PENURUNAN TEKANAN DARAH SECARA CEPAT PADA PASIEN DENGAN PERDARAHAN INTRASEREBRAL AKUT

ABSTRAK

Latar Belakang Apakah penurunan yang cepat dari peningkatan tekanan darah akan memperbaiki keadaan pasien dengan perdarahan intraserebral masih belum diketahui. Metode Kami menggunakan metode secara acak dengan menentukan 2.839 pasien dengan perdarahan intraserebral dalam waktu 6 jam dan yang mengalami peningkatan tekanan darah sistolik untuk menerima pengobatan intensif dengan menurunkan tekanan darah mereka (dengan target systolic < 140 mmHg dalam satu jam) atau disarankan menggunakan pedoman pengobatan yang disarankan (dengan target sistolik <180 mmHg) sesuai dengan anjuran dokter. Keluaran primer adalah kematian dan kecacatan yang diinterpretasikan dengan system skor 3 sampai 6 (dimana skor 0 menunjukkan tidak ada gejala, skor 5 menunjukan cacat berat dan skor 6 menunjukkan kematian ) dalam waktu 90 hari. Sebuah analisis ordinal prespesified dari skala rankin juga dilakukan. Derajat efek samping yang fatal dibandingkan antara kedua kelompok. Hasil Di antara 2.794 peserta untuk keluaran primernya dapat ditentukan 719 dari 1382 peserta ( 52,0%) yang menerima pengobatan intensif dibandingkan dengan 785 dari 1412 (55,6%) menerima pedoman pengobatan yang disarankan. Keluaran primer penelitian ( odds rasio dengan pengobatan intensif, 0,87 confidence interval (CI) 95%, 0,75 sampai 1,00 , p=0,06). Analisis ordinal menunjukkan signifikansi yang rendah
1

pada pengobatan intensif (odds rasio untuk kecacatan yang lebih besar 0,87, CI 95%, 0,77-1,01, p=0,04). Kematian terjadi 11,9% pada kelompok yang mendapat pengobatan intensif dan 12,0 pada kelompok yang menerima pedoman pengobatan yang disarankan. Efek samping yang berat terjadi pada 23,3% dan 23,6% dari pasien pada kedua kelompok secara berturut-turut. Kesimpulan Pada pasien dengan perdarahan intraserebral , penurunan tekanan darah secara intensif tidak menghasilkan penurunan keluaran yang signifikan. Sebuah analisis ordinal dari modifikasi skala rankin menunjukkan peningkatan hasil fungsional dengan menurunkan tekanan secara intensif.

Perdarahan intraserebral akut merupakan bentuk yang paling sedikit yang dapat diobati pada kasus stroke, mengenai lebih dari satu juta orang di seluruh dunia. Keluarannya dipengaruhi oleh volume dan pertumbuhan yang mendasari hematoma. Tekanan darah seringkali mengalami peningkatan setelah terjadi perdarahan intraserebral, sering mencapai tingkat yang sangat tinggi dan merupakan suatu predictor dari keluaran. Berdasarkan hasil dari pilot phase study, penurunan tekanan darah secara intensif pada perdarahan intraserebral akut percobaan pertama (INTERACT1) kami menyelenggarakan pilot phase study, (INTERACT2) untuk menentukan keamanan dan efektifitas penurunan tekanan darah secara intensif pada perdarahan intraserebral akut. METODE Rancangan penelitian Secara singkat kami membandingkan efek dari strategi penatalaksanaan penurunan tekanan darah sistolik dalam waktu satu jam dengan pedoman terkini dan strategi yang direkomendasikan yang menargetkan tekanan darah sistoliknya lebih tinggi, pada pasien yang memiliki tekanan darah sistolik antara 150-220 mmHg dan pada pasien yang tidak memiliki indikasi pasti atau kontraindikasi unuk pengobatan dengan menurunkan tekanan darah yang bisa dimulai dalam waktu 6 jam setelah terjadi perdarahan inraserebral akut. Diagnosis pasti melalui CT scan atau MRI. Kriteria eksklusi adalah pasien yang memiliki kelainan struktur otak yang menyebabkan perdarahan intraserebral akut, jika mereka dalam kondisi koma (GCS 3-5) penurunan kesadaran (GCS berkisar 3-15) jika mereka memiliki hematoma yang besar dengan prognosis yang jelek atau jika pasien melakukan rencana operasi awal untuk mengevakuasi hematoma. Persetujuan medis diperoleh dari masing-masing pasien atau pengganti hukum dilakukan sebelum pengacakan sampel atau sesudah pengacakan, sesuai dengan peraturan nasional. Peneliti memasukan data awal ke dalam database yang terkait dengan system pengacakan yang aman (web-based). Data diperiksa untuk mengkonfirmasi kelayakan pasien dan beberapa variable klinis penting untuk dicatat sebelum peserta mendapat pengobatan intensif atau penatalaksanaan sesuai pedoman yang disarankan dengan
3

menggunakan algoritma minimisasi untuk memastikan bahwa kelompok seimbang sehubungan dengan Negara, rumah sakit dan waktu ( <4 jam vs.> 4jam) sejak terjadinya perdarahan intraserebral akut. Peserta yang mendapatkan perawatan intensif untuk menurunkan tekanan darah mereka (kelompok pengobatan intensif), pengobatan I.V dan terapi pada ketersediaan local dokter dengan tujuan mencapai tekanan sistolik <140 mmHg dalam waktu 1 jam setelah pengacakan sampel dan mempertahankan tingkat ini untuk tujuh hari selanjutnya. Dalam peserta yang menerima pedoman pengobatan yang disarankan (perlakuan kelompok standar) penurunan tekanan darah harus diturunkan jika sistolik >180 mmHg. Semua peserta yang menerima obat antihipertensi oral (nitrat topical) dalam waktu tujuh hari (debit dari rumah sakit jika itu terjadi sebelum 7 hari), bahkan jika pasien harus diberikan melalui NGT pengobatan kombinasi dengan angiotensin converting enzim inhibitor dan diuretic direkomendasikan jika tidak ada kontraindikasi pengobatan dan tidak ada obat yang berbeda secara khusus diperlukan, dengan tujuan mencapai tekanan darah sistolik <140 mmHg selama masa tindak lanjut untuk mencegah stroke berulang. Penilaian Karakteristik demografi dan klinis yang dicatat saat pendaftaran. Tingkat keparahan stoke dinilai dengan menggunakan GCS dan National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, dimana skor berkisar dari 0-42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang lebih berat). Pada awal kejadian, pada 24 jam dan pada 7 hari (pada saat pasien pulang sebelum 7 hari). CT scan dilakukan sesuai standar pada tahap awal ( untuk konfirmasi diagnosis pasti) pada semua pasien dan pada 24 jam pada subkelompok pasien yang sedang dirawat melakukan pemindaian ulang merupakan bagian dari praktek rutin dan disetujui untuk penelitian. Pasien ditindaklanjuti secara langsung atau melalui telepon dihari 28 dan pada hari ke 90 hari oleh staf local yang terlatih. Peserta yang tidak menerima pengobatan yang diberikan atau yang tidak mematuhi panduan untuk ditindaklanjuti secara penuh dan data mereka dimasukan dalam analisis sesuai dengan tujuan dan prinsip terapi. Hasil Pengukuran Hasil pengukuran primer adalah bagian peserta dengan hasil yang buruk. Didefinisikan sebagai kematian atau cacat utama. Cacat utama didefinisikan sebagai
4

angka 3 sampai 5 pada perubahan skala Rankin pada 90 hari setelah pengacakan. Skor pada perubahan sekala Rankin dari rentang 0 sampai 6, dengan skor o menunjukkan tiadak ada gejala; skor 5 menunjukkan cacat berat, susah tidur, atau inkontinensia dan angka 6 menunjukkan kematian. Protokol tertentu kematian atau cacat berat pada pasien yang diobati dalam waktu 4 jam dari timbulnya perdarahan intrakranial sebagai hasil sekunder. Namun selama percobaan, mendekati urutan dengan analisis perubahan skor skala Rankin diperoleh penerimaan dalam percobaan stroke. Karena itu, dalam rencana analisis statisti akhir, yang ditulis sebelum memulai analisis data, hasil sekunder didefinisikan kembali sebagai fungsi fisik disemua tujuh tingkat dari prubahan skala Rankin, sebagaimana ditentukan dengan menggunakan urutan analisis. Hasil sekunder lainnya adalah penyebab semua kematian dan penyebab kematian tertentu (diklasifikasikan pada pusat lokasi, sesai dengan definisi yang diberikan dalam lampiran tambahan, oleh para ahli tertentu yang menhkaji dokumen medis yang diserahkan); lima dimensi kesehatan yang berkaitan dengan kualitas hidup (mobilitas, perawatan diri, aktifitas biasa, rasa sakit atau ketidaknyamanan, dan kecemasan atau depresi) sebagaimana dinilai dengan menggunakan European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) kuesioner, dengan setiap dimensi dinilai berdasarkan salah satu d ari 3 tingkat keparahan (tidak masalah, masalah moderat, atau masalah ekstrim); lamanya awal perawatan di rumah sakit dengan fasilitas perawatan pada 90 hari; hasil yang buruk pada 7 hari dan 28 hari; dan efek samping yang serius. Status kesehatan dari setiap skala EQ-5D dirubah menjadi nilai utilitas tunggal sebagai sebagian kecil di 1 (dengan 0 mewakili kematian dan 1 mewakili kesehatan yang sempurna), dengan menggunakan bobot preferensi berbasis populasi United Kingdom. Hasil keselamatan yang menjadi perhatian utama adalah kerusakan neurologis awal (didefinisikan sebagai peningkatan dari awal sampai 24 jam pada 4 atau lebih titil NIHSS atau penurunan dari dua atau lebih pada titik 6 GCS) dan peristiwa hipotesi berat dengan konsekuensi klinis yang wajib terapi koeaktif dengan cairan intravena atau agen vasopresor. Perbedaan volume hematoma dari awal sampai 24 jam dinilai dalam subkelompok dari para peserta yang menjalani kembali penggambaran otak. Pengawasan Penelitian

Penelitian disusun dan dirancang oleh komite eksekutif (liat lampiran tambahan), yang anggota-anggotanya, bersama dengan peneliti utama dipilih dari berbagai negara, mengembangkan protokol (yang tersedia di NEJM.org) dan melakukan penelitian. Penelitian ini diakui oleh komite etika disetiap situs yang berpartisipasi. Penulis yang berkaitan dengan mmenulis konsep pertama dari naskah, dan ppenulis lain memberikan masukan. Semua penulis memutuskan menyerahkan naskah untuk penerbitan. Sifat peneliti yang berpengalaman dipantau untuk penelitian kualitas dan integeritas dari akumulasi data klinis sesuai dengan protokol penelitian. Pemantauan efek samping yang serius dilakukan secara rutin dan setiap peristiwa yang terjadi dikonfirmasi sesuai dengan kebutuhan dan syarat Good Clinical Practice, seperti diuaraikan dalam lampiran tambahan. Tidak ada dukungan komersial untuk penelitian. Data penelitian dikumpulkan, dipantau, dan di analisa oleh INTERACT2 Project Office dan oleh para ahli statistik di George Institute for Global Health, yang menjamin untuk ketelitian dan kelengkapan data dan kebenaran penelitian dengan protokol. Analisis Stastik Kami memperkirakan dengan sampel 2800 peserta, penelitian ini akan memiliki kemampuan minimal 90% untuk mendeteksi penurunan relatif (perbedaan 7 poin presentase) dalam keluaran primer, dari 50% dalam kelompok pengobatan standar menjadi 43% dalam kelompok pengobatan intensif, dengan asumsi perbedaan, antar kelompok dalam tekanan darah sisitolik 13 mm Hg, tingkat ketidakpatuhan terhadap pengobatan 10%, dan kerugian seceara keseluruhan untuk 3% dengan tipe 1 tingkat kesalahan 5% dan menggunakan 2 sisi uji signifikan. Data di analisis dengan menggunakan software SAS, versi 9,2, berdasarkan dengan maksud prinsip mengobati. Analisis utama dari efek pengobatan pada keluaran primer adalah disesuaikan dan dilaporkan sebagai selisih rasio terkait sengan interval 95%. Kami menguji untuk signifikasi menggunakan uji chi-square standar proporsi (dengan 2 sisi tingkat alpa 5%). Skor pada perubahan skala Rankin juga dianalisis dengan menggunakan model regresi proporsional. Selisih disesuaikan disemua tingkat skala. Setelah kami memeriksa bahwa asumsi kemungkinan proporsional umum tidak melanggar. Untuk tujuan sensitivitas, hasil primer dianalisis setelah penyesuaian setelah strata
6

pengacakan dan variabel dasar prognostik (umur, wilayah, skor, NHSS, waktu dari onset perdarahan intrakranial pada pengacakan, volume dan lokasi hematoma dan ada atau tidaknya perdarahan intraventrikular).

Table 1. Baseline Characteristics of the Participants.* Intensive Blood-Pressure Lowering (N = 1399) Time from onset of ICH to randomization hr Menengah Jarak interquartil umur tahun Laki-laki no. (%) Recruited from China no. (%) Tekanan Darah mm Hg Sistolik Diastol NIHSS score Menengah Interquartile range GCS score Median Jarak interkuartil Riwayat hipertensi no./total no. (%) Terus menerus di berikan obat anti histamin no./total no. (%) Perdarahan intraserebral sebelumnya no./total no. (%) stroke iskemik sebelumnya no./total no. (%) Riwayat terjadinya koroner akut no./total no. (%) Diabetes mellitus no./total no. (%) Menggunakan antikoagulan warfarin no./total no. (%) Menggunakan aspirin atau antiplatelet lainya no./total no. (%) Median Interquartile range Lokasi yang dalam dari hematoma no./total no. (%) Baseline hematoma volume ml 11 619 1084/1294 (83.8) 644/1294 (49.8) 371/1294 (28.7) no. (%) 11 620 1098/1319 (83.2) 669/1319 (50.7) 369/1319 (28.0) 14 1215 1012/1398 (72.4) 627/1398 (44.8) 115/1398 (8.2) 157/1398 (11.2) 39/1398 (2.8) 155/1398 (11.1) 50/1398 (3.6) 123/1398 (8.8) 14 1215 1036/1428 (72.5) 647/1428 (45.3) 114/1428 (8.0) 166/1428 (11.6) 42/1428 (2.9) 150/1428 (10.5) 31/1428 (2.2) 142/1428 (9.9) 10 615 11 616 17917 10115 17917 10115 3.7 2.84.8 63.013.1 898 (64.2) 947 (67.7) 3.7 2.94.7 64.112.6 882 (61.7) 973 (68.0) GuidelineRecommended Blood-Pressure Lowering (N = 1430)

Characteristic

Hemisfer kiri no./total

Perluasan perdarahan Intraventrikelr no./total no. (%)

* Tidak ada perbedaan yang sigifikikan antar grup dalam salah satu karakteristik yang tercantum disini. ICH menunjukan intraserebral. Skor pada National Institutes of Health Stroke Scale (NHSS) rentang dari 0 (setatus neurologis normal) sampai 42 (koma dengan quadripelgia). 7

 Skor dari Glaasgow Coma Scale (GCS) rentang dari 15 (sadar sepenuhnya) sampai 3 (koma). Lokasi bagian dalam mengacu pada lokasi di basal ganglia atau hipothalamus.

Hasil primer juga dianalisis berdasarkan variasi jalan pintas alternatif pada perubahan skala Rankin yang digunakan sebelumnya: skor dari 0, 1, 2, dan 3 di bandingkan dengan skor dari 4, 5, dan 6 dikelompokan bersama dan skor dari 0 atau 1 dibandingkan dengan skor dri 2, 3, 4, 5, atau 6. Kami menilai heterogenitas efek pengobatan pada hasil primer dalam 8 subkelompok tertentu dengan menambahkan istilah interaksi dalam model regresi logistik yang disesuiakan. Efek pengobatan berubah relatif dan absolut dalam volume hematoma yang dinilai melalui analisis kovarian. Volume awal dari hematoma dan waktu dari permulaan perdarahan intrasetebral dengan CT dimasukan sebagai kovariat karena keduanya memprediksi pertumbuhan hematoma.
Table 2. Treatment of Patients with Intracerebral Hemorrhage. Intensive Blood-Pressure Lowering (N = 1399) 4.0 2.95.1 0.1 0.00.39 1260 (90.1) 849 (60.7) 454 (32.5) 227 (16.2) 202 (14.4) 209 (14.9) 174 (12.4) 169 (12.1) 82 (5.9) 85 (6.1) GuidelineRecommended Blood-Pressure Lowering (N = 1430) 4.5 3.07.0 <0.001 0.3 0.02.8 613 (42.9) 421 (29.4) 191 (13.4) 122 (8.5) 83 (5.8) 59 (4.1) 94 (6.6) 28 (2.0) 50 (3.5) 44 (3.1) <0.001 <0.001

Variable Time from ICH to start of treatment hr Median Interquartile range Time from randomization to start of treatment hr Median Interquartile range Terapi penurunan tekanan darah selama 24 jam pertama no. (%) Terapi intravena Menggunakan single intravena Agen intravena yang digunakan Alphaadrenergic antagonist, seperti urapidil Calciumchannel blocker, seperti nicardipine atau nimodipine kombinasi alpha dan betablocker, seperti labetalol Nitroglycerin Diuretic, seperti furosemide Nitroprusside Hydralazine Lain-lain Terapi pengobatan dan pembedahan selama 7 hari pertama no./total no. (%) Intubasi Admission to an intensive care unit Terapi profilaksis deep- vein thrombosis Kompresi stoking

P Value <0.001

96/1379 (7.0) 532/1379 (38.6) 306/1379 (22.2) 147/1379 (10.7)

93/1400 (6.6) 529/1400 (37.8) 304/1400 (21.7) 146/1400 (10.4)

0.74 0.67 0.76 0.84

Heparin subkutan Menggunakan mannitol intravena Terapi hemostatik * Berbagai tindakan bedah Evakuasi atau dekompresi dari hematoma Insersi saluran ventrikular Keputusan untuk menghentikan terapi aktif dan perawatan

248/1379 (18.0) 855/1379 (62.0) 57/1379 (4.1) 77/1379 (5.6) 43/1379 (3.1) 41/1379 (3.0) 75/1379 (5.4)

245/1400 (17.5) 864/1400 (61.7) 40/1400 (2.9) 77/1400 (5.5) 38/1400 (2.7) 44/1400 (3.1) 46/1400 (3.3)

0.74 0.88 0.07 0.92 0.53 0.80 0.005

terapi hemostatik termasuk penggunaan plasma fresh-frozen , vitamin K dan faktor

jaringan rekombinan VIIa.

Perubahan relatif dalam

volume hematoma adalah log-trannsformasi untuk

menghapus kecendrungan setelah penambahan nilai 1,1 untuk menghilangkan nilai negatif. Tingkat nominal signifikan untuk semua analisis adalah p<0,048, sejak nalisis sementara berhasil dilakukan dimana aturan Haybittle_Peto berhenti digunakan. HASIL Penelitian populasi Dari bulan Oktober 2008 sampai bulan Agustus 2012, total 2839 peserta (rata-rata usia 63,5 tahun; 62,9% laki-laki) yang terdaftar dari 144 rumah sakit dalam 21 negara 1043 peserta ditentukan secara acak dalam menerima pengobatan intensif dalam menurunkan tekanan darah, dan 1436 ditentukan secara acak berdasarkan garis pedoman yang dianjurkan dalam pengobatan (Fig. S1 dalam lampiran tambahan). Garis dasar karakteristik dalam keseimbangan antara kedua grup (Tabel 1). Penetapan hasil utama untuk 1382 peserta (98,5%) dalam grup pengobatan intensif dan 1412 (98,3%) dalam grup pengobatan standar.
Tabel 3. Primary, Secondary, dan Safety Outcomes at 90 Days.* Rekomendasi Penurunan Pedoman Intensif Faktor Penurunan Tekanan Darah Tekanan Darah (N=1399) (N=1430) Keluaran primer : kematian atau 719/1382 besarnya kecacatan no./total no. 785/1412 (55,6) (52,0) (%) Keluaran sekunder : Nilai perubahan skala Rankin no./total no. (%) 0 : tidak ada gejala 112/1382 (8.1) 107/1412 (7.6) 1 : tidak nampak adanya kecacatan 292/1382 254/1412 (18.0)

Selisih Perbandingan (95% CI) 0,87 (0,751,01) 0.87 (0.77 1.00)

P Nilai

0,06 0.04

ataupun gejala 2 : sedikit adanya kecacatan 3: cacat sedang yang memerlukan bantuan 4 : cacat berat yang memerlukan bantuan dalam kehidupan seharihari 5 : cacat berat, bed-bound 6 : kematian di 90 hari Kematian no./total no. (%) Kesehatan yang berhubungan dengan kualitas hidup Masalah dengan mobilitas no./total no. (%) Masalah dengan perawatan diri no./total no. (%) Masalah dengan kegiatan biasa no./total no. (%) Masalah dengan rasa nyeri atau ketidaknyamanan no./total no. (%) Masalah dengan rasa gelisah atau depresi no./total no. (%) Keseluruhan nilai hasil guna kesehatan Kehidupan dalam fasilitas perawatan rumah no./total no. (%) Lama awal rawat inap hari Rata-rata Jarak interkuartil Hasil penyelamatan no./total no. (%) Kerusakan neurologis dalam waktu 24 jam pertama Efek samping yang serius tidak berakibat fatal Beberapa kerusakan neurologis dari perdarahan intraserebral ** Perdarahan intraserebral yang berulang Iskemia atau stroke yang berbeda Kejadian serangan jantung akut Penyakit kardiovaskular lainnya Bukan penyakit kardiovaskular Hipotensi berat

(21.1) 259/1382 (18.7) 220/1382 (15.9) 250/1382 (18.1) 83/1382 (6.0) 166/1382 (12.0) 166/1394 (11.9)

266/1412 (18.8) 234/1412 (16.6) 268/1412 (19.0) 113/1412 (8.0) 170/1412 (12.0) 170/1421 (12.0) 0.99 (0.79 1.25) 0.96

767/1203 (63.8) 563/1202 (46.8) 731/1203 (60.8) 477/1197 (39.8) 406/1192 (34.1) 0.600.39 108/1222 (8.8) 20 1235

821/1231 (66.7) 635/1230 (51.6) 814/1231 (66.1) 552/1227 (45.0) 463/1220 (38.0) 0.550.40 114/1248 (9.1) 19 1133

0.88 (0.74 1.04) 0.83 (0.70 0.97) 0.79 (0.67 0.94) 0.81 (0.69 0.95) 0.84 (0.72 1.00)

0.13 0.02 0.006 0.01 0.05 0.002

0.96 (0.73 1.27)

0.80 0.43

198/1369 (14.5) 326/1399 (23.3) 47/1399 (3.4) 4/1399 (0.3) 8/1399 (0.6) 5/1399 (0.4) 22/1399 (1.6) 160/1399 (11.4) 7/1399 (0.5)

211/1395 (15.1) 338/1430 (23.6) 55/1430 (3.8) 4/1430 (0.3) 8/1430 (0.6) 5/1430 (0.3) 26/1430 (1.8) 152/1430 (10.6) 8/1430 (0.6)

0.95 (0.77 1.17)

0.62 0.92 0.49

0.49

10

* Plus-minus nilai rata-rata

, semua selisih perbandingan disesuaikan.

evaluasi perubahan skala Rankin pada kecacatan yang besar dan fungsinya; jarak nilai dari 0 (tidak ada gejala) sampai 6 ( kematian); hasil utama datang dari kematian atau besarnya kecacatan dinilai dari nilai perbandingan skala Rankin dari 3 sampai 6 pada 90 hari. Perbedaan antara grup dalam seluruh penilaian semua tingkat tujuh dari perubahan skala Rankin yang bertekad menggunakan analisis pemulihan dari urutan data logistik. Kemungkinan tanggapan dalam wewenang tidak bermasalah cukup bermasalah atau masalah yang extrem. Untuk analisis ini, dua tingkat berikutnya bergabung menjadi beberapa masalah. Hasil guna kesehatan menyeluruh yang sudah di perhitungkan dengan norma-norma dari persatuan dunia. Definisi kerusakan neorologis karena peningkatan dari garis dasar 24 jam dari 4 atau lebih dalam National Institutes of Healt Stroke Scale atau menurun dari 2 atau hasil lebih banyak dalam Glasgow Coma Scale. Efek samping yang berbahaya tidak berakibat fatal termasuk yang mengancam jiwa, wajib rawat inap atau adanya perpanjangan rawat inap atau mengakibatkan kecacatan atau penobatan bedah intervensi; seorang pasien bisa memiliki lebih dari satu kejadian.

** Termasuk dalam kategori, laporan kelinik kerusakan neurologis seorang pasien dengan masa efek serebral atau hematoma yang berkepanjangan. Hipotensi berat didefinisikan sebagai hipotensi dengan konsekuensi klinis (termasuk gagal ginjal akut) bahwa terapi korektif dengan cairan intravena, vasokontriksi, dan hemodialysis.

Pengobatan-Penurunan-Tekanan-Darah dan Tingkat Pencapaian Tekanan Darah Seperti yang ditunjukan pada tabel 2, pertengahan waktu dari awal perdarahan intraserebral permulaan pengobatan melalui intravena lebih singkat dalam grup pengobatan intensif daripada grup pengobatan standar (4 jam [jarak interkuartil, 2,9 sampai 5,1] vs 4,5 jam [jarak interkuartil, 3 sampai 7] P<0.001); pertengahan waktu dari yang secara acak dari permulaan pengobatan juga disingkat untuk grup pengobatan intensif (6 menit [jarak interkuartil, 0 sampai 39] vs.19 menit [jarak interkuartil, 0 sampai 167]. Lebih banyak pasien dengan grup pengobatan intensif daripada grup pengobatan standar yang menerima dua atau lebih melalui intravena untuk agen penurunan tekanan darah (26,6% vs. 8.1%, P<0,001). Rata-rata tingkat tekanan darah sistolik berbeda secara signifikan antara kedua grup dari 15 menit sampai hari ke tujuh setelah dilakukan dengan acak (Fig. S2 dalam lampiran
11

tambahan); pada satu jam, rata-rata tekanan darah sistolik 150 mmHg dalam grup pengobatan intensif (dengan 462 pasien [33,4%] mencpai target tekanan darah <140 mm Hg) dibandingkan dengan 164 mmHg dalam grup pengobatan standar (perbedaannya 14 mmHg, P<0,001). Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, disana tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua grup dengan tanggapan aspek yang lain dari perhatian medis selama 7 hari setelah pengacakan, kecuali keputusan itu menarik aktif pengobatan dan perhatian yang lebih banyak ditimbulkan kepada peserta grup pengobatan intensif daripada grup pengobatan standar (75 peserta [5,4%] vs. 46 peserta [3,3%], P=0,005).

Hasil Klinis dan Efek Samping yang Berat Pada 90 hari, 719 dari semua peserta [52,0%] dalam grup perawatan intensif, dibandingkan dengan 785 peserta [55,6%] dalam grup pengobatan standar, diperoleh hasil yang buruk (selisih perbandingan dengan pengobatan intensif, 0,87;95% interval [CI], 0,75 sampai 1,01, P=0,006) (Tabel 3). Urutan analisis yang diperlihatkan secara signifikan baik perubahan yang disalurkan dalam perubahan skala Rankin dengan penurunan tekanan darah intensif (kelompok selisih perbandingan untuk perubahan tingginya perubahan skala Rankin, 0,87; 95% CI, 0,77 sampai 1,00; P=0,04) ( Tabel 3, dan Fig. S3 dalam lampiran tambahan). Ketetapan analisis yang biasa ditunjukan dalam efek pengobatan dengan respek utama dan kunci kedua hasil regresi-loggistik dengan model memasukan prognostik yang berubah-ubah dan jalan pintas yang bervariasi dalam perubahan skala Rankin ( Tabel S1 dalam lampiran tambahan). Taksiran dari bidang EQ-5D, peserta grup pengobatan intensif melaporkan sedikit masalah dan secara menyeluruh didapatkan sigifikan yang lebih baik terhadap kesehatan yang berhubungan dengan pengobatan standar (rata-rata [ P=0,002) (Tabel 3). Dasar dari beberapa penyebab kematian karena sedikitnya yang serupa dengan grup pengobatan intensif dan grup pengobatan standar (11,9% dan 12,0%, masing12

kualitas hidup pada 90 hari daripada grup

] nilai keperluan, 0,60 0,39 vs. 0,55 0,40;

masingnya) (Tabel 3), presentase dari banyaknya kematian memperlihatkan langsung efek dari perdarahan intraserebral (61,4% dan 65,3%, masing-masingnya). Efek dari intensif penurunan tekanan darah yang tetap di semua subgrup. Disana tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua grup dalam beberapa hasil penelitan yang lain. Jumlah efek samping yang berat, termasuk kejadian yang hipotensi berat ( yang mana terjadi <1% dari peserta), yang juga tetap menyeimbangi kedua grup (Tabel 3). Hasil Hematoma Subgrup dari peserta yang menjalani pencitraan ulang untuk penilaian perbedaan antara grup dalam perkembangan hematoma dari awal sampai 24 jam terdiri dari 491 dari 1399 peserta dengan 90 hari (35,1%) pada grup pengobatan intensif dan 473 dari 1430 peserta dengan 90 hari (33,1%) pada grup pengobatan standar. Rata-rata

volume hematoma adalah 15,7 15,7 ml dan 15,1 14,9 ml pada masing-masing grup,

18,2 19,1 ml dan 20,6 24,9 ml, pada masing-masing grup , pada 24 jam (Tabel S2 dan Fig. S4 dalam lampiran tambahan). Perbedaan perkembangan hematoma antara grup dalam 24 jam tidak signifikan (perbedaan relatif, 4,5% [95% CI, -3,1 sampai 12,7; P=0,27], dan perbedaan absolut, 1,4 ml [95% CI, -0,6 sampai 3,4; P=0,18], setelah penyesuaian untuk progmostik variabel.

13

Figure 1. Efek Awal dari Pengobatan Intensif Penurunan Tekanan Darah Dalam hasil keputusan utama subgrupHasil utama dari penelitian penyebab kematian atau besarnya kecacatan, didefinisikan sebagai nilai dari 3 sampai 6 perubahan skala Rankin ( dimana nilai 0 tidak menunjukkan adanya gejala, nilai 5 menunjukkan besarnya kecacatan, dan nilai 6 menunjukkan kematian) pada 90 hari masing-masing presentase berdasarkan setiap orang dalam subgrup. Kotak hitam merupakan titik perkiraan ( dengan luas persegi sebanding dengan jumlah kejadian) dan garis horizontal menunjukkan interval 95%. Dengan menggabungkan titik perkiraan diwakili oleh garis vertikal, serta interval 95% dari keseluruhan kategori efek. Nilai dalam Institutes of Health Stroke Scale PEMBAHASAN (NIHSS) jarak dari 0 ( status neurologis normal) sampai 42 ( koma quadriplegia).

DISKUSI
14

Dalam percobaan yang melibatkan pasien dengan perdarahan intrakranial, penurunan tekanan darah secara intensif, dibandingkan dengan yang konservatif tingkat tekanan darah yang` direkomendasikan dalam pedoman, tidak menghasilkan penurunan yang signifikan pada tingkat keluaran primer dari kematian atau cacat berat. Namun, dalam urutan analisis dari keluaran primer, dimana kekuatan statistik menilai fungsi fisik yang ditingkatkan, ada hasil yang signifikan yang lebih baik antara pasien yang diberikan pengobatan intensif untuk menurunkan tekanan darah mereka daripada pasien yang diberikan pengobatan berdasarkan pedoman yang disarankan. Selain itu, ada hasil yang signifikan yang lebih baik dan kesejahteraan psikologis antara pasien yang menerima pengobatan intensif. Hasil ini konsisten dengan penemuan epidemiologi observasional yang mengasosiasikan tingkat tekanan darah tinggi dengan hasil yang buruk di antara pasien dengan perdarahan intraserebral dan menunjukan bahwa penurunan tekanan darah intensif dalam populasi pasien aman. Tidak ada bukti yang jelas mengenai heterogenitas pada efek pengobatan dalam setiap subgrup dalam subgrup tidak didefinisikan sama sesuai wilayah (China vs. Daerah lainnya). Selain itu, disana tidak ada bukti yang signifikan dari efek perubahan yang sesuai dengan riwayat atau tidak sesuai dengan riwayat hipertensi sebuah penemuan yang relevan karena telah mendalilkan seseorang dengan hipertensi yang memiliki perubahan yang meningkat dalam autoregulasi serebral dan mungkin meningkatkan risiko iskemia serebral yang berhubungan dengan penurunan tekanan darah intensif. Selain itu, memberikan tindakan kritis dan perkembangan perdarahan otak yang cepat, agak mengejutkan dengan ketiadaan perbedaan yang signifikan dari efek pengobatan antara pasien yang menjalani secara acak (dalam waktu 4 jam setelah perdarahan intrasertebral) dan yang menjalani secara acak selanjutnya. Disini menggambarkan salah satu kemampuan yang terbatas dari analisis subgrup atau pelepasan dari pengaruh campuran sejak waktu permulaan pengobatan. Sejak awal penurunan tekanan darah intensif tidak memiliki efek dari penurunan perkembangan hematoma, faktor utama kematian dini mungkin ada mekanisme lain yang ikut berperan, seperti neuroproteksi atau pengurangan edema, hasil klinis selanjutnya positif dengan hasil pengobatan ini. Suatu penelitian yang sedang berlangsung Antihypertensi Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) II percobaan ini diharapkan dapat memberikan informasi pada peran penurunan tekanan darah intensif dalam 4,5 jam setelah awal dari perdarahan intraserebral, namun evaluasi pengobatan selanjutnya
15

pada pasien dengan perdarahan intraserebral dilakukan diluar rumah sakit atau pada periode yang lebih lama setelah awalnya di uji dalam percobaan yang dapat dibenarkan. Penelitian ini memiliki beberapa percobaan yang kuat, termasuk jumlah sampel yang besar, pembagian pengobatan dan tingginya tindak lanjut dan kepatuhan dalam pengobatan. Selanjutnya, pengumpulan data tentang efek samping yang berat, termasuk hipotensi, memastikan bahwa setiap potensi berbahaya yang andal dapat terdeteksi dan diukur, berbagai obat terapi yang digunakan dan dari hasil yang ditaksir dalam peserta dari berbagai rumah sakit di beberapa negara meningkatkan generalisasi dari hasil akhir. Beberapa keterbatasan juga harus di perhatikan. Pertama, meskipun pilihan untuk menggunakan berbagai obat terapi yang tersedia dari satu tenaga penelitian, memperkenalkan kelengkapan cara dalam menilai efek ini mungkin bervariasi di seluruh agen yang berbeda. Selain itu, diluar rumah sakit penugasan intervensi penting yang lebih awal dan lebih intensif, dibandingkan dengan yang kurang intensif, kontrol tekanan darah, hasil yang mungkin telah kacau oleh perbedaan dalam strategi manajemen yang digunakan untuk kedua grup setelah pengacakan, selain itu yang di dokumentasikan. Kedua, meskipun kami menggunakan skala yang tidak bisa di pungkiri dan kriteria yang objektif, beberapa perkiraan mungkin telah diperkenalkan dalam hasil kunci penilaian. Ketiga, tingkat perbedaan tekanan darah yang di capai antara kedua grup mungkin telah di lemahkan oleh penggunaan grup kontrol pembanding dan penggunaan tambahan bersamaan oleh agen penurunan tekanan darah ( misal manitol) atau sifat hemostatik (misal rekombinan jaringan faktor VIIa); jika memang demikian, bagaimanapun besarnya manfaat dari awal pengobatan penurunan tekanan darah intensif bisa lebih besar hanya dalam pengaturan tingkat tekanan darah yang sangat tinggi di rawat pada fase hiperakut stroke. Singkatnya, penurunan tekanan darah secara intensif tidak mengakibatkan penurunan yang signifikan dari keluaran primer yaitu tingkat kematian atau cacat berat, tapi suatu analisis ordinal skala Rankin yang di ubah menyarankan meningkatan pengobatan intensif hasil fungsional. Penurunan tekanan darah intensif tidak berhubungan dengan peningkatan tingkat kematian atau efek samping yang berat.
16

REFERENSI 1.Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP,Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneousintracerebral hemorrhage. N Engl JMed 2001;344:145060. 2. Liu M, Wu B, Wang WZ, Lee LM, Zhang SH, Kong LZ. Stroke in China: epidemiology, prevention, and management strategies. Lancet Neurol 2007;6:45664. 3. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al.Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke 1997; 28:1-5. 4. Broderick JP, Diringer MH, Hill MD, et al. Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an exploratory analysis. Stroke 2007;38:1072. 5. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Huster G. Volume of intracerebral hemorrhage: a powerful and easy-touse predictor of 30-day mortality. Stroke 1993;24:987-93. 6. Qureshi AI, Ezzeddine MA, Nasar A, et al. Prevalence of elevated blood pressure in 563,704 adult patients with stroke presenting to the ED in the United States. Am J Emerg Med 2007;25:32-8. 7. Zhang Y, Reilly KH, Tong W, et al. Blood pressure and clinical outcome among patients with acute stroke in Inner Mongolia, China. J Hypertens 2008;26: 144652. 8. Okumura K, Ohya Y, Maehara A, Wakugami K, Iseki K, Takishita S. Effects of blood pressure levels on case fatality after acute stroke. J Hypertens 2005;23: 1217-23. 9. Vemmos KN, Tsivgoulis G, Spengos K, et al. U-shaped relationship between mortality and admission blood pressure in patients with acute stroke. J Intern Med 2004;255:257-65. 10. Fogelholm R, Avikainen S, Murros K. Prognostic value and determinants of firstday mean arterial pressure in spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage. Stroke 1997;28:1396-400. 11. Ohwaki K, Yano E, Nagashima H, Hirata M, Nakagomi T, Tamura A. Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement. Stroke 2004;35:1364-7.
17

12. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol 2008;7:3919. 13. Anderson CS, Huang Y, Arima H, et al.Effects of early intensive blood pressurelowering treatment on the growth of hematoma and perihematomal edema in acute intracerebral hemorrhage: the Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT). Stroke 2010;41:307-12. 14. Arima H, Anderson CS, Wang JG, et al. Lower treatment blood pressure is associated with greatest reduction in hematoma growth after acute intracerebral hemorrhage. Hypertension 2010;56:852-8. 15. Delcourt C, Huang Y, Wang J, et al. The second (main) phase of an open, randomised, multicentre study to investigate the effectiveness of an INTEnsive blood pressure Reduction in Acute Cerebral haemorrhage Trial (INTERACT2). Int J Stroke 2010;5:110-6.

18