Ensefalitis mengimplikasikan adanya infeksi substansi otak itu sendiri. Kejadiaanya jarang.

Gambaran klinisnya terdiri dari demam, nyeri kepala, dan gangguan fungsi serebri yang cenderung difus (seperti, confusion, mengantuk, sampai koma) daripada fokal. Onset mungkin bisa sangat dramatis dalam beberapa jam saja, walaupun lebih sering riwayatnya terjadi dalam beberapa hari. Gambaran lainnya termasuk: Serangan kejang Berjalan-jalan tanpa tujuan Perubahan perilaku Sindrom psikiatrik nyata.

Diagnosis ditegakkan dari kombinasi gambaran klinis yang mendukung dan limfositosis pada LCS. Data penunjangn didapatkan dari temuan inflamasi local pada CT/MRI, aktivitas gelombang lambat fokal pada EEG, dan deteksi organism (kultur, PCR, serologi). Terdapat berbagai jens virus yang dapat menjadi penyebab, dengan berbagai variasi geografik (misalnya Japanese B pada Timur Jauh, Western Equine di Amerika Serikat) sehingga riwayatberpergian amat penting. Namun, hanya 30% kasus yang dpat ditemukan penyebabnya. Prognosis bervariasi. Penyebab yang dapat diterapi terutama adalah ensefalitis herpes simpleks, yang mempunyai gambaran sebagai berikut: Jarang: menyebabkan 20% ensefalitis virus Timbul dengan gejala prodormal virus diikuti dengan perubahan perilaku dengan amnesia dan kadang-kadang disfasia. Dapat terjadi evolusi yang cepat menjadi koma EEG menunjukkan pelepasan epileptic berulang yang terlokalisisr pada lobus temporal. CT/MRI menunjukkan inflamasi nekrotikan pada lobus temporal. Terapi: asiklovir dosis tinggi segera. Prognosis buruk dan gejala sisa jangka panjang sering ditemukan: 10% meninggal dengan cepat, 10% memiliki ganggguan sangat berat sehingga diserahkan untuk dirawat di institusi, 20% dapat mandiri, 60% sembuh tapi kebanyakan pada tes neuropsikologis formal menunjukkan deficit residual dan kebanyakan tidak berfungsi pada tingkat pekerjaan mereka sebelum sakit.