Anda di halaman 1dari 9

Journal Reading Mechanism of Disease: Intravenous Immune Globulin in Autoimmune and Inflammatory Disease

disusun oleh: Deri Arara (1102007075)

Pembimbing: dr. Yanto Widiantoro, Sp.KK

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Periode 21 Januari s.d 22 Februari 2013 Fakultas Kedokteran Universitas Yarsi Rumah Sakit Umum Daerah dr. Slamet Garut

Mekanisme penyakit

Penggunaan Imunoglobulin intravena penyakit autoimun dan inflamasi


Erwin w. gelfand, M.D.

pada

Pendahuluan Penggunaan immunoglobulin sebagai terapi pengganti pada pasien dengan defisiensi antibodi sudah dilakukan sejak tahun 1950an. Pada saat itu immunoglobulin diadministrasikan secara subkutan ataupun intramuskular. Belakangan ini immunoglobulin diadministrasikan secara intravena dengan komposisi yang lebih sedikit mengandung gula dan garam serta memiliki osmolaritas yang normal. Hal-hal tersebut berhasil menekan angka reaksi alergi pada pasien yang membutuhkan terapi tukar immunoglobulin. Penggunaan immunoglobulin pada pasien dengan defisiensi antibodi bermanfaat untuk menyediakan antibodi spesifik yang tidak dapat diproduksi oleh pasien tersebut. Terapi tukar immunoglobulin dapat menekan angka kejadian meningitis, osteomyelitis dan pneumonia lobaris. Selain itu terapi immunoglobulin juga bermanfaat pada pasien dengan penyakit imunodefisiensi primer. Terapi tukar immunoglobulin memiliki efek samping yang bervariasi. Efek samping yang dapat ditemukan mulai dari penyakit bula pada kulit akibat rejeksi, penyakit neurologis serta keadaan autoimun dan inflamasi lainnya. Lepas dari hal tersebut, pada zaman sekarang tindakan terapi tukar immunoglobulin sudah lebih banyak dilakukan dibandingkan terapi tukar antibody pada pasien dengan imunodefisiensi. Indikasi Penggunaan Imunoglobulin Intravena pada Kondisi Autoimun dan Inflamasi Imunoglobulin digunakan sebagai terapi dalam banyak penyakit dengan 75% diantaranya adalah penyakit autoimun dan inflamasi. Baru-baru ini Food and Drugs Administration (FDA) Amerika Serikat menyetujui penggunaan immunoglobulin pada pasien dengan multifocal motor neuropati. immunoglobulin tersedia dalam bermacam-macam label sesuai Sediaan dengan

produsen. Namun sejauh ini belum ada data yang membandingkan efektivitas dari bermacam produsen tersebut. FDA Amerika Serikat menyetujui penggunaan Imunoglobulin intravena pada keadaan dimana adanya defisiensi imun primer. Selain itu immunoglobulin juga boleh digunkan pada penyakit neuromuscular, kelainan darah dan penyakit kulit. Indikasi penggunaan terapi immunoglobulin antara lain: Tabel 1. Penyakit yang Memiliki Respon Baik dengan Terapi Imunoglobulin Indikasi yang disetujui FDA Penyakit imunodefisiensi primer Leukemia limfositik kronik Infeksi HIV pada anak Penyakit Kawasaki Transplantasi sumsum tulang alogenik Polineuropati demyelinisasi inflamasi kronik Transplantasi ginjal dimana resipien memiliki titer antibody yang tinggi atau donor memiliki inkompatibilitas ABO Neuropati motoric multifocal Indikasi tambahan yang disetujui FDA Penyakit neuromuscular Sindrom Guillain-Barre Multipel sklerosis relaps-remisi Myastenia gravis Polimyositis refrakter Poliradikuloneuropati Sindrom myastenik Lambert Eaton Myoklonik opsoklonus Retinopati Birdshot Dermatomyositis refrakter Kelainan darah Anemia hemolitik autoimun Anemia berat yang berhubungan dengan parvovirus B19 Neutropenia autoimun Trombositopenia alloimun neonatorum Trombositopenia yang berhubungan dengan HIV Penyakit Graft-versus-host Infeksi Sitomegalovirus atau pneumonia interstisial pada pasien yang mendapat transplantasi sumsum tulang Penyakit kulit Pemphigus vulgaris

Pemphigus foliaceus Pemphigoid bulosa Pemphigoid sikatrika Epidermolysis bullosa acquisita Toxic epidermolytic necrolysis atau Sindrom Steven-Johnson Necrotizing Fasciitis Penggunaan immunoglobulin terapi juga dicoba pada beberapa kasus selain yang sudah diindikasikan pada table di atas. Tindakan terapi immunoglobulin pernah dicoba pada pasien dengan autism dan sindrom fatigue kronik, namun tidak didapatkan hasil yang memuaskan. Penelitian tentang manfaat terapi immunoglobulin terus dikembangkan terutama pada penyakit yang membutuhkan imunomodulasi. Penelitian terbaru dilakukan pada pasien dengan Alzheimer. Namun efikasi dan keamanan terapi immunoglobulin pada pasien Alzheimer masih diteliti lebih lanjut. Mekanisme Aksi Imunoglobulin Intravena Dosis immunoglobulin pada pasien dengan penyakit autoimun dan inflamasi empat sampai lima kali lebih besar dibandingkan pasien dengan imunodefisiensi .Dosis total diberikan 2 gram per kilogram berat badan yang diberikan dua sampai dengan lima kali per bulan. Diharapkan dengan pemberian ini dapat mengontrol kadar IgG berkisar antara 2500 sampai dengan 3500 mg per desiliter. Cara kerja imunomodulasi dari immunoglobulin masih belum dipahami secara jelas. Efek kerja immunoglobulin intravena dapat dilihat dari penyakit yang ditangani, contoh pada penyakit Kawasaki. Pemberian immunoglobulin intravena akan menyebabkan penurunan reaksi inflamasi yang meliputi: 1. Penurunan marker inflamasi (sitokin proinflamasi, Tumor Necrotizing Factor (TNF ), interleukin 1 dan interleukin 6) 2. Penurunan regulasi molekul adesi dan kemokin serta ekspresi reseptor kemokin 3. Netralisasi super antigen. Ketiga keadaan diatas disebabkan karena setelah dimasukkannya immunoglobulin maka akan terjadi peningkatan serum sitokin anti inflamasi

(interleukin 10) dan peningkatan reseptor dan antagonis ( soluble TNF reseptor dan antagonis reseptor interleukin 1).

Penggunaan immunoglobulin intravena juga memiliki efek terhadap terapi glukokortikoid. Glukokortikoid merupakan terapi lini pertama pada mayoritas penyakit inflamasi kronis. Glukokortikoid memacu modulasi ekspresi gen langsung di reseptor intraselular melalui reseptor . Sedangkan reseptor , yang jumlahnya lebih sedikit, memiliki efek yang berkebalikan. Peningkatan jumlah reseptor dihubungkan dengan penurunan respon individu terhadap steroid dan kebutuhan untuk meningkatkan dosis steroid. Hal ini sering dijumpai pada pasien asma, atritis rheumatoid, lupus eritematosus sistemik dan rejeksi transplantasi. Pasien dengan penyakit inflamasi kronis dapat mengalami fase resisten terhadap steroid. Hal tersebut diperkirakan karena peningkatan kadar sitokin proinflamasi. Pemberian immunoglobulin dapat menekan sensitivitas sel T dan menormalkan reaksi pengikatn reseptor glukokortikoid, sehingga resistensi pasien terhadap steroid dapat ditekan. Untuk mendapatkan efek ini diperkirakan membutuhkan waktu tiga sampai enam bulan. Penggunaan immunoglobulin sendiri sebenarnya dapat menghasilkan dua efek, yaitu anti inflamasi dan pro inflamasi.efek antiinflamasi biasanya

didapatkan pada pemberian dosis besar. Efek ini didapat dengan hambatan dari resptor kristalisasi yang terdapat pada IgG. Sedangkan bila diberi dosis rendah maka akan terjadi aktivasi mediator inflamasi yang menyebabkan timbulnya reaksi meliputi fagositosis, degranulasi, pelepasan sitokin proinflamasi dan antibody dependent cell toxicity.

Mekanisme lain yang berperan adalah fragmen pengikat antigen pada IgG (Fab), Fc dan kedua fragmen yang berhubungan dengan aktivitas antiinflamasi ataupun imunomodulator dari IgG. Fab berfungsi untuk mengikat protein atau reseptor permukaan dari sel, meliputi sitokin spesifik, reseptor sitokin, fas, asam sialat dan CD 5. Selain itu Fab juga berperan dalam penyusunan kembali anti idiopatik network. Hal tersebut akan menyebabkan penekanan pada limfosit B agar tidak autoreaktif.

Selain Fab, Fc juga memegang peranan penting. Fc berperan dalam tiga mekanisme, yaitu: 1. Mengurangi ambilan komplemen Ambilan komplemen yang berlebih dapat menyebabkan dampak buruk bagi tubuh manusia. Pengikatan komplemen C3a, C3b, C4b dan C5a ke IgG akan memacu destruksi sel dan inflamasi. Keadaan ini sering dijumpai pada pasien anemia dengan hemolitik dermatomyositism, 2. Saturasi FcRn FcRn merupakan regulator waktu paruh dari IgG. FcRn banyak ditmeukan di jaringan terutama kulit, otot dan system endothelial pembuluh darah. FcRn memiliki efek katabolisme unutk menyediakan energy IgG, mencegah agregasi oleh lisosom dan mengembalikan IgG yang masih utuh ke sirkulasi. Efek inilah yang kemudian ditekan oleh immunoglobulin. 3. Blokade aktivasi reseptor Fc Manusia memiliki reseptor FcRIIA/B/C dan FcRIIIA. Kedua reseptor ini memiliki afinitas yang rendah sehingga sulit untuk berinteraksi dengan IgG monomer. IgG monomer banyak ditemukan pada sediaan immunoglobulin. Hal ini menyebabkan immunoglobulin pada sediaan dapat berkompetisi dengan IgG yang sudah ada di tubuh. Aktivitas imunomodulator ini melibatkan immunoglobulin anti-D atau serum hiper imun. Selain itu juga akan terjadi inhibisi pada FcRIIB. Reseptor ini banyak ditemukan pada pasien dengan imun trombositopeni purpura (ITP), artritis rheumatoid ataupun nefritis nefrotoksik. Pemberian immunoglobulin intravena akan memacu ekspresi FcRIIB pada makrofag sehingga akan terjadi upregulasi FcRIIB. Hal ini akan menghambat FcRIIB sehingga didapatkan respon antiinflamasi. Meskipun banyak teori yang menjelaskan tentang cara kerja dari immunoglobulin intravena, namun belum ada teori yang dapat menjabarkan 7 penyakit Kawasaki,

autoimun, GBS dan myasthenia gravis.

dengan jelas efek pada masing-masing penyakit. Hal ini karena pada dasarnya mekanisme penyakit autoimun sendiri tidaklah sama. Ditambah lagi dengan mekanisme penyakit sendiri yang masih belum jelas. Beberapa peneliti memperkirakan bahwa efek dari immunoglobulin intravena sebenarnya dapat bervariasi sesuai penyakit karena adanya IgG yang terglikosilasi.

Imunoglobulin yang terglikosilasi memiliki peranan dalam system imun. Pada suatu penelitian dilakukan pengangkatan struktur karbohidrat dari IgG, ternyata didapatkan bahwa IgG tersebut tidak dapat memberikan proteksi antiinflamasi pada pasien dengan rheumatoid artritis. Aktivitas antiinflamasi terletak pada kutub minor IgG yang mengandung -2,6 asam sialat yang berikatan dengan glikan. Glikan yang benar-benar utuh pada IgG hanya berjumlah 1 sampai dengan 3 %. Namun begitu efeknya juga masih diragukan. Simpulan

Penggunaan immunoglobulin intravena sudah banyak dilakukan terutama untuk penyakit autoimun dan inflamasi, baik sebagai terapi ajuvan maupun terapi utama. Terapi ini mengutamakan pada IgG yang merupakan regulator kunci pada imunitas bawaan maupun didapat. Variabilitias dari terapi seringkali ditemukan dan diperkirakan berhubungan dengan pola glikosilasi Fc, genetic ataupun variasi dari ekspresi FcR. Terapi dengan immunoglobulin intravena merupakan pilihan yang berat untuk diaplikasikan pada negara berkembang. Hal ini berhubungan dengan harga yang mahal. Selain itu dikhawtirkan juga jumlah donor di masa yang akan datang dapat berkurang akibat masalah keamanan dan penyakit yang akan semakin kompleks. Karena itu perlu penelitian lebih lanjut agar dosis yang dibutuhkan dapat ditekan dengan mengimunomodulasi IgG murni.