Anda di halaman 1dari 6

Karena mutasi pertama dari saraf saluran natrium SCN1A diidentifikasi 5 tahun yang lalu, lebih dari 150

mutasi telah dijelaskan pada pasien dengan epilepsi. Banyak mutasi sporadis dan menyebabkan hilangnya fungsi yang menunjukkan haploinsufisiensi SCN1A. Mutasi mengakibatkan arus natrium persisten juga umum. Coding varian SCN2A, SCN8A, dan SCN9A juga telah diidentifikasi pada pasien dengan kejang, ataksia, dan sensitivitas rasa sakit, masing-masing. Laju penemuan menunjukkan bahwa mutasi saluran natrium yang signifikan faktor etiologi penyakit saraf dan dapat menyebabkan gangguan kejiwaan juga. pengantar Saluran tegangan-gated sodium sangat penting untuk inisiasi dan propagasi potensial aksi di neuron. Saluran natrium subunit besar, protein transmembran dengan sekitar 2.000 residu asam amino, terdiri dari 4 domain homolog mengandung baik ditandai sensor tegangan dan pori daerah (Gambar 1). Segmen transmembran sangat dilestarikan melalui evolusi. 4 domain mengasosiasikan dalam membran untuk membentuk pori natrium-permeabel, di mana natrium ion mengalir menuruni gradien konsentrasi selama propagasi potensial aksi. Transmembran natrium gradien selanjutnya dipulihkan oleh aktivitas ATP-dependent natrium kalium pompa. Struktur 3-dimensi terkait bakteri saluran kalium baru saja dijelaskan (1, 2). Setiap saluran natrium subunit dikaitkan dengan 1 atau lebih subunit, 1 untuk 4, yang adalah protein transmembran dengan satu ekstraseluler IgG lingkaran dan pendek C terminus intraseluler (Gambar 1). Asosiasi dengan subunit mempengaruhi tingkat ekspresi permukaan sel, ketergantungan tegangan, dan kinetika subunit , serta asosiasi dengan sinyal lain dan molekul cytoskeletal (3, 4). Duplikasi gen subunit selama evolusi yang dihasilkan 9 gen mamalia pengkodean saluran aktif yang berbeda dalam jaringan kekhususan dan biofisik properti (Tabel 1) (5, 6). banyak mutasi penyakit telah ditandai dalam otot rangka dan saluran jantung, tapi eksplorasi peran 7 neuronal saluran natrium dalam penyakit ini dalam tahap awal.

1 mutasi Subunit dan GEFS + Epilepsi umum dengan kejang demam plus (+ GEFS) (OMIM

604.233) adalah ringan, dominan mewarisi epilepsi ditandai oleh kejang demam pada anak maju ke umum epilepsi pada orang dewasa (7, 8). Hubungan pertama antara saluran natrium dan epilepsi adalah penemuan 1 subunit mutasi keluarga besar dengan Australia GEFS + (9). Anggota keluarga yang terkena heterozigot untuk mutasi missense C121W di ekstraseluler Ig domain 1 subunit. The mutan channel mempromosikan ekspresi permukaan sel dari subunit tapi pameran modulasi gangguan fungsi saluran natrium dan adhesi sel (10). Sebuah penghapusan asam amino-5 dalam domain ekstraselular 1 kemudian ditemukan dalam sebuah keluarga dengan kejang demam dan awal-awal adanya epilepsi (11). Inaktivasi Gangguan natrium channel subunit adalah mekanisme kemungkinan berkaitan 1 mutasi untuk hipereksitabilitas neuronal pada epilepsi. Warisan dan mutasi de novo dari SCN1A di GEFS + epilepsi mioklonik berat bayi Pada tahun 1999, analisis linkage 2 keluarga besar lokal kedua GEFS + lokus ke selang kromosom 2q24 yang meliputi cluster gen saluran natrium (12, 13). Urutan SCN1A menunjukkan bahwa individu yang terkena dampak heterozigot untuk missense mutasi pada evolusi dilestarikan sangat asam amino residu, T875M dalam 1 keluarga dan R1648H yang lain (14). sejak laporan awal, 11 tambahan mutasi missense SCN1A memiliki dilaporkan dalam GEFS + keluarga (Gambar 2A), sekitar 10% dari kasus yang diuji (14-25). Pada tahun 2001, Peter De Jonghe dan rekan menemukan mutasi SCN1A dalam 7 pasien dengan epilepsi mioklonik berat bayi (SMEI) (26). Gangguan ini ditandai dengan onset dini, biasanya dalam 6 bulan pertama kehidupan, diikuti oleh progresif memburuknya kejang sering disertai dengan kemunduran mental (OMIM 182.389). lebih dari 150 mutasi telah diidentifikasi pada anak-anak dengan gangguan ini (Tabel 2), sekitar 50% pasien SMEI diuji. Seperti dalam GEFS +, pasien SMEI heterozigot untuk alel mutan. Di antara 75 kasus di mana kedua orang tua telah diuji, dalam 69 kasus, atau 90%, mutasi muncul de novo pada anak-anak yang terkena dampak. Mutasi spektrum SMEI berbeda dari yang di GEFS +.

Sekitar setengah dari mutasi SMEI adalah omong kosong atau frameshift mutasi yang mengakibatkan pemotongan protein (Gambar 2B). itu mutasi pemotongan didistribusikan secara acak di seluruh SCN1A protein, termasuk domain, segmen transmembran N-terminal, loop sitoplasma, dan C terminus. Sisa SMEI mutasi adalah mutasi missense bahwa, seperti dalam GEFS +, terkonsentrasi dalam segmen transmembran protein (Gambar 2C). Dalam loop sitoplasma besar subunit , satu-satunya mutasi missense adalah mereka terletak sangat dekat dengan berdekatan segmen transmembran. Banyaknya de novo SCN1A mutasi pada anak-anak dengan SMEI menunjukkan pentingnya mempertimbangkan mutasi dalam etiologi penyakit saraf, bahkan dalam ketiadaan keluarga history.The mutasi spektrum positif dalam SMEI berbeda dari yang di GEFS +. Sekitar setengah dari mutasi SMEI adalah omong kosong atau frameshift mutasi yang mengakibatkan pemotongan protein (Gambar 2B). itu mutasi pemotongan didistribusikan secara acak di seluruh SCN1A protein, termasuk domain, segmen transmembran N-terminal, loop sitoplasma, dan C terminus. Sisa SMEI mutasi adalah mutasi missense bahwa, seperti dalam GEFS +, terkonsentrasi dalam segmen transmembran protein (Gambar 2C). Dalam loop sitoplasma besar subunit , satu-satunya mutasi missense adalah mereka terletak sangat dekat dengan berdekatan segmen transmembran. Banyaknya de novo SCN1A mutasi pada anak-anak dengan SMEI menunjukkan pentingnya mempertimbangkan mutasi dalam etiologi penyakit saraf, bahkan dalam ketiadaan dari riwayat keluarga yang positif.

Mutasi berulang dalam SCN1A Sekitar 25% dari mutasi yang dilaporkan dalam SCN1A telah terjadi independen lebih dari sekali (27, 28). Pemeriksaan diubah nukleotida di lokasi mutasi berulang mengungkapkan 2 sering mekanisme. Lima belas mutasi dihasilkan dari deaminasi mCpG dinucleotides, termasuk 5 CpGs terletak di kodon arginin dari Kelas CGA. Deaminasi mengubah kodon ini untuk UGA, omong kosong kodon, yang mengakibatkan mutasi R-to-X pada tingkat asam amino. dua mengulangi langsung tetranucleotide di SCN1A telah menjadi situs frameshift

mutasi karena penghapusan dari 1 salinan ulangi. kemungkinan Mekanisme tergelincir-untai mispairing. Mutasi frameshift berada pada residu asam amino K1846 dan L1670. Mutasi Langka SCN2A Meskipun SCN1A dan SCN2A adalah gen yang terkait erat, serupa dalam ukuran dan ekson organisasi, hanya mutasi epilepsi sedikit memiliki telah terdeteksi di SCN2A (Gambar 2D) (29-32). Perbedaannya mungkin dapat sebagian dijelaskan oleh kemungkinan bahwa banyak pasien telah disaring untuk mutasi SCN1A. Kebanyakan mutasi missense dari SCN2A ditemukan pada pasien dengan jinak familial neonatalkejang infantil (OMIM 607.745), sindrom ringan yang hadir dalam tahun pertama kehidupan, tetapi tidak berkembang menjadi epilepsi dewasa (Tabel 2). Salah satu pemotongan mutasi SCN2A telah diidentifikasi pada pasien dengan epilepsi intractable menyerupai SMEI (30).
Haploinsufisiensi SCN1A Sebagian kecil dari gen manusia menunjukkan haploinsufisiensi, yang berarti bahwa hasil fungsi abnormal dari kuantitatif pengurangan ekspresi gen untuk 50% dari tingkat normal. antara mutasi epilepsi, fenotip paling parah ditemukan di individu yang heterozigot untuk mutasi kerugian-of-fungsi dari SCN1A. Hal ini ditunjukkan oleh tingginya proporsi pemotongan mutasi antara pasien SMEI, dan kurangnya mutasi pemotongan pada pasien dengan GEFS +, yang lebih ringan (Gambar 2, A dan B). Di SMEI, fitur klinis dini, keparahan kejang, dan kemunduran mental progresif tidak berbeda antara pasien dengan truncations terletak dekat ujung N atau terminus C, yang menunjukkan bahwa hilangnya fungsi adalah penyebab umum. Rhodes et al. meneliti efek fungsional dari 5 mutasi missense dari pasien dengan SMEI parah dan menemukan bahwa 2 dari mereka juga menyebabkan hilangnya lengkap aktivitas saluran (33). Berbeda SCN1A, SCN2A muncul tidak menunjukkan haploinsufisiensi. Berbeda dengan banyak mutasi nol SCN1A, hanya satu pemotongan mutasi telah diidentifikasi dalam SCN2A, pada pasien dengan bentuk parah dari epilepsi menyerupai SMEI (30) (Gambar 2D). Dalam hal ini protein terpotong dilaporkan memiliki dominanefek negatif, bukan hilangnya fungsi (30). Analisis tikus dengan alel KO mendukung

kesimpulan bahwa SCN1A pameran haploinsufisiensi sementara SCN2A tidak. Heterozigot untuk alel KO SCN1A menunjukkan spontan kejang dan mengurangi umur (34), sedangkan heterozigot untuk SCN2A-null alel yang layak tanpa kelainan terlihat (35). Tikus SCN8A-heterozigot-null kekurangan kelainan terlihat, tetapi

1.

2.

3.

4.

MEKANISME KERJA OBAT ANTIEPILEPSI Obat antiepilepsi yang ada bekerja dengan cara yang berbeda dalam menghentikan bagkitan. Kebanyakan obat antiepilepsi memiliki lebih dari satu cara kerja sehingga terkadang sulit untuk menentukan yang paling penting. Bahkan pada obat yang bekerja dengan cara kerja tunggal, efeknya sangat kompleks. Berikut ini akan dibahas beberapa target dalam mekanisme kerja suatu obat antiepilepsi dan obat-obat yang memiliki mekanisme kerja tersebut. Secara umum, mekanisme kerja antiepilepsi dapat dibagi menjadi Sodium Channel Blockers, Calcium Current Inhibitors, GABA enhancer, Glutamate Blockers, dan obat yang mekanisme kerjanya tidak diketahui. Sodium Channel Blockers Saluran Natrium dapat berada dalam keadaan tertutup, terbuka, atau inaktif. Pada saat terjadi aksi potensial, saluran natrium berada dalam keadaan aktif, menyebabkan masuknya ion Na+ ke dalam sel. Bila aktivasi atau stimulus dihentikan, sebagian dari saluran natrium akan menjadi tidak aktif untuk beberapa saat, dikenal sebagai periode refrakter. Obat antiepilepsi jenis ini memiliki target pada saluran natrium (Sodium Channel Blockers) mencegah kembalinya saluran ini menjadi aktif dengan cara menstabilisasi bentuk tidak aktif dari saluran ini. Dengan begitu adanya letupan berulang dari akson dapat dicegah. Obat antiepilepsi yang termasuk golongan Sodium Channel Blockers ini adalah : Carbamazepin, Fenitoin, Oxcarbazepine, Lamotrigine, Clonazepam, Zonisamide. Calcium Current Inhibitors Saluran kalsium merupakan salah satu target dari mekanisme kerja obat antiepilepsi, namun bagaimana mekanisme pastinya mencegah epilepsi masih belum jelas. Saluran kalsium kecil dan cepat menjadi inaktif. Influks dari kalsium pada fase istirahat akan menyebabkan terjadinya depolarisasi parsial dari membran, sehingga terjadi aksi potensial. Saluran ini berfungsi sebagai pacemaker untuk aktivitas otak normal, yang secara khusus ditemukan di talamus. T-saluran kalsium diketahui mempunyai peranan dalam munculnya gelombang tajam 3 Hz yang ditemukan pada bangkitan lena. Obat yang memiliki target ini diketahui berguna untuk mengatasi bangkitan lena. Obat antiepilepsi yang termasuk golongan Calcium Current Inhibitors ini adalah : Ethosuximide, Zonisamide GABA enhancer GABA merupakan neurotransmiter yang bersifat inhibisi. Untuk meningkatkan GABA dapat dengan cara memblok uptake dari GABA atau mencegah metabolisme GABA oleh GABA transaminase. Obat antiepilepsi yang termasuk golongan GABA enhancer ini adalah : Clonazepam, Tiagabine, Phenobarbital, Vigabatrine, Gabapentine, Valproate. Glutamate Blockers Glutamat merupakan neurotransmiter yang bersifat eksitasi. Obat antiepilepsi jenis ini bekerja dengan memblok glutamat, sehingga eksitasi berkurang. Obat antiepilepsi yang termasuk golongan Glutamate Blockers ini adalah : Felbamate, Topiramate, Lamotrigine. KOMBINASI OBAT ANTIEPILEPSI Dalam pengobatan epilepsi, prinsip utama adalah gunakan monoterapi. Pilihlah obat pilihan utama sesuai dengan tipe bangkitan atau sindroma epilepsi, bila serangan tidak dapat terkontrol, ganti obat dengan obat pilihan utama lain secara bertahap. Bila setelah obat diganti masih belum dapat mengontrol serangan, maka terapi kombinasi dapat dipertimbangkan, disebut sebagi politerapi. Untuk memberikan politerapi diperlukan pengetahuan mengenai farmakodinamik, farmakokinetik, efek samping dan interaksi antar obat antiepilepsi yang akan digunakan.

Prinsip untuk pemberian politerapi pada epilepsi masih terus berkembang, anmun prinsip umum dalam pemberian politerapi secara rasional berikut ini dapat digunakan sebagai acuan, yaitu : a. Pilihlah obat yang mempunyai mekanisme kerja yang berbeda. b. Pilihlah obat yang tidak mempunyai interaksi farmakokinetik yang kompleks. c. Pilihlah obat yang mempunyai efek samping paling minimal.