaran gas terjadi, V / Q >> 1). Area bagian pangkal yang diperfusi lebih dari ventilasi (contoh ekstrim dari hal ini adalah shunt, V / Q << 1). Kedua contoh ekstrim dari spektrum kemungkinan V / Q mismatch yang diilustrasikan pada Gambar 4. Dimana darah mengalir alveoli masa lalu dengan tidak ada pertukaran gas berlangsung(Shunt, lihat Gambar 4), ventilasi yang baik alveoli (dengan tinggi PO2 di darah kapiler) tidak dapat mengkompensasi kurangnya transfer oksigen dalam alveoli bawah perfusi dengan PO2 rendah dalam darah kapiler. Ini karena ada jumlah maksimum oksigen yang dapat menggabungkan dengan hemoglobin (ini ditunjukkan oleh oksigen hemoglobin disosiasi kurva, kemudian). Oksigen arteri, PaO2 Oleh karena itu lebih rendah daripada oksigen alveolar, PaO2. Patologi paru-paru

11

yang memperburuk shunt fisiologis meliputi atelektasis, konsolidasi paruparu, edema paru atau kecil penutupan saluran napas. Menyebabkan emboli paru meningkat fisiologis deadspace.

Gambar 3.Grafik memperlihatkan perfusi dan ventilasi di dalam perbedaan segmen yang berpindah ke paru-paru. Tanda panah mengindikasikan area paru-paru dengan kecocokan sempurna ventilasi ke perfusi.

Gambar 4. Diagram skematik 3 unit paru-paru. Situasi yang ideal dan dua ketidakcocokan V/Q yang ekstrim, seperti shunt dan deadspace,

12

memperlihatkan. Difusi Oksigen berdifusi dari alveolus ke kapiler sampai PCO2 adalah sama dengan yang di alveolus. Proses ini berlangsung cepat (sekitar 0.25detik) dan biasanya selesai pada saat darah telah berlalu sekitar sepertiga dari jalan sepanjang paru kapiler. Total waktu transit melalui kapiler adalah 0.75detik (lihat Gambar 5a). Dalam paru-paru normal, bahkan jika curah jantung dan aliran darah melewati alveoli meningkat selama latihan, ada cukup waktu untuk equilibrium (Gambar 5b). Penyakit paru dapat menyebabkan kelainan membran alveolar-kapiler, sehingga merusak transfer oksigen dari alveolus ke kapiler (difusi kelainan). Pada saat istirahat mungkin masih ada waktu untuk PaO2 untuk menyeimbangkan dengan oksigen alveolar, tetapi pada saat latihan mentransfer oksigen penuh adalah mustahil dan hipoksemia berkembang (Gambar 5c). Namun, kemampuan paru-paru untuk mengkompensasi besar dan masalah yang disebabkan oleh difusi gas sedikit adalah penyebab yang jarang untuk hipoksia, kecuali dengan penyakit seperti fibrosis alveolar.

13

Gambar 5. (a). Difusi normal dari alveolus ke kapiler selama melewati darah di sepanjang kapiler. Dalam 0,25 detik Hemoglobin sel darah merah disaturasi sempurna dan tekanan parsial oksigen di dalam darah seimbang dengan di dalam alveolus dan kemudian difusi berhenti. (b). Difusi oksigen

14

dengan meningkatkan curah jantung (catatan skala waktu terpendek di dalam x-axis). Sel darah merah mungkin hanya berhubungan dengan gas alveolar untuk 0,25 detik, bagaimanapun ini masih akan membutuhkan waktu untuk mencapai saturasi penuh. (c). Gangguan difusi oksigen dimana merupakan sebuah membran alveolar-kapiler abnormal. Saturasi hanya diterim saat istirahat (garis solid), tetapi waktu yang tidak cukup untuk saturasi penuh ketika curah jantung meningkat. (d). Hasil dari desaturasi eksersional (tanda panah). Vasokonstriksi paru hipoksia Dalam rangka meminimalkan dampak yang merugikan shunt pada oksigenasi, pembuluh darah di paru-paru yang disesuaikan dengan vasokonstriksi dalam menanggapi kadar oksigen rendah dan karena itu mengurangi aliran darah ke daerah yang terventilasi. Ini disebut vasokonstriksi hipoksia pulmonari dan mengurangi efek shunt. 2.4. Deliveri Oksigen Ketika mempertimbangkan kecukupan pengiriman oksigen ke jaringan, tiga faktor perlu dipertimbangkan: kadar hemoglobin, curah jantung dan oksigenasi. Jumlah oksigen yang tersedia untuk tubuh dalam satu menit dikenal sebagai pengiriman oksigen: Deliveri oksigen (ml O2.min-1) = = Cardiac output (l.min-1) x Hb konsentrasi (gl-1) x 1.34 (ml O2.gHb-1) x saturasi% = 5000ml.min-1 x 200ml O2.1000ml darah-1 = 1000ml O2.min-1 Hemoglobin Hemoglobin adalah suatu molekul kompleks terdiri dari empat heme dan empat subunit protein. Heme adalah suatu campuran iron porphyrin yang suatu bagian penting dari pengikat 02; hanya divalent membentuk (+2 charge)

15

dari besi dapat mengikat 02. Hemoglobin Molekul yang normal (Hemoglobin A,) terdiri dari rantai dua dan dua (subunit); yang empat subunit menjaga ikatan yang lemah antara sisa asam amino. Masing-Masing gram hemoglobin dapat secara teoritis menyusun bagi 1.39 mL oksigen. 2.5. Kurva Disosiasi Hemoglobin2 Masing-Masing molekul hemoglobin mengikat untuk empat molekul oksigen. Interaksi yang kompleks antara hasil hemoglobin subunit mengakibatkan nonlinear (suatu bentuk S diperpanjang ) berikatan dengan oksigen. Saturasi Hemoglobin adalah jumlah ikatan oksigen sebagai persen dari total kapasitas ikatan oksigen. Empat reaksi kimia terpisah mengikat masing-masing empat molekul oksigen. Perubahan di dalam penyesuaian molekular oleh ikatan pertama tiga molekul yang sangat mempercepat bungkus molekul oksigen yang keempat. Reaksi yang terakhir adalah bertanggung jawab untuk ikatan yang dipercepat antara saturasi 25% dan 100%. Pada sekitar saturasi 90 %, penurunan tersedia oksigen sel yang peka rangsangan meratakan kurva itu sampai saturasi penuh dicapai.

Gambar 6. Kurva disosiasi oksigen-hemoglobin. Kurva sigmoid muncul karena kooperatif positif dari subunit hemoglobin 4, ketika sub unit pertama mengikat oksigen sebuah konformasi mengubah ini seperti sub unit kedua dan ketiga yang akan mengikat oksigen.3

16

2.6.

Faktor Yang mempengaruhi Kurva Disosiasi Hemoglobin Secara klinis faktor penting yang mengubah ikatan 02 meliputi konsentrasi ion hidrogen, tegangan C02, temperatur, dan 2,3-diphosphoglycerate (2,3DPG) konsentrasi. Efek mereka pada interaksi hemoglobin-oksigen dapat dinyatakan oleh P50, tegangan oksigen di mana saturasi hemoglobin adalah 50% (Gambar 7). Masing-Masing faktor bergeser kurva-disosiasi di sebelah kanan (meningkatkan) P50 atau ke kiri (mengurangi P50). Suatu rightward bergeser ke dalam oxygen-hemoglobin kurva-disosiasi itu menurunkan gabungan oksigen, memindahkan oksigen dari hemoglobin, dan membuat lebih oksigen tersedia untuk jaringan; suatu leftward bergeser peningkatan gaya gabung hemoglobin untuk oksigen, mengurangi ketersediaa.nnya jaringan. P50 Yang normal pada orang dewasa adalah 26.6 mm Hg (3.4 kPa).

Gambar 7. Efek berubah status asam basa, temperatur badan, dan konsentrasi 2,3-DPG kurva dissosiasi hemoglobin-oxygen.

17

Suatu peningkatan di dalam konsentrasi ion hidrogen darah mengurangi oksigen yang mengikat hemoglobin (Effect Bohr). Oleh karena efek bentuk kurva dissosiasi hemoglobin; jadilah lebih penting pembuluh darah vena dibanding darah arteri (Gambar 7); hasil bersih adalah pemberian kemudahan oksigen melepaskan ke jaringan dengan kelemahan sedikit di dalam pengambilan oksigen (kecuali jika hypoxia ada). Pengaruh tegangan C02 pada gaya gabung hemoglobin untuk oksigen adalah penting secara fisiologis dan adalah sekunder kepada kenaikan yang dihubungkan di dalam konsentrasi ion hidrogen ketika C02 tegangan meningkat. C02 yang tinggi, isi dari darah kapiler pembuluh darah, dengan menurun gaya gabung hemoglobin untuk oksigen, memudahkan pelepasan oksigen ke jaringan; yang sebaliknya, isi C02 yang lebih rendah di dalam kapiler paru-paru meningkatkan hemoglobin untuk oksigen lagi, memudahkan oksigen, pengambilan dari alveoli. 2.7. Isi Oksigen (Oksigen Content) Total oksigen isi darah adalah penjumlahan menyangkut larutan yang lebih yang dibawa oleh hemoglobin. Kenyataannya, ikatan oksigen dengan hemoglobin secara teoritis tidak pernah mencapai maksimum tetapi adalah semakin dekat kepada 1.31 mL 02/dl darah per mm Hg. Total isi oksigen dinyatakan oleh penyamaan yang berikut: Oksigen Content = ([0.003 mL 02 / dl blood per mm Hg] x Po2)+ ( So2 x Hb x 1.31 mL/dL blood) Di mana Hb adalah konsentrasi hemoglobin di dalam g/dL darah dan S02 adalah saturasi hemoglobin di P02 yang diberi. Gunakan rumusan di atas dan suatu hemoglobin 15 g/ dL, Isi oksigen yang normal untuk kedua-duanya seperti arterial dan campuran darah pembuluh darah dan perbedaaan arteriovenous dapat dihitung: Ca02= ( 0.003 x 100)+ ( 0.975 x 15 x 1.39) =19.5 mL/dL blood Cvo2= ( 0.003 x 40)+(0.75 x 15 x 1.31) =14.8 mL/dL blood

18

( Cao2-Cvo2) = 4.7 mL/dI, darah 2.8. Konsumsi Oksigen Sekitar 250 ml oksigen yang digunakan setiap menit oleh orang istirahat sadar (konsumsi oksigen istirahat) dan oleh karena itu sekitar 25% dari kandungan oksigen arteri digunakan setiap menit. Hemoglobin dalam darah vena campuran adalah sekitar 73% jenuh (98%minus 25%).Pada saat istirahat, pengiriman oksigen ke sel-sel tubuh melebihi konsumsi oksigen. Selama latihan, oksigen meningkatkan konsumsi. Peningkatan kebutuhan oksigen biasanya disediakan oleh peningkatan cardiac output (seperti yang ditunjukkan pada rumus di atas). Sebuah jantung yang output nya rendah, rendah kadar hemoglobin (anemia) atau oksigen rendah saturasi akan mengakibatkan berkurangnya pengiriman oksigen jaringan, kecuali ada perubahan kompensasi dalam salah satu faktor lainnya. Jika pengiriman oksigen jatuh relatif terhadap konsumsi oksigen, jaringan mengekstrak lebih banyak oksigen dari hemoglobin dan saturasi darah vena campuran turun di bawah 70%. Di bawah titik tertentu, menurunnya pengiriman oksigen tidak dapat dikompensasi oleh peningkatan oksigenekstraksi, dan ini hasil dalam metabolisme anaerob dan laktatasi dosis. Situasi ini dikenal sebagai oksigenasi supply-dependent. 2.9. Pengangkutan Pernafasan Gas di dalam Darah. A. Oksigen Oksigen dibawa darah di dalam dua bentuk, solusi yang dihancurkan dan di dalam bentuk gabungan yang kembali dengan hemoglobin. Oksigen Yang dihancurkan Jumlah oksigen yang dihancurkan darah dapat diperoleh dari Hukum Henry' S, yang mana konsentrasi dari segala gas di dalam larutan

19

adalah sebanding ke tegangan sebagiannya. Ungkapan mathematical sebagai berikut: gas konsentrasi = x Partial pressure temperature ' Dimana = koefisien daya larut gas untuk larutan yang ditentukan pada

Gambar 8. Efek dari ventilasi alveolar pada alveolar Pco2 , pada produksi dua tingkat CQ2. (Direproduksi dan yang dimodifikasi, dengan ijin, dari Nunn JF: Ilmu faal Berhubung pernapasan Yang diterapkan, 5Th Ed. Lumb A [ editor]. Butterwcrth-Heinemann, 2000.

20

Gambar 9. Kurva Dissosiasi Hemoglobin -Oxygen Orang dewasa yang normal. (Yang dimodifikasi, dengan ijin, dari Barat JB: Physiology Berhubung pernapasan Penting, 3rd ed. Williams & Wilkins, 1985)5 Koefisien Daya larut untuk 02 pada temperatur normal badan adalah 0.003 mL/dL per mm Hg. Sama dengan suatu Pao2 100 mm Hg, jumlah maksimum 02 menghancurkan darah sangat kecil (0.3 mL/dL) dibandingkan batas hemoglobin. 2.10. Sirkulasi Mikro pada Sepsis Kondisi patologis pada keadaan sepsis (sepsis berat atau syok sepsis) dapat mempengaruhi pada hampir setiap komponen sel sirkulasi mikro, termasuk sel endotel, sel otot polos, leukosit, eritrosit, dan jaringan. 7,8,9 Jika tidak dapat dikoreksi secara tepat, suplai aliran darah mikro yang jelek dapat menyebabkan distress respirasi pada jaringan dan sel, dan lebih lanjut lagi

21

menyebabkan disfungsi sirkulasi mikro yang hasil akhirnya adalah kegagalan organ. Sirkulasi mikro menjamin ketersediaan oksigen untuk tiap sel dan jaringan, menjadi penentu organ berfungsi baik atau tidak. Disfungsi sirkulasi mikro yang terjadi selama beberapa waktu dapat menjadi penggerak utama kondisi patologis sepsis yang berakibat pada kegagalan organ yang kemudian dapat terjadi kegagalan multiorgan.10 Sirkulasi mikro berfungsi sebagai prasyarat utama kecukupan oksigenasi jaringan dan agar suatu organ dapat berfungsi. Tujuannya untuk menjamin transport oksigen dan zat nutrient ke jaringan-jaringan dan sel, sehingga dapat menjamin kecukupan fungsi imunologis, dan untuk mendistribusikan obat pada sel target. Sirkulasi mikro terdapat pada pembuluh darah terkecil (diameter < 100 m) yaitu arteriole, pembuluh darah kapiler, dan venule dimana oksigen dilepaskan ke jaringan.10 Jenis sel utama penyusun sirkulasi mikro adalah sel endotel yang terdapat di dalam lapisan dalam pembuluh darah mikro, sel otot polos (terutama di arteriole), sel darah merah, leukosit, dan komponen plasma dalam darah. Struktur dan fungsi dalam sirkulasi mikro sangat heterogen dan berbeda untuk tiap sistem organ.10,11 Secara umum, tekanan, tonus pembuluh darah, hemorheologi, dan patensi pembuluh kapiler merupakan faktor-faktor penentu aliran darah pada pembuluh darah kapiler.10 Pengukuran hemodinamik umum hanya mencerminkan sebagian kecil dari total aliran darah dalam tubuh. Sirkulasi mikro, dengan permukaan endotel yang luas, sebenarnya merupakan organ terluas dalam tubuh manusia. Pada praktek klinisnya, perfusi sirkulasi mikro diukur dari beberapa aspek seperti warna, capillary refill, dan suhu pada organ-organ distal (jari, ibu jari kaki, daun telinga, hidung).12 Pada sepsis berat, apa yang terjadi pada sirkulasi mikro menimbulkan hal-hal sebagai berikut, seperti hipoksia jaringan menyeluruh, kerusakan keseluruhan sel endotel, aktivasi kaskade pembekuan, dan microcirculatory and mitochondrial distress syndrome (MMDS). Faktor-faktor di atas, secara sendiri ataupun kombinasi, merupakan penentu disfungsi organ akut pada

22

sepsis berat.10

Gambar 10. Kaskade yang Menunjukkan Terjadinya Kegagalan Organ Akibat Adanya Disfungsi Sirkulasi Mikro pada Sepsis10 Petanda klinis pada hipoksia jaringan sangat tidak spesifik. Meskipun demikian, adanya hipoksia jaringan dapat diketahui dari adanya disfungsi organ, seperti peningkatan frekuensi pernafasan, organ perifer dapat terjadi hangat/vasodilatasi atau dingin/vasokonstriksi, keluaran urin yang sedikit (oliguria), dan perubahan mental. Disamping itu, adanya disfungsi organ juga ditandai dengan adanya asidosis metabolik, rasio ekstraksi oksigen yang rendah, dan pH mukosa gaster yang rendah.12

23

Gambar 11. Oxygen Delivery dan Hipoksia Jaringan pada Sepsis12 Pada sepsis pengaturan sirkulasi mikro sangat terganggu, terjadi penurunan kemampuan berubah bentuk dari sel darah merah bersama dengan meningkatnya viskositas darah, meningkatnya persentase jumlah neutrofil teraktivasi dan menurunnya kemampuan berubah bentuk serta meningkatnya agregasi yang diakibatkan oleh pengaturan oleh molekul adhesi, aktivasi kaskade pembekuan dengan deposisi fibrin dan pembentukan mikrotrombin, disfungsi mekanisme autoregulator pembuluh darah, dan terakhir adanya shunt pembuluh darah arteri-vena besar. Keseluruhan proses ini berakibat pada disoksia jaringan, apakah berasal dari gangguan transpor oksigen dan atau dari disfungsi mitokondria. Secara klinis, proses ini disebut sebagai defek ekstraksi oksigen, yang merupakan gambaran yang menonjol dalam keadaan sepsis.10 Mekanisme yang mungkin bertanggung jawab terhadap fenomena ini adalah mati/tersumbatnya aliran darah unit sirkulasi mikro pada organ, sehingga membuat shunting transpor oksigen dari kompartemen arteri ke vena dan membuat sirkulasi mikro menjadi hipoksia. Hal ini mungkin menjadi penjelasan untuk berbagai perbedaaan perfusi jaringan lokal-regional dalam

24

keadaan syok.10,11 Pada teori shunting ini, koreksi harus dilakukan dengan penyelamatan unit sirkulasi mikro yang ter-shunting. Dengan menerapkan strategi pembukaan sirkulasi mikro dapat diharapkan memperbaiki aliran sirkulasi mikro dengan meningkatkan tekanan pada sirkulasi mikro dan atau menurunkan afterload pembuluh kapiler.12

Gambar 12. Kaskade dari Perjalanan SIRS dan Sepsis 2.11. Pengaturan Disfungsi Mekanisme autoregulasi, dan fungsi sirkulasi mikro terganggu parah saat terjadi sepsis, dan disfungsi mekanisme autoregulasi dan fungsi sirkulasi mikro tersebut menjadi faktor penentu dalam patofisiologi yang ditandai beberapa kelainan heterogen dalam aliran darah dimana beberapa pembuluh darah kapiler menjadi turun perfusinya, sementara yang lain memiliki aliran darah yang normal atau yang sangat tinggi.10

25

Gambar 13. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Terjadinya Gangguan Sirkulasi Mikro pada Sepsis

Gambar 14. Tersumbatnya Aliran Darah Unit Sirkulasi Mikro pada Organ Secara fungsional unit sirkulasi mikro yang rentan menjadi hipoksik, dimana hal ini menjelaskan adanya defisit ekstraksi oksigen yang terkait dengan sepsis. Pada kondisi ini, tekanan parsial O2 pada sirkulasi mikro (pO2) turun di bawah pO2 pada vena. Perbedaan ini disebut pO2 gap , pengukuran tingkat keparahan shunting fungsional, dimana bila terjadi akan lebih parah pada sepsis dibandingkan pada perdarahan. Ini merupakan alasan utama mengapa pemantauan hemodinamik secara sistemik dan variabel oksigen tidak dapat mengetahui distres pada sirkulasi mikro, dan proses yang berjalan ini menjadi tertutupi/tidak diketahui.

26

Pada sepsis, sel endotel sirkulasi mikro tidak dapat lagi menjalankan fungsinya sebagi pengatur oleh karena terganggunya jalur sinyal transduksi dan kehilangan komunikasi elektrofisiologis serta kontrol otot polos. Sistem Nitrit Oksida (NO), komponen utama pada kontrol autoregulasi patensi sirkulasi mikro, menjadi sangat terganggu pada keadaan sepsis, hal ini diketahui dengan adanya ekspresi heterogen dari inducible nitric oxide synthase (iNOS) pada area yang berbeda pada tiap organ, sehingga menyebabkan terjadinya aliran shunting yang patologis. Karena iNOS tidak diekspresi secara homogen pada sistem organ, area yang kekurangan iNOS menjadi kurang vasodilatasi yang dipicu oleh NO dan perfusinya menurun. Sel otot polos yang melapisi arteriole dan mengatur perfusi menjadi kehilangan tonus dan sensitivitas terhadap respon adrenergik pada keadaan sepsis. Sel darah merah menjadi kurang dapat berubah bentuk dan cenderung beragregrasi. Sel darah merah juga memainkan peranan penting dalam pengaturan aliran darah sirkulasi mikro dengan kemampuannya melepaskan NO pada keadaan hipoksia dan menyebabkan vasodilatasi. Kemampuan pengaturan oleh sel darah merah ini terganggu pada keadaan sepsis. Defek yang parah ini bersama dengan terganggunya sistem koagulasi pada sepsis, akan lebih lanjut menganggu perfusi sirkulasi mikro dan fungsinya.10 Sebagai tambahan, leukosit yang diaktivasi oleh inflamasi sepsis akan menghasilkan oksigen reaktif yang secara langsung merusak struktur sirkulasi mikro, interaksi antar sel, dan fungsi koagulasi.10,13 Hal ini dan beberapa mediator inflamasi lainnya akan mengubah fungsi pertahanan pada sirkulasi mikro, termasuk hubungan antar sel, dan mungkin juga glikokaliks sel endotel, sehingga menyebabkan edema jaringan dan labih lanjut lagi menjadikan defisit ekstraksi oksigen.9 Bila tidak dikoreksi, disfungsi sirkulasi mikro akan menyebabkan distres respirasi sel parenkim dan menyebabkan kegagalan organ.10,11,12

27

2.12.

Anestesi terhadap pernapasan Efek penekan dari obat anestetik dan pelumpuh otot lurik terhadap

respirasi telah dikenal sejak dahulu ketika kedalaman, karakter, dan kecepatan respirasi dikenal sebagai tanda klinis yang bermanfaat terhadap kedalaman anesthesia. Zat-zat anestetik intravena dan abar (volatile) serta opioid semuanya menekan pernapasan dan menurunkan respons terhadap CO2. Respon ini tidak seragam, opioid mengurangi laju pernapasan, zat abar trikloretilen meningkatkan laju pernapasan. Hiperkapnia atau hiperkarbia (PaCO2 dalam darah arteri meningkat) merangsang kemoreseptor di badan aorta dan karotis dan diteruskan ke pusat napas, terjadilah napas cepat dan dalam (hiperventilasi). Sebaliknya hipokapnia atau hipokarbia (PaCO2 dalam darah arteri menurun) menghambat kemoreseptor di badan aorta dan karotis dan diteruskan ke pusat napas, terjadilah napas dangkal dan lambat (hipoventilasi). Induksi anesthesia akan menurunkan kapasitas sisa fungsional (functional residual volume), mungkin karena pergeseran diafragma keatas, apalagi setelah pemberian pelumpuh otot. Menggigil pasca anesthesia akan meningkatkan konsumsi O2. Pada perokok berat, mukosa jalan napas mudah terangsang, produks lendir meningkat, darahnya mengandung HbCO kira-kira 10% dan kemampuan Hb mengikat )2 menurun sampai 25%. Nikotin akan menyebabkan takikardia dan hipertensi. Dalam kondisi normal hanya O2 yang diambil paru dan tidak ada ambilan terhadap nitrogen. Bila ada gas kedua yang diabsorbsi dengan cepat, seperti N2O masuk kedalam paru kemudian ambilan gas ini memiliki efek mengkonsentrasikan gas-gas yang tetap berada dalam alveoli. Efek terhadap O2 tidak memiliki kepentingan klinis, tetapi peningkatan kadar zat-zat anestetik abar (volatile) akan mempercepat induksi anesthesia. Kebalikannya bila pemberian N2O dihentikan, eliminasi gas ini akan mengencerkan gas-gas dalam alveoli dan akan menyebabkan hipoksemia jika tidak diberikan tambahan O2.

28

Obat-obatan opioid, seperti morphine atau fentanyl efeknya menekan pusat pernapasan sehingga merespon terjadinya hiperkarbia. Efek ini dapat dibalikkan dengan menggunakan naloxone. Zat - zat anestetik abar (volatile)dapat menekan pusat pernapasan dengan cara yang sama.walaupun eter memiliki efek yang lebih kecil pada pernapasan dibandingkan dengan zatzat yang lain. Zat-zat abar juga mengganggu Alirah darah di paru-paru, hasilnya terjadi penigkatan ventilasi / perfusi yang tidak sebanding dan menurunkan efisiensi dari oksigenasi. Nitrit oxide hanya mempunyai efek minor pada pernapasan. Efek depresan dari opioid dan zat abar bersifat aditif dan monitoring ketat dari pernapasan sangatlah penting, ketika oksigen tidak tersedia respirasi harus selalu didukung selama proses anetesi berlangsung.

29

BAB III KESIMPULAN Oksigen merupakan unsur yang paling dibutuhkan bagi kehidupan manusia, sebentar saja manusia tidak mendapat oksigen maka akan langsung fatal akibatnya. Tidak hanya untuk bernafas dan mempertahankan kehidupan, oksigen juga sangat dibutuhkan untuk metabolisme tubuh. Pemberian oksigen dapat memperbaiki keadaan umum, mempermudah perbaikan penyakit dan memperbaiki kualitas hidup. Oksigen ditransportasi dari udara yang kita hirup ke tiap sel di dalam tubuh. Secara umum, gas bergerak dari area dengan konsentrasi tinggi (atau tekanan) ke daerah dengan konsentrasi rendah (atau tekanan). Oksigenasi adalah pemenuhan akan kebutuhan oksigen (O). Dalam keadaan biasa manusia membutuhkan sekitar 300 cc oksigen setiap hari (24 jam) atau sekitar 0,5 cc tiap menit. Respirasi berperan dalam mempertahankan kelangsungan metabolisme sel sehingga di perlukan fungsi respirasi yang adekuat. Respirasi juga berarti gabungan aktifitas mekanisme yang berperan dalam proses suplai O ke seluruh tubuh dan pembuangan CO (hasil pembakaran sel). Penurunan PO2 dari udara ke mitokondria dikenal sebagai kaskade oksigen. Penurunan PO2 ini terjadi karena alasan fisiologis, tetapi mereka dapat dipengaruhi oleh keadaan patologis, misalnya hipoventilasi, ventilasi /perfusi ketimpangan, atau difusi kelainan, yang akan mengakibatkan hipoksia jaringan. Kecukupan pengiriman oksigen ke jaringan, dipengaruhi oleh tiga faktor yaitu kadar hemoglobin, curah jantung dan oksigenasi. Jumlah oksigen yang tersedia untuk tubuh dalam satu menit dikenal sebagai pengiriman oksigen: Deliveri oksigen (ml O2.min-1) = = Cardiac output (l.min-1) x Hb konsentrasi (gl-1) x 1.34 (ml O2.gHb-1) x saturasi% = 5000ml.min-1 x 200ml O2.1000ml darah-1 = 1000ml O2.min-1 Sekitar 250 ml oksigen yang digunakan setiap menit oleh orang istirahat sadar (konsumsi oksigen istirahat) dan oleh karena itu sekitar 25% dari kandungan

30

oksigen arteri digunakan setiap menit. Pada saat istirahat, pengiriman oksigen ke sel-sel tubuh melebihi konsumsi oksigen. Selama latihan, oksigen meningkatkan konsumsi. Peningkatan kebutuhan oksigen biasanya disediakan oleh peningkatan cardiac output (seperti yang ditunjukkan pada rumus di atas). Sebuah jantung yang output nya rendah, rendah kadar hemoglobin (anemia) atau oksigen rendah saturasi akan mengakibatkan berkurangnya pengiriman oksigen jaringan, kecuali ada perubahan kompensasi dalam salah satu faktor lainnya. Jika pengiriman oksigen jatuh relatif terhadap konsumsi oksigen, jaringan mengekstrak lebih banyak oksigen dari hemoglobin dan saturasi darah vena campuran turun di bawah 70%. Di bawah titik tertentu, menurunnya pengiriman oksigen tidak dapat dikompensasi oleh peningkatan oksigenekstraksi, dan ini hasil dalam metabolisme anaerob dan laktatasi dosis. Situasi ini dikenal sebagai oksigenasi supply-dependent.

31

DAFTAR PUSTAKA 1. Admin, 2008, Oksigen, (diakses dari www.healthcare.wordpress.com pada tanggal 26 Juli 2013.) 2. Law, Robert & Henry Bukwirwa. 1999. The Physiology of Oxygen Delivery. Anaesthesia, edition 10. (Diakses dari www.worldanaesthesia.org pada tanggal 24 Juli 20013). 3. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. Breathing System in Clinical Anesthesilogy 4th ed. McGraw-Hill; 2007 4. Mc. Lellan, S.A. 2004. Oxygen delivery and haemoglobin. The Journal Oxford of Anaesthesia. (diakses dari http://www.medscape.com/viewarticle/559763 pada tanggal 28 Juli 2013) 5. Stock MC. Respiratory Function in Anesthesia in Barash PG, Cullen BF, Stelting RK, editors. Clinical Anesthesia 5th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2006, p. 791-811 6. Conte, Benjamin MD, etc. Perioperative Optimization of Oxygen Delivery. 2010. (Diakses dari http://www.medscape.com/viewarticle/730822_2 pada tanggal 28 Jui 2013).\ 7. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/ SIS: 2001 International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:12501256. 8. Connor EO., Venkatesh B., Lipman J., Mashongonyika C., Hall J. Procalcitonin in Critical Illness. Crit Care Res, 2001, 3:23643. 9. Levy, M.M., Fink, M.P., Marshall, J.C., et al. SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2001; 12501256 10. Hoyert DL, Anderson RN. Age-Adjusted Death Rate. Natl Vital Stat Rep. 2001. 49:1-6 11. Angus DC, Linde WT, Lidicker J. Epidemiology of Severe Sepsis in The United States. Crit Care Med. 2001;20:1303-31. 12. Reinhardt K, Bloos K, Brunkhorst FM. Pathophysiology of Sepsis And Multiple Organ Dysfunction. In: Fink MP, Abraham E, Vincent JL, eds. Textbook of critical care. 15th ed. London: Elsevier Saunders Co; 2005. p.1249-57.

32

13. Angus DC, Linde WT, Lidicker J. Epidemiology of Severe Sepsis in The United States. Crit Care Med. 2001;20:1303-31

33