Anda di halaman 1dari 19

Handout interaksi obat minggu 4

INTERAKSI OBAT DALAM PROSES DISTRIBUSI

Setelah obat diabsorpsi ke dalam sistem sirkulasi, obat di bawa ke tempat kerja di mana obat akan bereaksi dengan berbagai jaringan tubuh dan atau reseptor. Selama berada di aliran darah, obat dapat terikat pada berbagai komponen darah terutama protein albumin. Obat-obat larut lemak mempunyai afinitas yang tinggi pada jaringan adiposa, sehingga obat-obat dapat tersimpan di jaringan adiposa ini. Rendahnya aliran darah ke jaringan lemak mengakibatkan jaringan ini menjadi depot untuk obat-obat larut lemak. Hal ini memperpanjang efek obat. Obat-obat yang sangat larut lemak misalnya golongan fenotiazin, benzodiazepin dan barbiturat. Sejumlah obat yang bersifat asam mempunyai afinitas terhadap protein darah terutama albumin. Obat-obat yang bersifat basa mempunyai afinitas untuk berikatan dengan asam--glikoprotein. Ikatan protein plasma (PPB : plasma protein binding) dinyatakan sebagai persen yang menunjukkan persen obat yang terikat. Obat yang terikat albumin secara farmakologi tidak aktif, sedangkan obat yang tidak terikat, biasa disebut fraksi bebas, aktif secara farmakologi. Bila dua atau lebih obat yang sangat terikat protein digunakan bersama-sama, terjadi kompetisi pengikatan pada tempat yang sama, yang mengakibatkan terjadi penggeseran salah satu obat dari ikatan dengan protein, dan akhirnya terjadi peningkatan kadar obat bebas dalam darah. Bila satu obat tergeser dari ikatannya

dengan protein oleh obat lain, akan terjadi peningkatan kadar obat bebas yang terdistribusi melewati berbagai jaringan. Pada pasien dengan hipoalbuminemia kadar obat bebas atau bentuk aktif akan lebih tinggi. Asam valproat dilaporkan menggeser fenitoin dari ikatannya dengan protein dan juga menghambat metabolisme fenitoin. Jika pasien mengkonsumsi kedua obat ini, kadar fenitoin tak terikat akan meningkat secara signifikan, menyebabkan efek samping yang lebih besar. Sebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam valproat. Terapi kombinasi kedua obat ini harus dimonitor dengan ketat serta dilakukan penyesuaian dosis. Obat-obat yang cenderung berinteraksi pada proses distribusi adalah obat-obat yang : - persen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%) - terikat pada jaringan - mempunyai volume distribusi yang kecil peningkatan sedikit thd obat yang dibebaskan akan meningkatkan kadar 2-3 kali lipat, terutama berlaku pada obat yang bersifat asam karena kebanyakan obat bersifat basa Vd-nya sangat luas. - mempunyai rasio eksresi hepatic yang rendah - mempunyai rentang terapetik yang sempit peningkatan kadar obat bebas dapat mencapai tingkat toksik - mempunyai onset aksi yang cepat

- digunakan secara intravena. Interaksi terutama terjadi pada obat-obat yang berkompetisi untuk berikatan dengan protein plasma. Terdapat beberapa macam obat yang disebut displacing agent yaitu obat-obat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk menggeser obat lain dari ikatan dengan protein antara lain adalah fenilbutazon, asam salisilat, aspirin, sulfonamid dan trikloroasetat (matabolit dari kloralhidrat), anti inflamasi non steroid. Obat-obat ini pada dosis yang cukup tinggi dapat mengusir obat lain dari ikatannya pada protein plasma. Obat-obat yang bisa terusir antara lain warfarin (antikoagulan oral), tolbutamid (antidiabetik oral) dan metotreksat (anti kanker) Pemberian sulfonamid pada neonatus dapat menyebabkan gejala yang disebut kernikterus karena sulfa dapat mengusir bilirubin tak terkonyugasi dari protein plasma. Selanjutnya bilirubin bebas ini dapat merusak otak bayi. Mekanisme : Penggeseran bilirubin dari albumin oleh obat, pada neonatus prematur yang jaundice dapat berakibat serius, karena pada bayi prematur, metabolisme bilirubin masih belum sempurna dan bilirubin bebas dapat menembus sawar darah otak yang prematur dan menyebabkan kern icterus (bilirubin menodai basal ganglia). Hal ini menyebabkan gangguan pergerakan yang disebut dengan choreoathetosis, gejalanya adalah involuntary writhing dan twisting movements pada anakanak.

DISTRIBUSI OBAT Protein plasma Sebagian besar obat yang bersirkulasi dalam darah terikat secara reversible dengan protein plasma : - Albumin : obat yang bersifat asam - 1-acid glycoprotein : obat basa - protein plasma lain - protein carrier hormone spesifik : thyroxine-binding globulin, CBG (corticosteroid binding globulin) mengikat corticosteroid, SSBG (sex steroid binding globulin) mengikat hormone kelamin oleh karena jumlah protein plasma terbatas, maka terjadi kompetisi antara obat bersifat asam maupun antara obat bersifat basa untuk berikatan pada protein yang sama. Fraksi obat total dalam plasma ditentukan oleh : - konsentrasi obat - afinitas binding site - jumlah binding site keadaan-keadaan tertentu yang menyebabkan perubahan pengikatan protein : - hipoalbuminemia - peningkatan respon acute-phase reaction (ca (cardiac arrest), arthritis, infark miocard, Chrons disease) peningkatan kadar 1-acid glycoprotein

kompetisi pengikatan protein plasma peningkatan / penurunan konsentrasi obat dalam darah hati-hati pada obat yang safety indexnya kecil peningkatan kadar obat bebas dalam darah akan menimbulkan peningkatan efek farmakologinya. Akan tetapi keadaan ini hanya berlangsung sementara karena peningkatan kadar obat bebas juga akan meningkatkan eliminasinya sehingga akhirnya tercapai keadaan mantap yang baru dimana kadar obat total menurun tetapi kadar obat bebas kembali seperti sebelumnya (mekanisme kompensasi) pergeseran ikatan protein plasma bermakna secara klinis jika : 1. ikatan protein tinggi, 85% konsentrasi obat bebas rendah 2. Volume distribusi kecil ( 0,15 L/kg) peningkatan obat bebas tidak habis terdistribusi, konsentrasi plasma meningkat bermakna. Contoh : obat asam karena lebih banyak di luar sel Contoh : fenilbutazon dapat menggeser warfarin (ikatan protein 99%; Vd = 0,14 I/kg) dan tolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12 I/kg) sehingga kadar plasma warfarin dan tolbutamid bebas meningkat. Selain itu, fenilbutazon juga menghambat metabolisme warfarin dan tolbutamid 3. Batas keamanan sempit peningkatan konsentrasi plasma relative kecil sudah bermakna secara klinis.

4. efek toksik yang serius telah terjadi sebelum kompensasi tsb terjadi di atas, misalnya terjadi perdarahan pada antikoagulan oral, hipoglikemia pada antidiabetik oral 5. eliminasinya mengalami kejenuhan, misalnya fenitoin, salisilat dan dikumarol, sehingga peningkatan kadar obat bebas tidak disertai dengan peningkatan kecepatan eliminasinya. Obat yang mempengaruhi ikatan protein dapat menurunkan eliminasi obat yang tergeser, menyebabkan interaksi obat. Phenylbutazone menggeser warfarin dari ikatannya dengan albumin dan secara selektif meng-inhibisi metabolisme senyawa (S)isomer yang aktif secara farmakologis, memperpanjang prothrombin time dan menyebabkan peningkatan perdarahan. Salicylate menggeser methotrexate dari ikatannya dengan albumin dan menurunkan sekresinya ke dalam nephron oleh kompetisi dengan anion secretory carrier. Interaksi ini lebih nyata pada penderita dengan hipoalbuminemia, gagal ginjal, atau penyakit hati yang berat, akibat berkurangnya jumlah albumin plasma, ikatan obat bersifat asam dengan albumin, serta menurunnya eliminasi obat.

Ikatan jaringan Kebanyakan obat

konsentrasi jaringan >

konsentrasi ECF (cairan ekstra sel) dan darah.

Contoh : digoksin dan kuinidin berkompetisi untuk berikatan dalam jaringan peningkatan kadar plasma digoksin. Quinidine dan beberapa obat antidysrhythmic lainnya seperti verapamil dan amiodarone menggeser digoxin dari tissue-binding site serta menurunkan ekskresi renal; sehingga menyebabkan dysrhythmia berat karena toksisitas digoxin. Ikatan di jaringan terjadi dengan konstituen sel : protein, fosfolipid, protein inti, biasanya reversible. Obat di jaringan reservoir memperpanjang kerja obat di jaringan; dapat terjadi toksisitas local. Misal : - kuinakrin - DDT - Pb

hati; lemak; otak;

jaringan

tulang;

- klorpromazin - digoksin

otot jantung dan otot skelet

Redistribusi Obat dihentikan efek berakhir oleh karena terjadi redistribusi obat dari tempat kerja /jaringan tertentu Saat obat-obat yang sangat larut lemak diberikan dengan injeksi IV/inhalasi konsentrasi max dalam otak dalam beberapa detik obat berdifusi ke jaringan lain konsentrasi plasma turun efek hilang onset cepat, terminasi cepat

CNS (Central Nervous System) dan CSF BBB (Blood Brain Barrier) : continous tight junction sel endothelial kapiler otak dan sel glial perikapiler (sel endothelial kapiler otak dan sel glial perikapiler dihubungkan dengan sambungan yang sangat rapat) penetrasi obat ke otak tergantung transport transeluler Blood-CSF barrier : plexus choroid = epitel tight junctions Uptake oleh otak sebanding dengan kelarutan dalam lemak dari obat bebas dan dalam bentuk tidak terionisasi (nonionized) Obat juga dapat menembus CNS dengan transporter spesifik

Transfer Transplasenta Obat dapat menyebabkan kelainan janin Ditentukan oleh : o Kelarutan lemak o Ikatan protein plasma o Derajat ionisasi asam dan basa lemah Plasma janin sedikit lebih asam daripada ibu (pH 7,0 7,2) terjadi ion trapping obat-obat basa (terjadi reaksi asam basa thd obat-obat basa) P-gp melindungi fetus dari obat yang merugikan

MEKANISME FARMAKOKINETIK : Distribusi

1. Kompetisi untuk pengikatan oleh protein plasma meningkatkan konsentrasi obat bebas peningkatan sementara oleh karena efek kompensatorik 2. Menggeser dari tempat ikatan di jaringan biasanya tidak menyebabkan ES 3. Mengubah local barrier jaringan, mis : P-glycoprotein inhibition di BBB

Obat : absorpsi aliran darah cairan interstitial dan intraseluler Laju distribusi obat tergantung : CO (cardiac output), aliran darah setempat, permeabilitas kapiler dan volume jaringan Distribusi fase 1 : hati, ginjal, otak dan organ-organ lain yang perfusinya baik Distribusi fase 2 : otot, visera, kulit dan jaringan lemak (butuh beberapa menit jam konsentrasi obat di darah = jaringan

Interaksi pada fase distribusi Interaksi terutama terjadi pada obat-obat yang berkompetisi untuk berikatan dengan protein plasma. Terdapat beberapa macam obat yang disebut displacing agent antara lain adalah fenilbutazon, aspirin, sulfonamid dan trikloroasetat (matabolit dari kloralhidrat). Obat-obat ini pada dosis yang cukup tinggi dapat mengusir obat lain dari ikatannya pada protein plasma. Obat-obat yang bisa terusir antara lain warfarin (antikoagulan oral), tolbutamid (antidiabetik oral) dan metotreksat (anti kanker) Pemberian sulfonamid pada neonatus dapat menyebabkan gejala yang disebut kernikterus karena sulfa dapat mengusir bilirubin tak terkonyugasi dari protein plasma. Selanjutnya bilirubin bebas ini dapat merusak otak bayi.

.1. Distribusi

Mekanisme perpindahan/transport obat yang dapat menyebabkan terjadinya interaksi pada tahap distribusi adalah transportasi obat secara aktif dimana terjadi perpindahan

obat/senyawa dari kompartemen yang berkonsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi membutuhkan energi dan protein pembawa/carrier, ini merupakan mekanisme transport obat-obat tertentu

KETR : SENYAWA LIPOFILIK

SENYAWA HIDROFILIK

Distribusi -- Ikatan depot


Adalah ikatan suatu obat dengan suatu bagian tidak aktif, seperti albumin (pada darah), otot, tulang, lemak, atau liver. Perlu diingat bahwa: Efek suatu obat tergantung kepada konsentrasi obat di tempat aksinya (reseptor) Hanya obat dalam bentuk bebas (tidak terikat) yang dapat dengan bekerja di tempat aksinya menghasilkan efek Obat terikat dan tidak terikat berada dalam kesetimbangan dalam darah, digambarkan dgn persamaan sbb: D + A DA

Efek ikatan depot terhadap efek terapi

Interaksi yang terjadipada proses distribusi. Mekanisme interaksi yang melibatkan proses distribusi terjadi karena pergeseran ikatan protein plasma. Interaksi obat yang melibatkan proses distribusi akan bermakna klinik jika: (1) obat indeks memiliki ikatan protein sebesar > 85%, volume distribusi (Vd) obat < 0,15 I/kg dan memiliki batas keamanan sempit; (2) obat presipitan berikatan dengan albumin pada tempat ikatan (finding site) yang sama dengan obat indeks, serta kadarnya cukup tinggi untuk menempati dan menjenuhkan binding-site nya [9]. Contohnya, fenilbutazon dapat menggeser warfarin (ikatan protein 99%; Vd = 0,14 I/kg) dan tolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12 I/kg) sehingga kadar plasma warfarin dan tolbutamid bebas meningkat. Selain itu, fenilbutazon juga menghambat metabolisme warfarin dan tolbutamid.

Distribusi Obat

Pergeseran obat dari binding site di plasma atau jaringan dapat meningkatkan kadar obat bebas / tak terikat, tetapi hal ini diikuti dengan peningkatan eliminasi sehingga terjadi steady state baru, dimana kadar obat total di plasma menurun tetapi kadar obat bebas sama dengan sebelum digeser oleh obat lain. Ada beberapa keadaan klinis yang penting: Dapat terjadi toksisitas apabila kadar obat bebas meningkat sebelum steady state yang baru tercapai. Apabila merubah dosis untuk memenuhi target kadar plasma total, harus diingat bahwa kadar terapetik target akan dipengaruhi oleh obat yang menggeser. Bila obat kedua yang menggeser, menurunkan eliminasi obat pertama, maka kadar obat bebas meningkat bukan hanya akut tetapi juga kronis pada steady state yang baru, dapat menyebabkan toksisitas berat. Distribusi obat dipengaruhi oleh obat lain yang berkompetisi terhadap ikatan dengan protein plasma. Misalnya, antibiotik sulfonamide dapat menggeser methotrexate, phenytoin, sulfonylurea, dan warfarin dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamide, chloral hydrate, trichloracetic acid (metabolit chloral hydrate), mengikat erat plasma albumin. Penggeseran bilirubin dari albumin oleh obat, pada neonatus prematur yang jaundice dapat berakibat serius, karena pada bayi prematur, metabolisme bilirubin masih belum sempurna dan bilirubin bebas dapat menembus sawar darah otak yang prematur dan menyebabkan kern icterus (bilirubin menodai basal ganglia). Hal ini menyebabkan gangguan pergerakan yang disebut dengan choreoathetosis, gejalanya adalah involuntary writhing dan twisting movements pada anak-anak. Dosis Phenytoin disesuaikan dengan kadar dalam plasma, tetapi pengukuran ini tidak membedakan antara phenytoin yang terikat ataupun yang bebas, tapi merupakan kadar total obat. Pemberian obat penggeser pada pasien epilepsi yang menggunakan phenytoin akan menurunkan kadar phenytoin plasma total sehingga menyebabkan peningkatan eliminasi obat bebas, tetapi hal ini tidak menyebabkan hilangnya efikasi, karena kadar phenytoin bebas (aktif) pada keadaan steady state yang baru, tidak terpengaruh. Dalam hal ini, kadar plasma dalam index terapetik akan menurun, sehingga dosis ditingkatkan, menyebabkan toksisitas. Obat yang mempengaruhi ikatan protein dapat menurunkan eliminasi obat yang tergeser, menyebabkan interaksi obat. Phenylbutazone menggeser warfarin dari ikatannya dengan albumin dan secara selektif meng-inhibisi metabolisme senyawa (S)-isomer yang aktif secara farmakologis, memperpanjang prothrombin time dan menyebabkan peningkatan perdarahan. Salicylate menggeser methotrexate dari ikatannya dengan albumin dan menurunkan sekresinya ke dalam nephron oleh kompetisi dengan anion secretory carrier. Quinidine dan beberapa obat antidysrhythmic lainnya seperti verapamil dan amiodarone menggeser digoxin dari tissue-binding site serta menurunkan ekskresi renal; sehingga menyebabkan dysrhythmia berat karena toksisitas digoxin. Perubahan distribusi obat pada suatu senyawa dapat terjadi bila ada senyawa lain yang mempengaruhi ukuran kompartemen fisiknya. Misalnya, diuretik, yang menurunkan total cairan tubuh, menyebabkan peningkatan kadar plasma aminoglycoside dan lithium, sehingga meningkatkan toksisitasnya.

kemungkinan terjadinya interaksi sangat kecil bagi orang orang normal. Interaksi dalam fase distribusi sesungguhnya berkaitan dengan pendistribusian zat aktif ke seluruh tubuh. Yang paling berpengaruh pada pendistribusian ini adalah protein plasma(albumin).

Oleh karena itu, interaksi ini akan sering terjadi pada pasien yang hipoalbuminemia, gagal ginjal, atau penyakit hati yang berat, ikatan obat yang asam dengan albumin, serta

menurunnya eliminasi obat. Biasanya dokter sebelum menginjeksikan obat pada orang orang hipoalbumin, beliau menginjeksikan albumin terlebih dahulu agar obat bisa didistribusikan dengan baik. Hal ini sangat diperhatikan terlebih lebih apabila obat memiliki sifat : punya ikatan kuat dengan protein plasma (85 % & Vd kecil) indeks terapi sempit. Berkaitan dengan toksisitas obat dalam darah jika tidak terikat dengan protein albumin

Ikatan protein yang dipindahkan Contoh : ikatan protein tinggi Phenytoin (90%), Tolbutamide (96%), dan warfarin (99%) akan memindahkan agent Aspirin, sulfonamid, penilbutason
1.Distribusi Setelah obat diabsorpsi ke dalam sistem sirkulasi, obat di bawa ke tempat kerja di mana obat akan bereaksi dengan berbagai jaringan tubuh dan atau reseptor. Selama berada di aliran darah, obat dapat terikat pada berbagai komponen darah terutama protein albumin. Obat-obat larut lemak mempunyai afinitas yang tinggi pada jaringan adiposa, sehingga obatobat dapat tersimpan di jaringan adiposa ini. Rendahnya aliran darah ke jaringan lemak me/ngakibatkan jaringan ini menjadi depot untuk obat-obat larut lemak. Hal ini memperpanjang efek obat. Obat-obat yang sangat larut lemak misalnya golongan fenotiazin, benzodiazepin dan barbiturat. Sejumlah obat yang bersifat asam mempunyai afinitas terhadap protein darah terutama albumin. Obat-obat yang bersifat basa mempunyai afinitas untuk berikatan dengan asam--glikoprotein. Ikatan protein plasma (PPB : plasma protein binding) dinyatakan sebagai persen yang menunjukkan persen obat yang terikat. Obat yang terikat albumin secara farmakologi tidak aktif, sedangkan obat yang tidak terikat, biasa disebut fraksi bebas, aktif secara farmakologi. Bila dua atau lebih obat yang sangat terikat protein digunakan bersama-sasam, terjadi kompetisi pengikatan pada tempat yang sama, yang mengakibatkan terjadi penggeseran salah satu obat dari ikatan dengan protein, dan akhirnya terjadi peninggatan kadar obat bebas dalam darah. Bila satu obat tergeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, akan terjadi peningkatan kadar obat bebas yang terdistribusi melewati berbagai jaringan. Pada pasien dengan hipoalbuminemia kadar obat bebas atau bentuk aktif akan lebih tinggi. Asam valproat dilaporkan menggeser fenitoin dari ikatannya dengan protein dan juga menghambat metabolisme fenitoin. Jika pasien mengkonsumsi kedua obat ini, kadar fenitoin tak terikat akan meningkat secara signifikan, menyebabkan efek samping yang lebih besar. Sebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam valproat. Terapi kombinasi kedua obat ini harus dimonitor dengan ketat serta dilakukan penyesuaian dosis. Obat-obat yang cenderung berinteraksi pada proses distribusi adalah obat-obat yang : a. persen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%) b. terikat pada jaringan c. mempunyai volume distribusi yang kecil d. mempunyai rasio eksresi hepatic yang rendah e. mempunyai rentang terapetik yang sempit f. mempunyai onset aksi yang cepat g. digunakan secara intravena. Obat-obat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk menggeser obat lain dari ikatan dengan protein adalah asam salisilat, fenilbutazon, sulfonamid dan anti-inflamasi nonsteroid.

A. TRANSPORTASI OBAT DALAM ALIRAN DARAH


Mekanisme perpindahan/transport obat yang dapat menyebabkan terjadinya interaksi pada tahap distribusi adalah transportasi obat secara aktif dimana terjadi perpindahan obat/senyawa dari kompartemen yang berkonsentrasi

rendah ke konsentrasi tinggi membutuhkan energi dan protein pembawa/carrier, ini merupakan mekanisme transport obat-obat tertentu

KETR : SENYAWA LIPOFILIK SENYAWA HIDROFILIK

B. PENGGESERAN OBAT DARI IKATAN PROTEIN


1.5. Drug transporter proteins
Drugs and endogenous substances are known to cross biological membranes, not just by passive diffusion, but by carriermediated processes, often known as transporters. Significant advances in the identification of various transporters have been made, although the contribution of many of these to drug interactions in particular, is still unclear.1,2 The most well known is P-glycoprotein, which is a product of the MDR1 gene (ABCB1 gene) and a member of the ATP-binding cassette (ABC) family of efflux transporters.1 Its involvement in drug interactions is discussed in (a) below. Another ABC transporter is sister P-glycoprotein, otherwise called the bile salt export pump (BSEP or ABCB11).1 It has been suggested that inhibition of this pump may increase the risk of cholestasis, see Drug transporters under Drug excretion interactions, (p.7). Other transporters that are involved in some drug interactions are the organic anion transporters (OATs), organic aniontransporting polypeptides (OATPs) and organic cation transporters (OCTs), which are members of the solute carrier

superfamily (SLC) of transporters.1 The best known example of an OAT inhibitor is probenecid, which affects the renal excretion of a number of drugs, see Changes in active kidney tubule excretion under Drug excretion interactions, (p.7). (a) P-glycoprotein interactions More and more evidence is accumulating to show that some drug interactionsoccur because they interfere with the activity of P-glycoprotein. This is an efflux pump found in the membranes of certain cells, which can push metabolites and drugs out of the cells and have an impact on the extent of drug absorption (via the intestine), distribution (to the brain, testis, or placenta) and elimination (in the urine and bile). So, for example, the P-glycoprotein in the cells of the gut lining can eject some already-absorbed drug molecules back into the intestine resulting in a reduction in the total amount of drug absorbed. In this way P-glycoprotein acts as a barrier to absorption. The activity of P-glycoprotein in the endothelial cells of the blood-brain barrier can also eject certain drugs from the brain, limiting CNS penetration and effects. The pumping actions of Pglycoprotein can be induced or inhibited by some drugs. So for example, the induction (or stimulation) of the activity of P-glycoprotein by rifampicin (rifampin) within the lining cells of the gut causes digoxin to be ejected into the gut more vigorously. This results in a fall in the plasma levels of digoxin (see Digitalis glycosides + Rifamycins, p.938). In contrast, verapamil appears to inhibit the activity of P-glycoprotein, and is well known to increase digoxin levels (see Digitalis glycosides + Calcium-channel blockers; Verapamil, p.916). Ketoconazole also has P-glycoprotein inhibitory effects, and has been shown to increase CSF levels of ritonavir, possibly by preventing the efflux of ritonavir from the CNS (see Protease inhibitors + Azoles; Ketoconazole, p.814). Thus the induction or inhibition of Pglycoprotein can have an impact on the pharmacokinetics of some drugs. Note that there is evidencethat P-glycoprotein inhibition may have a greater impact on drug distribution (e.g. into the brain) than on drug absorption (e.g. plasma levels).2 There is an overlap between CYP3A4 and P-glycoprotein inhibitors, inducers and substrates. Therefore, both mechanisms may be involved in many of the drug interactions traditionally thought to be due to changes in CYP3A4. Table 1.6, (p.8) lists some possible P -glycoprotein inhibitors and inducers. Many drugs that are substrates for CYP3A4 (see Table 1.4, (p.6)) are also substrates for P-glycoprotein. Digoxin and talinolol are examples of the few drugs that are substrates for P-glycoprotein but not CYP3A4. P-glycoprotein is also expressed in some cancer cells (where it was first identified). This has led to the development of specific P-glycoprotein inhibitors, such as valspodar, with the aim of improving the penetration of cytotoxic drugs into cancer cells.
1. Mizuno N, Niwa T, Yotsumoto Y, Sugiyama Y. Impact of drug transporter studies on drug discovery and development. Pharmacol Rev (2003) 55, 42561. 2. Lin JH, Yamazaki M. Clinical relevance of P-glycoprotein in drug therapy. Drug Metab Rev (2003) 35, 41754.

Table 1.6 Some possible inhibitors and inducers of P-glycoprotein shown to alter the levels of P-glycoprotein substrates in clinical studies1
Inhibitors Atorvastatin Clarithromycin Dipyridamole Erythromycin Itraconazole Ketoconazole Propafenone Quinidine Valspodar Verapamil Inducers Rifampicin St Johns wort (Hypericum perforatum)

(a) Protein-binding interactions Following absorption, drugs are rapidly distributed around the body by the circulation. Some drugs are totally dissolved in the plasma water, but many others are transported with some proportion of their molecules in solution and the rest bound to plasma proteins, particularly the albumins. The extent of this binding varies enormously but some drugs are extremely highly bound. For example, dicoumarol has only four out of every 1000 molecules remaining unbound at serum concentrations of 0.5 mg%. Drugs can also become bound to albumin in the interstitial fluid, and some, such as digoxin, can bind to the heart muscle tissue. The binding of drugs to the plasma proteins is reversible, an equilibrium being established between those molecules that are bound and those that are not. Only the unbound molecules remain free and pharmacologically active, while those that are bound form a circulating but pharmacologically inactive reservoir which, in the case of drugs with a lowextraction ratio, is temporarily protected from metabolism and excretion. As the free molecules become metabolised, some of the bound molecules become unbound and pass into solution to exert their normal pharmacological actions, before they, in their turn are metabolised and excreted Depending on the concentrations and their relative affinities for the binding sites, one drug may successfully compete with another and displace it from the sites it is already occupying. The displaced (and now active) drug molecules pass into the plasma water where their concentration rises. So for example, a drug that reduces the binding from 99 to 95% would increase the unbound concentration of free and active drug from 1 to 5% (a fivefold increase). This displacement is only likely to raise the number of free and active molecules significantly if the majority of the drug is within the plasma rather than the tissues, so that only drugs with a low apparent volume of distribution (Vd) will be affected. Examples include the

sulphonylureas, such as tolbutamide (96% bound, V d 10 litres), oral anticoagulants, such as warfarin (99% bound, Vd 9 litres), and phenytoin (90% bound, Vd 35 litres). However, another important factor is clearance. Clinically important protein-binding interactions are unlikely if only a small proportion of the drug is eliminated during a single-passage through the eliminating organ (low-extraction ratio drugs), since any increase in free fraction will be effectively cleared. Most drugs that are extensively bound to plasma proteins and subject to displacement reactions (e.g. warfarin, sulphonylureas, phenytoin, methotrexate, and valproate) have lowextraction ratios, and drug exposure is therefore independent of proteinbinding. An example of displacement of this kind happens when patients stabilised on warfarin are given cloral hydrate because its major metabolite, trichloroacetic acid, is a highly bound compound that successfully displaces warfarin. This effect is only very short-lived because the now free and active warfarin molecules become exposed to metabolism as the blood flows through the liver, and the amount of drug rapidly falls. This transient increase in free warfarin levels is unlikely to change the anticoagulant effect of warfarin because the clotting factor complexes that are produced when warfarin is taken have a very long half-life, and thus take a long time to reach a new steady state. Normally no change in the warfarin dosage is needed (see Coumarins + Cloral and derivatives, p.396). In vitro many commonly used drugs are capable of being displaced by others but in the body the effects seem almost always to be buffered so effectively that the outcome is not normally clinically important. It would therefore seem that the importance of this interaction mechanism has been grossly over-emphasised,1-3 It is difficult to find an example of a clinically important interaction due to this mechanism alone. It has been suggested that this interaction mechanism is likely to be important only for drugs given intravenously that have a high-extraction ratio, a short pharmacokineticpharmacodynamic half-life and a narrow therapeutic index. Lidocaine has been given as an example of a drug fitting these criteria.3 Some drug interactions that were originally assumed to be due to changes in protein binding have subsequently been shown to have other interaction mechanisms involved. For example, inhibition of metabolism has subsequently been shown to be important in the interactions between warfarin and phenylbutazone, (p.434), and tolbutamide and sulphonamide, (p.506). However, knowledge of altered protein binding is important in therapeutic drug monitoring. Suppose for example a patient taking phenytoin was given a drug that displaced phenytoin from its binding sites. The amount of free phenytoin would rise but this would be quickly eliminated by metabolism and excretion thereby keeping the amount of free active phenytoin the same. However, the total amount of phenytoin would now be reduced. Therefore if phenytoin was monitored using an assay looking at total phenytoin levels it may appear that the phenytoin is subtherapeutic and that the dose may therefore need increasing. However, as the amount of free active phenytoin is unchanged this would not be necessary and may even be dangerous. Basic drugs as well as acidic drugs can be highly protein bound, but clinically important displacement interactions do not seem to have been described. The reasons seem to be that the binding sites within the plasma are different from those occupied by acidic drugs (alpha-1-acid glycoprotein rather than albumin) and, in addition, basic drugs have a large V d with only a small proportion of the total amount of drug being within the plasma.

(b) Induction or inhibition of drug transport proteins It is increasingly being recognised that distribution of drugs into the brain, and some other organs such as the testes, is limited by the action of drug transporter proteins such as P-glycoprotein. These proteins actively transport drugs out of cells when they have passively diffused in. Drugs that are inhibitors of these transporters could therefore increase the uptake of drug substrates into the brain, which could either increase adverse CNS effects, or be beneficial. For more information see Drug transporter proteins, (p.8).
.

Table 1.2 Drugs affecting or metabolised by the cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2
Inhibitors Cimetidine Fluoroquinolones Ciprofloxacin Enoxacin Grepafloxacin Fluvoxamine Ipriflavone Mexiletine Rofecoxib Tacrine Ticlopidine Zileuton Inducers Barbiturates Phenytoin Tobacco smoke Substrates Caffeine Clozapine Duloxetine Flecainide Olanzapine Rasagiline Ropinirole Tacrine Theophylline*

Tizanidine* Tricyclic antidepressants Amitriptyline Clomipramine Imipramine Triptans Frovatriptan Zolmitriptan R-Warfarin *Considered the preferred in vivo substrates, see Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, et al. The conduct of in vitro and in vivo drugdrug interaction studies: a PhRMA perspective. J Clin Pharmacol (2003) 43, 44369.