Anda di halaman 1dari 11

TONSILITIS

1. Definisi Tonsilitis adalah peradangan pada tonsil yang diikuti oleh terjadinya pembengkakan dan tanda-tanda inflamasi lainnya. ( Reeves et al., 2001 ). Sumber lain menyebutkan, tonsilitis adalah peradangan tonsil palatina yang merupakan bagian dari cincin waldeyer (ring waldayer). Cincin Waldeyer sendiri adalah suatu struktur dalam mulut yang terdiri atas susunan kelenjar limfa yang terdapat di dalam rongga mulut yaitu : tonsil faringeal (adenoid), tonsil palatina (tosil faucial), tonsil lingual (tosil pangkal lidah), tonsil tuba eustachius (lateral band dinding faring/ Gerlachs tonsil) ( Soepardi et al., 2010). Menurut penyebabnya tonsilitis dibedakan menjadi 3 yaitu tonsilitis akut, tonsilitis membranosa, dan tonsilitis kronis. Tonsilitis akut dibagi lagi menjadi tonsilitis viral dan tonsilitis bakteria. Tonsilitis membranosa meliputi tonsilitis difteri, tonsilitis septik, tonsilitis plaunt vincent, dan penyakit kelainan darah. Sedangkan tonsilitis kronik adalah tonsilitis yang terjadi akibat dari paparan zat-zat tertentu dalam jangka waktu yang lama seperti rokok, zat-zat makanan, dan pengobatan tonsilitis akut yang tidak adekuat (Soepardi et al., 2010). Sedangkan menurut onsetnya, tonsilitis juga dibedakan menjadi 3 yaitu akut, recurrent, dan kronik.

2. Anatomi Fisiologi Tonsil Tonsil adalah kumpulan jaringan limfoid yang banyak mengandung limfosit dan berfungsi sebagai salah satu alat pertahanan tubuh terutama pada masa pertumbuhan. Tonsil terletak di ruang berbentuk segitiga yang terbentuk oleh palatum dan lidah (palatoglossus) yang juga merupakan bagian dari struktur yang disbut ring waldayer. Tonsil merupakan agresi limfoid dalam mulut dimana agregasi limfoid terdiri dari 4 tipe utama dan berperan sebagai pengawasan imunologi jaringan mulut. Dengan kata lain ada 4 jenis tonsil yaitu: tonsila palatina, tonsila faringeal, tonsil tuba eustachius dan tonsila lingualis. Tonsila palatina mencapai ukuran terbesarnya pada masa anak-anak . setelah pubertas, bersama dengan organ limfoid lainnya, tonsil akan mengalami atrofi secara perlahan (Snell, 2000). Tonsil terletak di dalam fosa tonsilaris pada kedua sudut orofaring tepatnya dibagian lateral orofaring dan dibatasi oleh pilar anterior (muskulus palatoglossus) dan pilar posterior (muskulus palatofaringeus). Tonsil berbentuk oval dengan panjanh 2-5 cm. Masing-masing

tonsil mempunyai 10-30 kriptus yang meluas ke dalam jaringan tonsil (Campisi & Tewfik, 2003). Tonsil tidak selalu mengisi seluruh fosa tonsilaris, daerah yang kosong diatasnya dikenal sebagai fosa supratonsilar. Bangunan-bangunan di sekitar tonsil meliputi: bagian lateral dibatasi oleh muskulus konstriktor faring superior, bagian anterior tonsil adalah

muskulus palatoglosus, bagian posterior adalah muskulus palatofaringeus, bagian superior dibatasi oleh palatum mole, dan bagian inferior adalah tonsil lingualis (Wanri, 2007). Sedangkan fossa tonsilaris, tempat dimana tonsil berada dibatasi oleh otot-otot orofaring, yaitu batas anterior adalah otot palatoglosus, batas posterior adalah otot palatofaringeus dan batas lateral atau dinding luarnya adalah otot konstriktor faring superior (Shnayder, 2008). Berlawanan dengan dinding otot yang tipis ini, pada bagian luar dinding faring terdapat nervus ke IX yaitu nervus glosofaringeal (Wiatrak, 2005).

Gambar 1. Anatomi Tonsil

2.1.Tonsila Palatina Tonsila palatina menunjukkan akumulasi terbesar dari jaringan limfoid di kepala dan leher. Setiap tonsil memiliki compat body dengan kapsul tipis pada permukaan dalam. Epithel squamous startifcatum batas dari permukaan luar tonsil dan membentuk invaginasi dalam ke jaringan limfoid mebentuk kripta multipel (Campisi & Tewfik, 2003). Fossa tonsilar terbuat dari 3 otot yaitu: otot palatoglossus, otot palatofaringeal, dan otot konstriktor superior. Otot palatoglossus membentuk pilar anterior dan otot palatofaringeal membentuk pilar posterior. Badan tonsil dibentuk

oleh otot konstriktor dari faring. Suplai darah arteri dari tonsil yang utama memasuki lower pole dan diturunkan dari cabang tonsilar arteri lingualis dorsal, Arteri palatina ascenden, dan cabang tonsilar arteri fasial. Arteri faringeal ascenden dan arteri palatina yang lebih sedikit (arteri lesser palatina) juga berkontribusi terhadap aliran darah ke upper pole. Drainase darah vena melewati plexus peritonsillar mengelilingi kapsul. Plexus tersebut kemudian mendrainase kedalam vena lingualis dan vena faringeal yang akan berlanjut ke vena jugularis interna (drainasenya) (Campisi & Tewfik, 2003).

2.2. Vaskularisasi Tonsil Vaskularisasi tonsil terdiri dari cabang-cabang arteri karotis eksterna yaitu: a. Arteri maksilaris eksterna (arteri fasialis) dengan cabangnya arteri tonsilaris dan arteri palatina asenden. b. c. d. Arteri maksilaris interna dengan cabangnya arteri palatina desenden. arteri lingualis dengan cabangnya arteri lingualis dorsal. arteri faringeal asenden.

Kutub bawah tonsil bagian anterior diperdarahi oleh arteri lingualis dorsal dan bagian posterior oleh arteri palatina asenden, diantara kedua daerah tersebut divaskularisasi oleh arteri tonsilaris. Kutub atas tonsil diperdarahi oleh arteri faringeal asenden dan arteri palatina desenden. Vena-vena dari tonsil membentuk pleksus yang bergabung dengan pleksus dari faring. Aliran balik melalui pleksus vena di sekitar kapsul tonsil, vena lidah dan pleksus faringeal (Wiatrak, 2005).

2.3.Fungsi Tonsil Tonsil yang didominasi sel beta organ dengan beta limfosit terdiri dari 50-65% dari semua limfosit tonsil. Sel limfosit tonsil terdiri dari kurang lebih 40% limfosit sel T dan 3% sel plasma matang. Tonsil terlibat dalam menginduksi sistem imun sekretori dan mengatur produksi immunoglobulin. Lokasi tonsil memungkinkan terjadinya mediasi perlindungan sistem imun terhadap saluran nafas dan saluran cerna bagian atas karena kedua saluran tersebut terpapar oleh antigen yang berasal dari udara secara langsung. Lebih dari itu, 10-30 kripta di setiap tonsil akan menangkap benda asing yang masuk dan membawanya ke folikel limfoid. Salah satu fungsi tonsil yang paling penting adalah proliferasi dari sel beta di germinal sentral tonsil dalam merespon antigen (Campisi & Tewfik, 2003).

Tonsil manusia paling aktif secara imunologis antara usia 4 dan 10tahun. involusi tonsil terjadi setelah pubertas, menyebabkan penurunan populasi sel beta dan peningkatan relatif rasio antara sel beta dan sel T. meskipun secara umum produksi immunoglobulin berkurang, aktivitas sel beta masih bisa dilihat secara klinis pada tonsil sehat. Konsekuensi imunologis dari tonsilektomi masih belum jelas. Bagaimanapun menurut bukti yang ada tonsilektomi tidak berperan dalam defisiensi imunologi mayor (Campisi & Tewfik, 2003).

3. Etiologi Tonsilitis bisa disebabkan oleh bakteri, virus, maupun faktor imunologi. Virus penyebab tonsilitis yang tersering adalah herpes simplex virus, epstein barr virus (EBV), cytomegalivirus, adenovirus, campak, dan virus herpes tipe lain (Medscape, 2013). Organisme-organisme yang menginduksi terjadinya inflamasi pada tonsil adalah bakteri, virus, jamur, dan parasit. Kebanyakan infeksi disebabkan oleh polimikroba karena orfaring ditempati oleh banyak organisme termasuk floran normal. Streptococcus grup A adalah bakteri penyebab faringitis akut terbanyak. Streptococcus group A adalah prekursor potensial untuk terjadinya 2 sequele serius yaitu demam reumatik akut dan glomerulonefritis streptokokal. Pada pasien yang memiliki gambaran klinis yang mengarah dan ada bukti epidemiologis diagnosis streptococcus grup A hemolitik diverifikasi menggunakan tes swab. Terapi antibiotik sangat dianjurkan pada pasien dalam kasus ini (Campisi & Tewfik, 2003) Tabel 1. Ringkasan Penyebab Tonsilitis
Pathogen Virus Rhinovirus, adenovirus, influenza virus, parainfluenza virus, etc. Coxsackie virus (herpangina) Epstein-Barr virus (mononucleosis syndrome). Streptococcus pyogenes dan Streptococcus sp. Neisseria gonorrhoeae Corynebacterium dipththeriae Bakteri Anaerob Jamur Sprichaeta Bacteriodes sp. Candida sp. Treponema pallidum (syphilis) Membesar , eritem Aphtous-like ulkus pada pilar tonsil Sangat besar, membengkak, dan tampak abu-abu kotor. Membesar, eritem dengan bintik-bintik putih kekuningan. Bisa jadi muncul membran atau eksudat purulen. Eksudat purulen akut Faringotonsilitis eksudatif dengan membran faringeal tebal. Membesar, eritem Plaque putih dengan permukaan dibawahnya tampak kasar Chancres pada bibir, lidah, tonsil, dan palatum. Patch keabua-abuan superfisial

Bakteri Aerob

dari membran mukus deng tepi kemerahan. Spirochaeta denticolata dan treponema Membran pada tonsil dengan underlying vincentii (angina vincent) ulkus

(Campisi & Tewfik, 2003) 4. Epidemiologi Tonsilitis paling sering terjadi pada anak-anak tetapi jarang terjadi pada anak yang lebih muda dari 2 tahun. tonsilitis yang disebabkan oleh sterptococcus sering terjadi pada usia 5-15 tahun sedangkan tonsilitis viral lebih sering terjadi pada anak-anak yang lebih kecil. Peritonsilar abses biasanya terjadi pada remaja atau dewasa muda tetapi bisa juga muncul lebih awal (Medscape, 2013).

5. Patofisiologi Saat patogen (bakteri/virus) memasuki tubuh melalui hidung atau mulut, tonsil berperan sebagai filter dengan cara menyelimuti organisme patogen tersebut agar tidak masuk ke dalam sirkulasi. Saat itulah proses infeksi dimulai. Mekanisme yang dilakukan tonsil tersebut akan memicu tubuh untuk membentuk antibodi terhadap infeksi yang akan datang akan tetapi kadang-kadang tonsil sendiri sudah mengalami kelelahan dalam menahan infeksi atau virus sehingga patogen bisa menginfiltrasi lapisan epitel, bila epitel terkikis maka jaringan limfoid superficial memberikan reaksi. Saat itulah terbentuk pembendungan radang dengan infiltrasi leukosit polimorfonuklear. Proses ini secara klinik tampak pada korpus tonsil yang berisi bercak kuning yang disebut detritus. Detritus (debris) merupakan kumpulan leukosit, bakteri dan epitel yang terlepas, suatu tonsillitis akut dengan detritus disebut tonsillitis falikularis, bila bercak detritus berdekatan menjadi satu maka terjadi tonsillitis lakunaris. Tonsilitis dimulai dengan gejala sakit tenggorokan ringan hingga menjadi parah. Pasien hanya mengeluh merasa sakit tenggorokannya sehingga berhenti makan. Tonsilitis dapat menyebabkan kesukaran menelan, panas, bengkak, dan kelenjar getah bening melemah didalam daerah sub mandibular, sakit pada sendi dan otot, kedinginan, seluruh tubuh sakit, sakit kepala dan biasanya sakit pada telinga. Sekresi yang berlebih membuat pasien mengeluh sukar menelan, belakang tenggorokan akan terasa mengental. Bila bercak melebar, lebih besar lagi sehingga terbentuk membran semu (Pseudomembran), sedangkan pada tonsillitis kronik terjadi karena proses radang berulang maka epitel mukosa dan jaringan limfoid terkikis. Sehingga pada proses penyembuhan, jaringan limfoid diganti jaringan parut. Jaringan ini akan mengkerut sehingga ruang antara kelompok melebar (kriptus) yang akan

diisi oleh detritus, proses ini meluas sehingga menembus kapsul dan akhirnya timbul perlengketan dengan jaringan sekitar fosa tonsilaris. Pada anak proses ini disertai dengan pembesaran kelenjar limfe submandibula (Reeves et al., 2001)

6. Manifestasi Klinis Tanda dan gejala Tonsilitis adalah sakit tenggorokan, ngorok, dan kesulitan menelan, tidak nafsu makan, nyeri menelan, kadang-kadang disertai otalgia, demam tinggi, serta pembesaran kelenjar submandibuler dan nyeri tekan (Soepardi et al., 2010). Riwayat pasien menentukan jenis tonsilitis (akut, recurrent, kronik). Individu dengan tonsilitis akut akan menunjukkan gejala sebagai berikut: demam, tenggorokan kering, nafas berbau busuk, disfagia (susah menelan), odonofagia (nyeri telan), dan limfonodi serviks teraba lunak. Obstruksi jalan nafas akan bermanifestasi sebagai snoring, gangguan nafas selama tidur, nocturnal breathing pauses, dan sleep apnea. Diagnosis tonsilitis streptokokal recurrent dapat ditegakkan jika pasien memiliki 7 kali episode serangan dalam 1 tahun, 5 kali infeksi dalam 2 tahun berturut-turut, atau 3 kali infeksi setiap tahun dalam 3 tahun berturut-turut yang dibuktikan dengan hasil kultur. Manifestasi klinis yang muncul pada tonsilitis recurrent adalah tenggorokan kering yang kronis, halitosis, tonsilitis kronis, dan nodul cervical yang teraba lunak dan persisten. Individu dengan peritonsillar abses (PTA) akan menunjukkan manifestasi klinis nyeri tenggorokan yang berat, demam, drooling (meneteskan air liur), trismus (kesulitan membuka mulut), dan perubahan kualitas suara (the hot-potato voice) (Medscape, 2013).

7. Diagnosis 7.1. Anamnesis Ditemukan gejal-gejala seperti yang dipaparkan pada sub-bab manifestasi klinis. 7.2.Pemeriksaan Fisik Ditemukan pembesaran tonsil yang dapat ditentukkan dengan garis imajiner sebagai berikut: T0 : tonsil berada dalam fossa tonsil atau telah diangkat T1 : besar tonsil jarak arcus anterior dan uvula T2 : besar tonsil jarak arcus anterior dengan uvula T3 : besar tonsil jarak arcus anterior dan uvula T4 : jika besar tonsil mencapai arcus anterior atau lebih

7.3.Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan penunjang pada tonsilitis bisa dilakukan untuk mendiagnosis penyebab pasti tonslitis yaitu dengan menggunakan kultur mikrobiologi yang spesimennya diambil dari swab tonsil.

8. Terapi 8.1.Terapi Medikamentosa Antibiotik pilihan pertama untuk tonsilitis adalah penisilin. Jika terjadi resistensi maka disarankan untuk menggunakan klindamisin. Sedangkan untuk terapi supportif adalah kortikosteroid yang berfungsi sebagai anti inflamasi. Selain itu juga perlu diberikan terapi simptomatik berupa antipiretik dan analgetik. 8.2.Terapi Bedah (tonsilektomi) Indikasi tonsilektomi dulu dan sekarang tidak berbeda, namun terdapat perbedaan prioritas relatif dalam menentukan indikasi tonsilektomi pada saat ini. Dulu tonsilektomi diindikasikan untuk terapi tonsilitis kronik dan berulang. Saat ini, indikasi yang lebih utama adalah obstruksi saluran napas dan hipertrofi tonsil(Wanri, 2007). Menurut American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery (AAO-HNS) (1995), indikasi klinis secara umum untuk prosedur dilakukannya tonsilektomi adalah sebagai berikut: Tabel 2. Indikasi Umum Tonsilektomi
No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Indikasi Serangan tonsilitis lebih dari tiga kali per tahun walaupun telah mendapatkan terapi yang adekuat Tonsil hipertrofi yang menimbulkan maloklusi gigi dan menyebabkan gangguan pertumbuhan orofasial Sumbatan jalan nafas yang berupa hipertrofi tonsil dengan sumbatan jalan nafas, sleep apnea, gangguan menelan, dan gangguan bicara. Rinitis dan sinusitis yang kronis, peritonsilitis, abses peritonsil, yang tidak berhasil hilang dengan pengobatan. Napas bau yang tidak berhasil dengan pengobatan Tonsilitis berulang yang disebabkan oleh bakteri grup A Sterptococcus hemoliticus. Hipertrofi tonsil yang dicurigai adanya keganasan Otitis media efusa / otitis media supurataif

(Soepardi et al., 2010)

Selain itu, indikasi untuk dilakukannya tonsilektomi juga dibedakan menjadi 2 yaitu indikasi absolut dan indikasi relatif: Tabel 3. Indikasi Absolut-Relatif Tonsilektomi
Indikasi Absolut a. Pembengkakan tonsil yang menyebabkan obstruksi saluran napas, disfagia berat, gangguan tidur dan komplikasi kardiopulmoner b. Abses peritonsil yang tidak membaik dengan pengobatan medis dan drainase c. Tonsilitis yang menimbulkan kejang demam d. Tonsilitis yang membutuhkan biopsi untuk menentukan patologi anatomi Indikasi Relatif a. Terjadi 3 episode atau lebih infeksi tonsil per tahun dengan terapi antibiotik adekuat. b. Halitosis akibat tonsilitis kronik yang tidak membaik dengan pemberian terapi medis c. Tonsilitis kronik atau berulang pada karier streptokokus yang tidak membaik dengan pemberian antibiotik -laktamase resisten d. Hipertrofi tonsil unilateral yang dicurigai merupakan suatu keganasan

(Soepardi et al., 2010) Sedangkan menurut Campisi & Tewfik (2003), indikasi tonsilektomi dibedakan menjadi 3 seperti berikut: Tabel 4. Indikasi Tonsilektomi (1) dengan atau tanpa adenoidektomi (2)
a. b. c. d. e. a. Infeksi Recurrent tonsilitis (1) Persisten, kronik tonsilitis (1) Otitis media kambuhan yang tidak respon terhadap pengobatan (2) Kronis/recurrent nasofaringitis (2) Kronik/recurrent sinusitis (2) Obstruksi Hipertrofi dengan obstruksi yang tidak respon terhadap antibiotik dengan atau tanpa apnea obstruktif, disfagia berat, dan gagal tumbuh. 1) Jika hanya pembesaran adenoid (2) 2) Jika hanya pembesaran to nsil (1) 3) Jika tonsil dan adenoid yang membesar (1,2) Obstruksi nasal dengan abnormalitas bicara, orodental abnormalitas (1) Misscelaneous Abses peritonsilar yang kambuh-kambuhan atau abses peritonsilar dengan riwayat recurrent atau pesrsisten tonsilitis sebelumnya (1) Hipertropi tonsilar unilateral (1) Tonsilitis hemoragik (1) Tonsilolithiasis kronik (1)

b. a. b. c. d.

(Campisi & Tewfik, 2003)

9. Komplikasi Komplikasi tonsilitis dapat dibedakan menjadi komplikasi supurativ dan non supurativ. Komplikasi supurativ meliputi demam scarlet, demam reumatik akut, dan post streptokokkal glomerulonefritis. Sedangkan komplikasi supurativ meliputi abses peritonsillar, abses parafaringeal, dan abses retrofaringeal.

Demam scarlet adalah gejala sekunder pada tonsilitis streptokokkal akut atau faringitis dengan produksi endotoksin oleh bakteri. Tanda klinisnya adalah rash eritematosa, limfadenopati berat, demam, takikardi, dan eksudat kuning pada overlying tonsil eritematosa. Demam reumatik akut adalah sindrom yang mengikuti faringitis streptokokkal group A dalam 1-4 minggu. Protein tertentu yang ditemukan dalam otot jantung secara antigenetik mirip dengan protein yang ditemukan dalam streptokokkus (Campisi & Tewfik, 2003). Peritonsilar abses adalah komplikasi tersering yang terjadi pada pasien dengan recurrent tonsilitis atau tonsilitis kronik yang tidak mendapatkan pengobatan adekuat. Abses pada rongga parafaringeal dapat berkembang jika infeksi atau pus dari tonsil peritonsillar abses melalui otot konstriktor superior. Abses terletak antara otot pembatas superior dan fasia serviks dalam dan menyebabkan perpindahan tonsil dari lateral dinding faring ke arah garis tengah. Selain itu abses peritonsil juga bisa berkembang menjadi abses retrofaringeal. Sumber abses adalah rantai kelenjar getah bening di kedua sisi garis tengah ruang retrofaringeal. Kelenjar getah bening menerima drainase dari hidung, sinus paranasal, faring, dan tuba eustachius. Pasien anak biasanya datang dengan keluhan iritabilitas, demam, disfagia, suara serak, hambatan pernafasan, kaku leher, dan limfadenopati servikal.

10. Manajemen Infeksi Peritonsil Pada manajemen Abses peritonsilar, abses harus dibedakan dengan selulitis. Selulitis peritonsilar dapat diterapi dengan antibiotik oral atau intravena tergantung derajat beratnya infeksi. Klindamisin bemanfaat untuk mengatasi infeksi antigen polimikroba. Klindamisin efektif untuk melawan semua jenis streptokokkus, kebanyakan pneumokokkus, dan kebanyakan staphylokokkus resisten penisilin (kecuali MRSA). Klindamisin lebih superior dibandingkan dengan penisilin dalam mengeradikasi streptokokkus pada tonsilo-faringitis. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh adanya produksi beta laktamase oleh polimikroba (antigen penyebab tonsilofaringitis) yang menyebabkan penisilin tidak efektif. Jika tidak berespo terhadap antibiotik, maka diterapi sebagai abses. Pada abses dibedakan menjadi 2 kelompok yaitu pada pasien yang kooperatif dan non kooperatif. Penggunaan aspirasi dengan jarum dan insisi serta drainase adalah terapi utama untuk pasien yang kooperatif. Tonsilektomi dilakukan dalam kurun waktu 4-12 minggu kemudian pada pasien dengan riwayat tonsilitis recurrent. Sedangkan pada pasien yang unkooperatif, dengan riwayat tonsilitis berulang cukup berat untuk dilakukan tonsilektomi. Quinsy tonsilektomy disukai pada anak-anak karena kemungkinan untuk terjadi episode tonsilitis lanjut cukup besar.

Tabel 5. Manajemen Abses Peritonsilar

(Campisi & Tewfik, 2003)

DAFTAR PUSTAKA

Campisi, P., Tewfik, T., 2003. Tonsilitis and Its Complication, The Canadian Journal of Diagnosis, 99-105. Reeves, C.J., Roux, G., Lockhart, R., 2001. Keperawatan Medikal Bedah (Ed.I). Joko, S., 2001 (Alih Bahasa), Salemba Medika, Jakarta. Soepardi, E.A., Iskandar, N., Bashiruddin, J., Restuti, R.D., 2010. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Kepala & Leher (Ed.VI). Jakarta: FKUI Snell, R.S., 2000. Clinical Anatomy fro Medical Students (Ed.VI). Sugiharto, L., 2006 (Alih Bahasa), EGC, Jakarta. Shnayder, Y., Lee, K.C., Berstein, H.M., 2008. Management Of Adenotonsillar Disease. In: Lalwani, A.K., ed. Current Diagnosis & Treatment In Otolaryngology Head & Neck Surgery (Ed.II). McGraw-Hill Companies. Wanri, A., 2007. Tonsilektomi. Departemen Telinga, Hidung Dan Tenggorok, Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang; 2-7. Wiatrak, B.J., Woolley, A.L., 2005. Pharyngitis and Adenotonsillar Disease. In: Cummings, C.W., Flint, P.W., Harker, L.A., Haughey, B.H., Richardson M.A., Robbins K.T., et al. Cummings Otolaryngology Head & Neck Surgery. Volume 4. 4th Edition. Elsevier Mosby Inc.; 4135-4138