Anda di halaman 1dari 14

ANTIMALARIA

ANTIMALARIA

8/19/2013

ETIOLOGI Malaria pada tubuh manusia disebabkan oleh 4 macam species protozoa plasmodium, yaitu : a. P.falciparum (malaria malignant) b. P.vivax (malaria benigna) 40 % dr penyakit malaria c. P. malariae (malaria quartana) d. P.ovale (mild malaria)

1.

Kuinolin dan analognya mempunyai struktur umum cincin kuinolin, atau cincin akridin. Beberapa senyawa mempunyai substitusi gugus metoksi (-OCH3) pada cincin kuinolin. pada umumnya alkaloid cinchona memiliki cincin kuinuklidin.
2

8/19/2013

3 jenis cincin senyawa antimalaria

5' 6' 7' 8' Kuinolin

4' 3' 7 2' N 6 5 N Akridin 8 9

1 2 3 4 Kuinuklidin N

8/19/2013

Kuinolin dan analognya


1.

2.

Alkaloid Cinchona - kuinin, kuinidin, epikuiin, epikuinidin 8- aminokuinolin


CH3O

meflokuin,

cinchonidin,

cinchonin,

N N H R

8/19/2013

3.

Senyawa obat : Pamakuin, Primakuin PO4, Pentakuin, Isopentakuin 9-aminoakridin Senyawa obat : Kuinakrin HCl

4. 7-khloro-4-aminokuinolin Senyawa obat : Khlorokuin, Klorokuin PO4, Hidroksikhlorokuin SO4, Sontokuin, Amodiakuin HCl
H N R2 Cl R1

8/19/2013

Hubungan struktur-aktivitas
- Kuinin mempunyai 4 pusat asimmetris yaitu : C-8, C9, C-3, dan C-4. - Sistem cincin kuinolin yg tersubstitusi lebih aktif daripada cincin akridin. - Gugus samping dialkilaminoalkilamino
N(CH2)nNR2 R

Memberikan aktivitas maksimal, khususnya bila n = 26.


8/19/2013 6

Gugus klor (Cl) pd C-7 memberikan aktivitas/toksisitas yg maksimal pd cincin kloro-4aminokuinolin. - Pada cincin 8-aminokuinolin dg substitusi 6-CH3O lebih aktif (dan toksik) daripada 2-atau 4-CH3O.
PABA FR FR FA FAH2 FAH4 FAH4-CHO (dan kofaktor FAH4)

Ket :

Dalam protozoa malaria


Dalam manusia FR = folat reduktase

8/19/2013

FAH4-CHO = asam folinat

FAH4-kofaktor adlh penting utk merubah uridin menjadi timidin, asam2 nukleat yg dibutuhkan utk sintesa DNA. Protozoa malaria tdk dpt merubah FA mjd FAH4 ttp dpt merubah FAH2 mjd FAH4.

Mekanisme Kerja
Interkalasi cincin aminokuinolin ke dlm DNA plasmodium shg dpt menghambat sintesa protein. Ada 2 model kerja : 1. Ikatan klorokuin pd ferriprotoporfirin IX (FPIX) ; FPIX dpt menyebabkan eritrosit dan sel2 protozoa malaria lisis. 2. klorokuin terikat pd lisosom malaria, meningkatkan pH shg mentakaktifkan enzim yg mencerna Hb.

8/19/2013

1. Alkaloid Cinchona

Absorpsi, distribusi dan Ekskresi - diabsorpsi sempurna stlh rute oral. Konsentasi puncak dlam darah (Cp) stlh 1-4 jam. Dimetabolisme di hati menghasilkan senyawa metabolit karbostiril, yg kurang toksik dan dieliminasi. Toksisitas reaksi alergi kulit, tinnitus, vertigo, depresi mental. Rute pemberian, dan bentuk sediaan oral, iv, im Kuinin sulfat Cara memperoleh : dari kulit batang, serbuk Cinchona dibasakan dg ammonia/NaOH dan diekstraksi dg pet.eter utk membebaskan alkaloidnya.
9

8/19/2013

Kemudian ditambah as.sulfat encer shg dihasilkan kuinin sulfat, kristalisasi, hilangakan warnanya & rekristalisasi 1 x lagi. Meflokuin obat antimalaria yg baru (pilihan) bagi yg resisten thd klorokuin. Gol. Inhibitor Sintesa Tetrahidrofolat (FAH4) a. Diaminopirimidin Contoh : Pirimetamin, trimetoprim b. Biguanida dan Dihidrotriazin Contoh : Kloroguanida HCl, Sikloguanil Pamoate c. Sulfonamida Contoh : Sulfadoksin, Sulfalene, Sulfadiazin

8/19/2013

10

d. Sulfon Contoh : DDS (4,4-diaminodifenilsulfon) DADDS (4,4-diasetil-4,4-diaminodifenilsulfon)

8/19/2013

11

Mekanisme kerja Obat Anti Malaria 1). Zat Penghambat DHFR menghambat reaksi reduksi dihidrofolat menjadi THF, shg tahap penting sintesa DNA terhenti.

Pada dasarnya, sulfanilamida efektif thd parasit malaria melalui penghambatan sintesis folat.

Hubungan Struktur-Aktivitas
Obat antimalaria inhibitor DHFR mempunyai analog struktur senyawa folat. Contoh : trimetoprim, pirimetamin, sikloguanil, dan klorguanida. - Penggantian gugus 6-OH pada folat (atau C=O laktam)
12

8/19/2013

Dengan gugus amino (-NH2), pada analog ini meningkatkan aktivitasnya terhadap enzim DHFR sebesar 1 x 104 samapi 5 x 104 kali dibandingkan degan folat. 2). Anti Malaria (derivat kuinolin dan akridina) MK : menyelip diantara pasangan basa DNA dan menghambat replikasi DNA dalam tubuh parasit malaria. Merupakan zat skizontosida yang bekerja cepat, (dibandingkan dg antimalaria antifolat), yg aktif thd parasit pada fase eritrosit.

Obat

kuinakrina.
8/19/2013

sintetik

pertama

dari

gol.kuinina

adalah

13

Primakuina, digunakan sbg zat aktif thd parasit yg tdp

di luar eritrosit. Meflokuina, gugus -CF3 meningkatkan sifat kelipofilannya, dan aktif thd galur parasit malaria yg tahan klorokuina.

8/19/2013

14