Hiperbilirubinemia

I Ketut Agus Suanjaya 0902005157 Thuvija Darshini Govindev 0902005194 Ni Kt Dian Esterina Aprilia Efritha 0902005126 I Gede Wahyu Adi Raditya 0902005031 Levinra V Vijayakumar 0902005182 Gede Wirata 0902005048

Pendahuluan
Hiperbilirubinemia menyebabkan bayi terlihat berwarna kuning, keadaan ini disebabkan oleh akumulasi pigmen bilirubin yang disebut dengan ikterus
Nilai normal dari bilirubin indirek adalah 0,3-1,1 mg/dl, sedangkan bilirubin direk adalah 0,1-0,4 mg/dl.1 angka kejadian ikterus terdapat pada 60% bayi cukup bulan dan 80% pada bayi kurang bulan

Definisi
Ikterus perubahan warna kuning pada kulit, membran mukosa, sklera dan organ lain yang disebabkan oleh peningkatan kadar bilirubin di dalam darah. Hiperbilirubinemia ikterus dengan konsentrasi bilirubin serum menjurus ke arah terjadinya kernikterus atau ensefalopati bilirubin bila kadar bilirubin tidak dikendalikan.

Ikterus dibagi menjadi dua, ikterus fisiologis dan ikterus patologis.

Ikterus Fisiologis
kadar bilirubin tak terkonjugasi bayi baru lahir pada minggu pertama >2 mg/dl

Bayi cukup bulan + susu formula, kadar bilirubin akan sekitar 6-8 mg/dl pada hari ke-3 kehidupan kemudian akan cepat selama 2-3 hari diikuti dengan yang lambat sebesar 1 mg/dl selama 1-2 minggu
Bayi baru lahir + ASI, kadar bilirubin puncak mencapai kadar lebih tinggi (7-14 mg/dl) dan terjadi lebih lambat.

 Bayi kurang bulan + susu formula juga akan mengalami dengan puncak lebih tinggi dan lebih lama, demikian juga jika tidak diberikan fototerapi Peningkatan sampai 10-12 mg/dl masih dikatakan kisaran fisiologis bahkan hingga 15 mg/dl, tanpa disertai kelainan metabolisme bilirubin. Kadar normal bilirubin tali pusat <2 mg/dl dan berkisar dari 1,4 1,9 mg/dl

Ikterus fisiologis dalam Schawts (2005)

Timbul pada hari ke-2 dan ke-3
Kadar bilirubin indirek setelah 2x24 jam tidak melewati 12,5 mg/dl per hari pada neonatus cukup bulan dan 10 mg/dl per hari pada neonatus kurang bulan.

Kecepatan peningkatan kadar bilirubin tidak melebihi 5 mg/dl per hari

Ikterus menghilang pada 10 hari pertama

Kadar bilirubin direk <1 mg/dl

Tidak terbukti mempunyai hubungan dengan keadaan patologis

Ikterus Patologis
Ikterus terjadi pada 24 jam pertama Peningkatan konsentrasi bilirubin 5 mg/dl atau lebih setiap 24 jam Konsentrasi bilirubin serum sewaktu melebihi 10 mg/dl pada neonatus kurang bulan dan 12,5 mg/dl pada neonatus cukup bulan. Ikterus yang disertai proses hemolisis (Inkompabilitas darah, defisiensi enzim G6PD, dan sepsis)

Ikterus yang disertai keadaan seperti berikut :

Berat lahir <2000 gram Masa gestasi <36 minggu Asfiksi, Hipoksia, sindrom gangguan pernapasan Infeksi Trauma lahir pada kepala Hipoglikemia dan hiperkarbia

Hiperosmolaritas darah
Ikterus klinis yang menetap setelah bayi berusia > 8 hari ( pada neonatus cukup bulan) atau lebih dari 14 hari (pada neonatus kurang bulan)

Epidemiologi
bayi dengan berat lahir <2500 gram atau usia gestasi <37 minggu) mengalami ikterus pada minggu pertama kehidupannya
60% bayi cukup bulan dan 80% pada bayi kurang bulan mengalami ikterus Di Jakarta dilaporkan 32,19 % menderita ikterus. 3,5-7

Etiologi

 Produksi yang berlebihan

Gangguan dalam proses uptake dan konjugasi hepar Gangguan transportasi Gangguan ekskresi

Patofisiologi
Bilirubin adalah anion organik yang berwarna oranye dengan berat molekul 584.
Bilirubin adalah anion organik yang berwarna oranye dengan berat molekul 584. 80% heme berasal dari hasil perombakan sel darah merah

20% berasal dari heme noneritrosit

 Heme biliverdin (oleh enzim hemoksigenase )

Biliverdin bilirubin (atas pengaruh enzim biliverdin reduktase) : proses ini berlangsung dalam jaringan retikoluendothelial. Bilirubin yang masuk ke dalam darah akan di ikat oleh albumin dan dibawa ke hati. Bilirubin yang terikat albumin serum ini bersifat tidak larut dalam air kemudian akan ditranspor ke sel hepar. Bilirubin ini mempunyai daya larut yang tinggi pada lemak dan kecil sekali pada air sehingga pada reaksi van de bergh ,zat ini harus dilarutkan dahulu dalam akselerator seperti methanol dan ethanol, oleh karena itu disebut bilirubin indirek

 Pengikatan dengan albumin adalah upaya tubuh untuk menyingkirkan bilirubin indirek dari tubuh dengan segera. Daya ikat albumin bilirubin (kapasitas ikat total) berkisar 25mg/dl.

Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosist, albumin terikat ke reseptor permukaan sel kemudian bilirubin ditransfer melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin (protein Y).
Dalam hepatosit bilirubin akan diikat oleh asam glukoronat yang berasal dari asam uridin difosfoglukoronat dengan bantuan enzim glukoronil transferase

 Hasil gabungan ini larut dalam air sehingga disebut bilirubin direk atau bilirubin terikat (conjugated)

Bilirubin yang diekskresi ke usus akan diubah menjadi sterkobilin.

Estrogen dan progestin yang berasal dari ibu dan steroid dapat menghambat konjugasi bilirubin dalam hati. Bilirubin direk atau bilirubin konjugasi dikeluarkan melalui membran kanalikuli ke saluran empedu.

Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung empedu kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feses.
Setelah berada di usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi. Ia dikembalikan menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase.

 Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasikan kembali disebut sirkulasi enterohepatik pada mukosa usus halus dan feses bayi baru lahir mengandung enzim -glukoronidase yang dapat menghidrolisis monoglukoronida dan diglukoronida kembali menjadi bilirubin tak terkonjugasi yang selanjutnya dapat diabsorpsi kembali.
lumen usus halusnya bayi baru lahir masih steril sehingga bilirubin konjugasi tidak dapat diubah menjadi sterkobilin.

 Peningkatan kadar bilirubin tubuh terdapat penambahan beban bilirubin pada sel hepar yang berlebihan (bila terdapat peningkatan penghancuran eritrosit, polisitemia) Gangguan pemecahan bilirubin plasma juga dapat menimbulkan peningkatan kadar bilirubin tubuh. Hal ini dapat terjadi apabila kadar proteinY dan Z berkurang, atau pada bayi hipoksia, asidosis. peningkatan kadar bilirubin adalah apabila ditemukan gangguan konjugasi hepar atau neonatus yang mengalami gangguan ekskresi misalnya sumbatan saluran empedu

 Pada derajat tertentu bilirubin ini akan bersifat toksik dan merusak jaringan tubuh. Toksisitas terutama ditemukan pada bilirubin indirek yang bersifat sukar larut dalam air tapi mudah larut dalam lemak. Sifat ini memungkinkan terjadinya efek patologis pada sel otak apabila bilirubin tadi dapat menembus sawar darah otak. Kelainan yang terjadi pada otak disebut Kernikterus. Bilirubin indirek akan mudah melalui sawar darah otak apabila bayi terdapat keadaan berat badan lahir rendah, hipoksia, dan hipoglikemia.

Faktor yang berhubungan dengan ikterus fisiologis

Dasar Penyebab -Penngkatan sel darah merah - penurunan umur sel darah merah - Peningkatan early bilirubin

Peningkatan bilirubin yang tersedia

- Peningkatan produksi

- Peningkatan resirkulasi melalui enterohepatik shunt

-Peningkatan aktivitas -glukoronidase - Tidak adanya flora bakteri -Pengeluaran mekonium yang terlambat

Penurunan clearance bilirubin - Penurunan clearance dari plasma - Penurunan metabolisme hepatik - Defisiensi protein carrier - Penurunan aktivitas UDPGT

Manifestasi klinis
tampak pada kulit, mukosa dan konjungtiva yang berwarna kuning/ ikterus.

Dehidrasi : asupan kalorinya tidak adekuat (misalnya kurang minum, muntah-muntah)

Pucat : sering berkaitan dengan anemia hemolitik (misalnya ketidakcocokan dararah ABO, rhesus, defisiensi G6PD atau kehilangan darah extravaskuler) Pletorik : polisitemia, yang dapat disebabkan oleh keterlambatan memotong tali pusat

 Hepatosplenomegali Omfalitis (peradangan umbilikus)

Hipotiroidisme
Feses dempul disertai urine warna coklat tua Letargik dan gejala klinis sepsis lainnya Petekie : sering berkaitan dengan infeksi kongenital, sepsis atau eritroblastosis

Pembagian ikterus menurut Kramer

Daera Penjelasan h ikterus 1 2 3 Kepala dan leher Dada sampai umbilikus Pusat bagian bawah hingga lutut Lutut hingga pergelangan kaki dan bahu sampai pergelangan tangan Kadar Bilirubin (Prematur) (Aterm) 4-8 5 - 12 7 - 15 4-8 5 - 12 8 - 16

9 - 18

11 - 18

Kaki dan tangan >10 termasuk

> 15

Cara pemeriksaan
menekan jari telunjuk ditempat yang tulangnya menonjol seperti tulang hidung, tulang dada, lutut dan lain-lain. Kemudian penilaian kadar bilirubin dari tiaptiap nomor disesuaikan dengan angka rata-rata di dalam gambar di bawah ini.

Diagnosis (anamnesis)
Anamnesis ikterus pada riwayat obstetri sebelumnya sangat membantu dalam menegakkan diagnosis hiperbilirubinemia pada bayi. Anamnesis mengenai riwayat inkompabilitas darah, riwayat transfusi tukar, atau terapi sinar pada bayi sebelumnya. Faktor resiko kehamilan dan persalinan juga berperan dalam diagnosis dini ikterus/hiperbilirubinemia pada bayi (kehamilan dengan komplikasi, persalinan dengan komplikasi, obat yang diberikan pada ibu selama hamil/persalinan, kehamilan dengan diabetes melitus, gawat janin, malnutrisi intrauterin, infeksi intranatal, dan lain-lain.

Riwayat pasase mekonium saat lahir, riwayat asupan cairan (riwayat minum ASI dan/atau susu formula) untuk mengetahui kemungkinan adanya breast- feeding jaundice atau breast- milk jaundice.
Waktu timbulnya ikterus mempunyai arti yang penting pula dalam diagnosis dan penatalaksanaan penderita karena saat timbulnya ikterus berkaitan erat dengan kemungkinan penyebabnya.7-10

Diagnosis(pemeriksaan fisik)
Pemeriksaan fisik dibagi dalam pemeriksaan fisik umum dan pemeriksaan fisik khusus. Pemeriksaan fisik umum meliputi keadaan umum pasien (gangguan nafas, apnea, instabilitas suhu, dll). Pemeriksaan fisik khusus difokuskan pada penilaian kuning pada bayi. WHO dalam panduannya menerangkan cara menentukan ikterus secara visual, sebagai berikut: Pemeriksaan dilakukan dengan pencahayaan yang cukup (di siang hari dengan cahaya matahari) karena ikterus bisa terlihat lebih parah bila dilihat dengan pencahayaan buatan dan bisa tidak terlihat pada pencahayaan yang kurang. Tekan kulit bayi dengan lembut dengan jari untuk mengetahui warna di bawah kulit dan jaringan subkutan. Tentukan keparahan ikterus berdasarkan umur bayi dan bagian tubuh yang tampak kuning (menurut Kramer)

Diagnosis (Pemeriksaan Penunjang)

Waktu Hari ke -1

Diagnosis Banding -Inkompatibilitas darah(Rh, ABO)

Anjuran pemeriksaan Kadar bilirubin serum berkala, hb, golongan darah ibu/bayi, uji Coombs Darah tepi lengkap, riwayat keluarga Ig M, serologi, trombosit, biakan darah/urine Uji tapis defisiensi enzim

- Sferositosis

- Infeksi intrauterin (TORCH) - Anemia hemolitik nonsferositosis (mis G6PD) Hari ke - 2 - Infeksi

Darah tepi, biakan darah/urine, pungsi lumbal (kalau perlu), foto paru,dll Idem seperti di atas

- Keadaan-keadaan seperti hari 1, tetapi baru timbul kemudian.

Waktu Hari ke-3 s/d 5

Diagnosis Banding Fisiologis (KU baik, mau minum, BB naik, H/L ttb, kadar bilirubin total <15 mg/dl, menghilang pada hari ke-10

Anjuran Pemeriksaan Bila kriteria tidak dipenuhi, periksa midstream urine, darah tepi (untuk infeksi laten), golongan darah & uji Coombs (untuk penyakit hemolitik ringan dan defisiensi enzim) Awasi keadaan umum, berat badan dan minumnya Pemeriksaan darah/urine sesuaikan dengan diagnosis

>5 hari atau menetap s/d 10 hari

Minum ASI Infeksi bakteri/virus Anemia hemolitik Galaktosemia Hipotiroidisme Obat-obatan Sindrom Lucey-Driscoli Fibrosis kistik Penyakit Gilbert Ikterus obstruktif

Penatalaksanaan
Strategi Pencegahan Hiperbilirubinemia
Penggunaan Farmakologi Foto terapi dan transfusi tukar

 Pencegahan primer menyusui bayi 8 12 kali perhari untuk beberapa hari pertama + tidak memberikan cairan tambahan Pencegahan sekunder wanita hamil harus diperiksa golongan darah ABO dan rhesus serta penyaringan serum untuk antibodi isoimun yang tidak biasa. Evaluasi laboratoruim pengukuran kadar bilirubin

 Penyebab kuning a) Bayi yang mengalami peningkatan bilirubin direk atau konjugasi harus dilakukan analisis dan kultur urin. b) Bayi sakit dan ikterus pada umur atau lebih dari 3 minggu harus dilakukan pemeriksaan bilirubin total dan direk untuk mengidentifikasi adanya kolestasis. c) Jika kadar bilirubin direk meningkat, dilakukan evaluasi tambahan mencari penyebab kolestasis d) Pemeriksaan kadar G6PD direkomendasikan untuk bayi ikterus yang mendapat fototerapi dan dengan riwayat keluarga atau ernis/asal geografis yang menunjukan kecenderungan defisisensi G6PD atau pada bayi dengan respons fototerapi buruk.

 a) b)

Pengelolaan bayi dengan ikterus yang mendapat ASI Observasi semua fase awal bayi, pertimbangkan untuk merangsang pengeluaran jika feses keluar dalam waktu 24jam. Segera mulai menyusui dan beri sesering mungkin. Menyusui yang sering dengan waktu yang singkat lebih efektif dibandingkan dengan menyusui yang lama dengan frekuensi yang jarang walaupun total waktu yangdiberikan sama.

c)
d) e)

Tidak dianjurkan pemberian air, dekstrosa, atau formula pengganti.

Observasi berat badan, BAK dan BAB yang berhubungan dengan pola menyusui. Ketika kadar bilirubin mencapai 15mg/dL, tingkatkan pemberian minum, rangsang pengeluaran/produksi ASI dengan cara memompa dan menggunakan protokol penggunaan fototerapi yang dikeluarkan AAP. Tidak terdapat bukti bahwa early jaundice berhubungan dengan abnormalitas ASI, sehingga penghentian menyusui sebagai suatu upaya hanya diindikasikan jika ikterus menetap lebih dari 6 hari atau meningkat diatas 20mg/dL atau ibu memiliki riwayat bayi sebelumnya terkena kuning.

f)

Imunoglobin intravena digunakan pada bayi dengan Rh yang berat dan inkompatibilitas ABO untuk menekan isoimun dan menurunkan tindakan transfusi ganti. Phenobarbital merangsang aktivitas dan konsentrasi UPGDT dan Ligandin serta dapat meningkatkan jumlah tempat ikatan bilirubin. Pencegahan hiperbilirubinemia dengan metalloprotoporphyrin. Zat ini efektif sebagai inhibitor kompetitif dari heme oksigenase, yang diperlukan untuk katabolisme heme menjadi biliverdin.

Penggunaan Farmakologi

Tin-protoporphyrin (Sn-PP) dan tin-mesoporphyrin(Sn-MP) dapat menurunkan kadar bilirubin serum.

Pemberian inhibitor -glukoronidase pada bayi sehat cukup bulan yang dapat ASI dapat meningkatkan pengeluaran bilirubin feses dan ikterus berkurang. Memberi substrat yang kurang untuk transportasi atau konjugasi (albumin),untuk mengikat bilirubin bebas. Albumin biasanya diberikan sebelum transfusi tukar dikerjakan oleh karena albumin akan mempercepatkan keluarnya bilirubin dari ekstravaskular ke vaskular, sehingga bilirubin yang diiikatnya lebih mudah dikeluarkan dengan transfusi tukar.

 Lakukan pemeriksaan laboratarium : Bilirubin total dan direk, Golongan darah (ABO Rh), Tes antibodi direk (Coombs), Serum albumin, Pemeriksaan darah tepi lengkap dengan hitung jenis dan morfologi, Jumlah retikulosit, ETCO (bila tersedia), G6PD (bila terdapat kecurigaan berdasarkan etnis dan geografis atau respon terhadap terapi kurang) dan Urinalisis Bila anamnesis dan tampilan klinis menunjukan kemungkinan sepsislakukan pemeriksaan kultur darah, urin, dan liquor untuk protein, glukosa, hitung jenis dan kultur.

Foto terapi dan transfusi tukar

 Tindakan

Bila bilirubin total 25mg atau 20 mg pada bayi sakit/bayi <38 minggu, lakukan pemeriksaan golongan darah dan cross match pada pasien yang akan direncanakan transfusi ganti.
Bayi dengan penyakit autoimun hemolitik dan kadar bilirubin total meningkat walau telah dilakukan foto terapi intensif/ dalam 2-3mg/dL kadar transfusi ganti, berikan imunoglobin intravena 0,5-1 g/kg selama 2 jam dan boleh diulang bila perlu 12 jam kemudian.

 Pada bayi mendapat foto terapi intensif

Pemberian minum dilakukan setiap 2-3 jam Bilirubin total 25 mg/dL,pemeriksaan ulangan dilakukan dalam 3-4 jam, bila <20 mg/dL diulang setiap 4-6 jam. Jika bilirubin total terus turun, periksa ulang dalam 8-12 jam. Bila kadar bilirubin total tidak turun atau mendekati kadar transfusi tukar atau perbandingan bilirubin total dengan albumin (TSB/albumin) meningkat mendekati angka untuk transfusi tukar maka dilakukan transfusi ganti. Bila kadar bilirubin total <13-14 mg/dL, foto terapi dihentikan. Tergantung kepada penyebab hiperbilirubinemia, pemeriksaan bilirubin ulangan boleh dilakukan setelah 24 jam setelah bayi pulang untuk melihat kemungkinan terjadinya rebound.6-10

Pelaksanaan terapi sinar

Lampu yang dipakai tidak digunakan lebih dari 500 jam Pakaian bayi dibuka agar bagian tubuh dapat seluas mungkin terkena sinar. Kedua mata tertutup dengan penutuo yang dapat memantulkan cahaya untuk mencegah kerusakan retina Daerah kemaluan ditutup dengan penutup yang dapat memantulkan.

Pada lampu diatur dengan jarak 20-30 cm di atas tubuh bayi

Posisi bayi diubah setiap 8 jam, agar tubuh mendapat penyinaran seluas mungkin. Suhu tubuh diukur 4-6 jam sekali. Pemasukan cairan dan minuman dan pengeluaran urin, feses dan muntah diukur, dicatat dan dilakukan pemantauan tanda dehidrasi. Hidrasi bayi diperhatikan, bila perlu konsumsi cairan ditingkatkan.

Lamanya terapi sinar dicatat.

Kelainan dari terapi sinar

Peningkatan kehilangan cairan yang tidak terukur.

Frekuensi defekasi meningkat

Timbul kelainan kulit si daerah muka badan dan ekstremitas, dan akan segera hilang setelah terapi berhenti. Dilaporkan pada beberapa bayi terjaadi bronze baby syndrome, hal ini terjadi karena tubuh tidak mampu mengeluarkan dengan segera hasil terapi sinar Peningkatan suhu.

Kadang ditemukan kelainan, seperti gangguan minum, letargi, dan iritabilitas. Ini bersifat sementara dan hilang sendirinya.

Indikasi transfusi tukar

Titer anti Rh lebih dari 1:16 pada ibu

Penyakit hemolisis berat pada bayi baru lahir

Penyakithemolisis pada bayi saat lahir perdarahan atau 24jam pertama Kadar bilirubin direk lebih besar 3,5 mg/dL di minggupertama Serum bilirubin indirek lebih dari 20mg/dL pada 48 jam pertama Hemoglobin kurang dari 12 gr/dL Bayi pada resiko terjadi kernikterus

Komplikasi transfusi darah

Hipokalsemia dan hipomagnesia

Hipoglikemia
Gangguan keseimbangan asam basa Hiperkalemia Gangguan kardiovaskular (Perforasi pembuluh darah, Emboli, Infark, Aritmia, Volume overload, Arrest) Perdarahan(Trombositopenia, Defisiensi faktor pembekuan) Infeksi

Hemolisis
Graft-versus host disease Lain-lain: hipotermia,hipertermia dan kemungkinan terjadinya enterokolitis nekrotikans.

Komplikasi Hiperbilirubinemia
Enselopati manifestasi klinis yang timbul akibat efek toksik bilirubin pasa sistem saraf pusat yaitu basal ganglia dan berbagai nuclei batang otak. Keadaan ini tampak pada minggu pertama sesudah bayi lahir
Kernikterus perubahan neurapatologi yang ditandai oleh diposisi pigmen bilirubin pada beberapa daerah di otak terutama ganglia basalis, pons, dan cerebelum.

Prognosis
berpengaruh buruk apabila bilirubin indirek telah melalui sawar darah otak.