LEUCOCYTE COMMON ANTIGEN EXPRESSION ON REACTIVE HYPERPLASIA REAKTIF, LYMPHOMA MALIGNANT AND NON LIMPHOMA MALIGNITY ON LYMPHOMA NODES

Eko Nugroho Raharjo, Gunawan Arsyadi, Johanna M. Kandouw.

ABSTRACT
Background: Leucocyte common antigen is a transmembrane glycoprotein at the surface of the cell expressed in all hematopoietic line, but erythrocyte and platelet, and non hematopoeitic line. Objectives: to investigate the sensitivity and specificity of immunohistochemistry staining of leucocyte common antigen in distingushing reactive hyperplasia, lymphoma malignant, and non lymphoma malignity on lymph nodes. Results and Conclusion: The study indicates that the immunohistochemistry staining of leucocyte common antigen is capable of significanly distingushing between reactive hyperplasia and non-limfoma malignity on lymph nodes and also capable of differentiating between lymphoma maligna and malignity non lymphoma on the nodes. However, it is unable to distinguish between reactive hyperplasia and lymphoma maligna. Keywords: lymphoma maligna, leucocyte common antigen, immunohistochemistry

EKSPRESI LEUCOCYTE COMMON ANTIGEN PADA HIPERPLASIA REAKTIF, LIMFOMA MALIGNA, DAN MALIGNITAS NON LIMFOMA PADA KELENJAR GETAH BENING
ABSTRAK Latar belakang: Leucocyte common antigen merupakan transmembran glycoprotein pada permukaan sel yang terekspresi pada semua jalur sel hematopoietik, kecuali eritrosit dan platelet, dan tidak terekspresi pada jalur sel non hematopoietik, jaringan normal maupun malignant non hematopoietik. Tujuan: Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas pewarnaan imunohistokimia Leucocyte common antigen dalam membedakan antara hiperplasia reaktif, limfoma maligna, dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening. Metode: penelitian yang digunakan adalah metode cross sectional dengan jumlah kasus sebanyak 105. Hasil: Pewarnaan imunohistokimia Leucocyte common antigen dapat membedakan secara signifikan antara hiperplasia reaktif dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening dan antara limfoma maligna dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening akan tetapi tidak dapat membedakan antara hiperplasia reaktif dan limfoma maligna. Kata kunci: limfoma maligna, leucocyte common antigen , imunohistokimia

PENDAHULUAN
Limfoma maligna meningkat setiap tahun 1 . Perkembangan kemoterapi telah mampu memberikan ketahanan hidup 5 tahun pada limfoma hodgkin lebih dari 70%, dan pada limfoma non hodgkin 60-70%1. Berdasarkan data dari bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin dan Laboratorium Patologi Anatomi RS Wahidin Sudirohusodo, Makassar, jumlah penderita limfoma maligna tahun 2006 sebanyak 31 orang sedangkan tahun 2007 sebanyak 27 orang. Dari 27 kasus limfoma maligna, tahun 2007, terdapat 7 kasus (25,92%) yang sulit ditegakkan diagnosisnya. Terdapat banyak diagnosis banding limfoma maligna yaitu mulai dari lesi jinak hiperplasia reaktif, sampai dengan lesi ganas metastasis karsinoma, sarkoma, maupun melanoma maligna. Semua diagnosis banding itu memiliki pilihan terapi yang jauh berbeda dengan limfoma maligna, dan prognosisnya pun berbeda pula. Karena itu diperlukan suatu tehnik identifikasi yang akurat yaitu pewarnaan khusus yang dapat membedakan limfoma maligna dari semua diagnosis banding tersebut. Limfoma maligna merupakan keganasan yang berasal dari jaringan limfoid, merupakan neoplasma limfosit. Limfosit memiliki banyak antigen pada permukaannya, salah satunya yang dikatakan spesifik adalah leucocyte common antigen (LCA)2,3,9. Hanya sedikit laporan yang menyatakan bahwa LCA juga dapat terekspresi pada sel epitel karsinoma ataupun sel mesenkim sarkoma4. Karena itu LCA dapat menjadi petunjuk keganasan yang

berasal dari limfosit. Tehnik pewarnaan khusus imunohistokimia dengan antibodi terhadap LCA selama ini belum pernah dilakukan di Makassar, padahal penting dalam membantu penegakkan diagnosis limfoma dengan menyingkirkan diagnosis malignitas lain non limfoma terutama yang berlokasi pada kelenjar getah bening. Untuk itu diperlukan penelitian pewarnaan khusus tehnik imunohistokimia dengan antibodi terhadap LCA untuk mengetahui seberapa sensitif dan spesifik tehnik ini dalam membantu menegakkan diagnosis limfoma maligna.

Distribusi kasus berdasarkan jenis kelamin dapat dilihat pada tabel 1 berikut:

Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Total

Hiperplasia Limfoma reaktif maligna 15 20 35 16 19 35

Malignitas non Jumlah limfoma 0 35 35 31 74 105

METODE
Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional , dilakukan di bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar dan dilaksanakan mulai bulan Januari 2008 - Maret 2008 dengan pengumpulan sampel dilakukan pada Januari 2007 - Desember 2007. Populasi penelitian ini adalah penderita tumor pada kelenjar getah bening yang j aringannya dikirim ke bagian Patologi Anatomi Makassar yang dengan pewarnaan Hematoksilin-Eosin didiagnosis hiperplasia reaktif, limfoma maligna, atau malignitas non limfoma (metastasis karsinoma, sarkoma, atau melanoma maligna). Cara pemilihan sampel pada penelitian ini adalah Consecutive Sampling . Dalam penelitian ini diambil sejumlah105 sampel. Sediaan kemudian dicatat nama, umur dan nomor sediaan patologi anatominya, dinilai diagnosisnya di bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar, kemudian dikonfirmasi ulang di Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Denpasar; selanjutnya dilakukan pewarnaan imunohistokimia dengan memakai teknik indirect immunoenzyme, mempergunakan labeled streptovidin complex. Ekspresi LCA dikatakan positif bila membran sel tumor terwarna coklat dengan latar belakang jaringan ikat fibrokolagen berwarna biru keunguan. Sebagai kontrol positif digunakan sediaan Limfoma yang telah diketahui mempunyai ekspresi LCA positif dan kontrol negatif menggunakan sediaan adenokarsinoma prostat tanpa menggunakan antibodi primer. Untuk mengetahui hubungan ekspresi LCA antara hiperplasia reaktif, limfoma maligna, malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening digunakan uji Fischer Exact dan uji x2. Hasil analisis disajikan dalam bentuk tabel dan grafik dan diperjelas dengan narasi .

Tabel 1. Distribusi karakteristik sample/kasus penelitian berdasarkan jenis kelamin

Khusus pada limfoma maligna dapat dilihat pula distribusi kasus limfoma maligna menurut jenis limfoma:
Jenis Limfoma Diffuse large cell Small limfositik Mixed small and large Angioimmunoblastic Intestinal T cell Lymphoblastic Hodgkin Immunoblastic Mycosis fungoides Jumlah Jumlah 14 (40,00%) 7 (20,00%) 4 (11,42%) 2 (5,71%) 2 (5,71%) 2 (5,71%) 2 (5,71%) 1 (2,85%) 1 (2,85%) 35 (100%)

Tabel 2. Distribusi kasus limfoma maligna menurut jenis limfoma Dari data tersebut terlihat bahwa dari kasus limfoma yang dijadikan sampel, yang terbanyak yaitu Diffuse large cell limfoma sebanyak 14 sampel (40,00%). Ada pula beberapa kasus limfoma yang jarang terjadi dan dimasukkan sebagai sampel penelitian yaitu immunoblastic lymphoma dan mycosis fungoides , masing-masing 1 sample (2,85%). Tabel berikut menunjukkan ekspresi (frekuensi positif) LCA pada hiperplasia reaktif dan limfoma maligna.

Diagnosis Histopatologi Hiperplasia Limfoma reaktif maligna Ekspresi LCA Jumlah

Uji fisher exact

Jumlah

Positif Negatif

35 0 35

34 1 35

69 1 70
p = 1,00

HASIL
Telah dilakukan penelitian terhadap 105 kasus yang terdiri 35 kasus hiperplasia reaktif, 35 kasus limfoma maligna, 35 kasus malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening.

Tabel 3. Distribusi ekspresi Leucocyte Common Antigen pada hiperplasia reaktif dan limfoma maligna

Gambar 1. Ekspresi Leucocyte Common Antigen positif pada limfoma maligna

Gambar 2. Ekspresi Leucocyte Common Antigen positif pada hiperplasia reaktif Dari hasil analisa statistik menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan ekspresi antara hiperplasia reaktif dengan limfoma maligna (p = 1,00). Tabel 5 menunjukkan ekspresi (frekuensi positif) LCA pada hiperplasia reaktif dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening. Tabel 6 menunjukkan ekspresi LCA pada limfoma maligna dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening.

Diagnosis Histopatologi Malignitas Hiperplasia non reaktif limfoma Ekspresi LCA Jumlah
Uji fisher exact

Jumlah

Diagnosis Histopatologi Malignitas Jumlah Limfoma non maligna limfoma Ekspresi Positif 34 0 34 LCA Negatif 1 35 35 35 36 70

Positif Negatif

35 0 35

0 35 35

35 35 70

Jumlah
Uji fisher exact

p = 6,42 x 10-19

p = 1,78 x 10-20

Tabel 5. Distribusi ekspresi Leucocyte Common Antigen pada hiperplasia reaktif dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening Dari hasil analisa statistik menunjukkan bahwa terdapat perbedaan ekspresi antara hiperplasia reaktif dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening (p = 1,78x10-21).

Tabel 6. Distribusi ekspresi Leucocyte Common Antigen pada limfoma maligna dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening Dari hasil analisa statistik menunjukkan bahwa terdapat perbedaan ekspresi antara limfoma maligna dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening (p=6,42x10-19)

Perhitungan sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif Untuk menghitung sensitifitas, spesifisitas, dan nilai prediktif dari pewarnaan LCA kasus hiperplasia reaktif jika kita bandingkan dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening dapat dilihat pada tabel 7 berikut:

Berdasarkan tabel diatas perhitungan sensitifitas, spesifisitas dan nilai prediktif dari pewarnaan LCA bandingkan antara hiperplasia reaktif dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening. Sensitifitas = 100% Spesifisitas = 100% Nilai prediktif positif = 100% Nilai prediktif negatif = 100%

Diagnosis Histopatologi Hiperplasia reaktif Ekspresi LCA Jumlah Positif Negatif 35 0 35 Malignitas Jumlah non limfoma 0 35 35 35 35 70

Dengan demikian maka pewarnaan dengan LCA sangat sensitif dan sangat spesifik untuk membedakan hiperplasia reaktif dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening.

Diagnosis Histopatologi Limfoma Malignitas Jumlah Maligna Non Limfoma Ekspresi positif LCA Negatif Jumlah 34 1 35 0 35 35 34 36 70

Tabel 7. Ekspresi Leucocyte Common Antigen pada hiperplasia reaktif dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening Berdasarkan tabel diatas perhitungan sensitivitas, spesifisitas dan nilai prediktif dari pewarnaan LCA jika kita bandingkan antara limfoma maligna dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening yaitu: Sensitivitas = 97,14% Spesifisitas = 100% Nilai prediktif positif = 100% Nilai prediktif negatif = 97,22%

Tabel 8. Ekspresi Leucocyte Common Antigen pada limfoma maligna dan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening Ekspresi Leucocyte Common Antigen pada kasus khusus Pada penelitian ini juga dilakukan pewarnaan terhadap kasus-kasus khusus yang diagnosisnya masih merupakan diagnosis banding karena sukar ditegakkan dengan pewarnaan rutin hematoksilin eosin. Hasilnya tampak pada tabel dibawah berikut ini:

Dengan demikian maka pewarnaan dengan LCA sangat sensitif dan sangat spesifik untuk membedakan limfoma maligna dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening.

Diagnosis Histopatologi Limfoma vs Karsinoma Ekspresi LCA Jumlah Positif Negatif 1(25%) 3(75%) 4(100%) Limfoma vs Sarkoma 1(20%) 4(80%) 5(100%) Limfoma vs Neuroendokrin 0(0%) 1(100%) 1(100%) Jumlah 2(20%) 8(80%) 10(100%)

Tabel 9. Ekspresi Leucocyte Common Antigen kasus khusus

PEMBAHASAN Limfoma maligna merupakan keganasan yang berasal dari jaringan limfoid, merupakan neoplasma limfosit. Limfosit memiliki banyak antigen pada permukaannya, salah satunya yang dikatakan spesifik adalah LCA 2-9. Karena itu LCA dapat menjadi petunjuk keganasan yang berasal dari limfosit. LCA disebut juga CD45. CD merupakan singkatan dari Cluster of Differentiation ; suatu istilah yang diperkenalkan pertama kali di Paris tahun 1981 dalam workshop international HLDA ( Human Leucocyte Differentiation Antigen ). CD45 merupakan transmembran glycoprotein pada permukaan sel yang terdiri dari 4 isoform yaitu CD45T220, CD45RA, CD45RB, dan CD45RO. Leucocyte common antigen/ CD45 terekspresi pada semua jalur sel hematopoietik, kecuali eritrosit dan platelet, dan tidak terekspresi pada

jalur sel non hematopoietik, jaringan normal maupun malignant non hematopoietik. Leucocyte common antigen/CD45 memiliki bagian intraselular yang memiliki aktivitas phospatase dan terlibat dalam regulasi signal transmembran 14,16,21. LCA terekspresi sejak dari awal pembentukan sel dengan berbagai isoform yang berubah sesuai dengan tahap perkembangan sel, dan menetap pada membran meskipun telah terjadi mutasi pada sel tersebut19. Penelitian ini dilakukan dengan mengambil 105 sampel yaitu 35 sampel dengan diagnosis hiperplasia reaktif, 35 sampel dengan diagnosis limfoma maligna, dan 35 sampel dengan diagnosis metastase invasif duktal karsinoma mamma pada kelenjar getah bening. Khusus untuk kasus limfoma, sampel yang banyak didapatkan adalah dengan diagnosis diffuse large cell limfoma (40,00%), small limfositik limfoma (20,00%), dan mixed small and large cell limfoma (11,42%), Sesuai dengan kepustakaan diffuse large cell limfoma memang merupakan kasus limfoma non hogkin yang terbanyak dan sering didapatkan pada umur dewasa. Ada pula beberapa kasus limfoma yang j arang terjadi dan dimasukkan sebagai sampel penelitian yaitu immunoblastic lymphoma dan mycosis fungoides yaitu masing-masing hanya satu kasus (2,85%) 25. Mycosis fungoides ini merupakan kasus limfoma yang terjadi diluar kelenjar getah bening. Terdapat pula 2 kasus lain yang terjadi diluar kelenjar getah bening yaitu Intestinal T cell limfoma. Kejadian limfoma maligna diluar kelenjar getah bening yang kita dapatkan sesuai dengan insiden secara umum dimana lokasi pada gastrointestinal lebih banyak dibandingkan pada kulit26. Pada kasus-kasus limfoma ini hampir seluruhnya ekspresi LCA positif yaitu sebanyak 97,14%. hanya ada satu kasus hasilnya negatif, yaitu kasus seorang wanita, 45 tahun, dengan tumor di vagina yang didiagnosis diffuse large cell limfoma. Pada pewarnaan rutin hematoksilin eosin memang didapatkan sel-sel yang tersebar dengan ukuran yang besar (>4x limfosit matur), dengan inti yang vesikuler, nukleoli prominent, dan mitosis sangat banyak. Pada sediaan ini juga terlihat sedikit sekat jaringan ikat fibrous. Memang gambaran ini masih memungkinkan bukan merupakan limfoma maligna dan dapat didiagnosis banding dengan soft tissue tumor, terutama jika melihat dari lokasinya4. Peneliti juga melakukan pewarnaan pada kasus-kasus khusus yang didapatkan dari tahun 2006 sebanyak 3 kasus dan 2007 sebanyak 7 kasus. Dari keseluruhan kasus ini limfoma maligna paling banyak didiagnosis banding dengan sarkoma yaitu rhabdomiosarkoma. Dan dari 5 kasus yang didiagnosis banding antara limfoma maligna dan malignant soft tissue tumor (rhabdomiosarkoma) ternyata hanya 1 kasus yang hasilnya positif, yaitu kasus no.reg 1.07.3263 tumor dinding abdomen seorang wanita, 40 tahun dengan kesimpulan diagnosis banding antara alveolar rhabdomiosarkoma dengan small limfositik limfoma.

Pada kasus ini justru ditemukan sel yang berukuran kecil dengan sitoplasma sedikit tetapi atipik dan polanya sebagian tersebar dan sebagian lain dibatasi sekat jaringan ikat fibrous dan sedikit berkelompok (alveolar). Jika melihat dari umur kemungkinan small limfositik limfoma memang dapat lebih dipertimbangkan, tetapi lokasi di dinding abdomen lebih mengarah asal dari otot lurik. Akan tetapi dari hasil pewarnaan dengan LCA dapat dipastikan tumor ini berasal dari j alur hematopoeitik sehingga mendukung kesimpulan small limfositik limfoma. Yang juga sering adalah kesimpulan diagnosis banding limfoma dengan suatu undifferentiated karsinoma. Dan dari 4 kasus yang didiagnosis banding antara limfoma dengan karsinoma terdapat 1 kasus yang hasilnya positif yaitu dengan no.reg.1.07.2953 suatu tumor abdomen suspek karsinoma kolon dan kesimpulan diagnosis banding antara diffuse mixed small and large cell limfoma dengan adenokarsinoma differensiasi j elek. Dengan pewarnaan LCA yang positif menunjukkan tumor pada kasus ini adalah benar suatu limfoma maligna25. Terdapat pula satu kasus (no.reg.1.07.3506) dimana kesimpulannya diagnosis banding antara limfoma maligna dengan merkel cell tumor yaitu suatu neuroendokrin carcinoma yang terjadi pada wanita,24 tahun, dengan lokasi pada soft tissue di kranium. Pada pewarnaan dengan LCA ternyata hasilnya negatif sehingga lebih menyokong suatu merkel cell tumor. Sedangkan untuk karakteristik sampel dari kasus malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening seluruhnya diambil dari sampel wanita karena yang diambil adalah dengan diagnosis metastase invasif duktal karsinoma mamma pada kelenjar getah bening. Pada penelitian ini diambil diagnosis tersebut dengan tumor primer yang jelas ada dan didiagnosis sebagai invasif duktal karsinoma mamma. Peneliti berasumsi bahwa dengan adanya tumor primer pada mamma maka kemungkinan terdapatnya gambaran sel-sel atipik dikelenjar getah bening adalah hampir dapat dipastikan berasal dari metastasis tumor primernya (suatu epitelial karsinoma) dan bukan merupakan suatu proses keganasan yang terj adi secara spontan/ tersendiri, sehingga dapat meminimalkan kemungkinan merupakan suatu limfoma. Dan dengan pewarnaan LCA ternyata semua memberikan hasil negatif, sesuai dengan teoritis dimana sel epitel tidak mengekspresikan LCA pada permukaan membrannya, sehingga untuk lebih memastikan dapat digunakan pewarnaan imunohistokimia dengan antibodi terhadap sitokeratin yang terdapat pada permukaan sel epitelial. Pada ekspresi LCA antara hiperplasia reaktif dan limfoma maligna tidak didapatkan perbedaan bermakna. Ini sesuai dengan dasar teori LCA terdapat pada semua membran sel pada sel-sel dari jalur hematopoietik. Baik hiperplasia reaktif, maupun limfoma maligna keduanya berasal dari jalur sel yang sama. Jadi meskipun pada limfoma merupakan limfosit yang mengalami mutasi menjadi keganasan, tetap

terdapat reseptor LCA pada membran selnya23-26. Dan ternyata dari hasil perhitungan statistik jika dibandingkan keduanya maka pewarnaan dengan LCA tidak dapat membedakan antara hiperplasia reaktif dan limfoma maligna. Akan tetapi baik untuk membedakan hiperplasia reaktif dengan suatu malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening ataupun membedakan antara limfoma maligna dengan malignitas non limfoma pada kelenjar getah bening maka pewarnaan dengan LCA memiliki perbedaan yang bermakna sehingga dapat digunakan dalam membedakan keduanya.

13. Mourad W, Mahamed O, Alsohaibani, Saddik M, Bazerbashi S. Epstein barr virus expression in hodgkins disease:correlation with histologic subtypes and T dan B lymphocyte distribution. Annals of Saudi Med, 1998; 18(4): 11-4. 14. Stover DR, Charbonneau H, Tones NK, Walsh KA. Protein-tyrosine-phosphatase CD45 is phosporylated transiently on tyrosine upon activation of Jurkat T cells. Proc. Nat. Acad. Sci 1991; 88: 7704-7. 15. Symons Jr, Levea CM, Mooney RA. Expression of the leucocyte common antigen-related tyrosine phospatase is regulated by cell density through functional e-cadherin complexes. J Biochem 2002; 365: 513-9. 16. Tchilian EZ, Dawes R, Hyland L, Montoya M, Bon AL, Borrow P et al. Altered CD45 isoform expression affects lymphocyte function in CD45 Tg mice. International immunology, 2004;16(9): 1323-32. 17. Zola H, Swart B, Nicholson I, Aasted B, Bensussan A. CD molecules 2005: Human cell differentiation molecules. Blood 2007. 18. Hayes AL, Smith C, Foxwel BM, Brennan M. CD45 induced Tumor Necrosis Factor production in monocytes is phosphatidylinositol 3 kinase dependent and nuclear factor B independent. The journal of biological chemistry November, 1999; 274(47): 3455-61. 19. Baldwin TA, Ostergaard HL. The protein tyrosine phospatase CD45 reaches the cell surface via golgi dependen and independent pathways. J Bio Chem Dec 2002; 277(52): 50333-40. 20. Oro UD, Sakaguchi K, Apella E, Ashwell JD. Mutational analysis of Lck in CD45 negatif Tcells. Mol Cell Bio Sept 1996; 16(9): 4996-5003. 21. Ong CJ, Dutz JP, Chui D, Teh HS, Marth JD. CD45 enhances positive selection and is expressed at a high level in large, cycling, positively selected CD4+ CD8+ thymocytes. Immunology 1997; 91: 95-103. 22. Margaret A, Shipp, Thomas LA. Hematopoietic Differentiation Antigen That are Membraneassociated enzymes. Blood 1993; 82(4): 1052-70. 23. Mattila PS, Tarkkanen J. Differentiation of T lymphocytes in the human adenoid as measured by the expression of CD45 isoform. Scand. J Immunol 1998; 48: 59-64. 24. Holmes N. CD45: all is not yet crystal clear. Immunology 2005; 117: 145-55. 25. Leboit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. WHO Pathology and Genetic Skin Tumour. Lyon. IARC press 2006: 168-70. 26. Reilly JT. Use and evaluation of leucocyte monoclonal antibodies in the diagnostic laboratory. Clin Lab Haem, 1996; 18: 1-5

KESIMPULAN
Pewarnaan imunohistokimia dengan antibodi LCA dapat digunakan untuk membedakan antara hiperplasia reaktif dan limfoma maligna dengan adanya malignitas pada kelenjar getah bening ataupun adanya metastase pada kelenjar getah bening. Pewarnaan imunohistokimia dengan antibodi LCA tidak dapat membedakan antara hiperplasia reaktif dan limfoma maligna.

DAFTAR RUJUKAN
1. Stewart BW, Kleihueis P. W HO cancer reports. IARC Press 2003; 202-4. 2. Rosai J. Ackermans Surgical Pathology: Lymphoid tissue 9th ed: St louis, 2004; 1221-46. 3. Rubbin R, David S. Rubins Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine. 5th ed. Lippincott Williams & W ilkins, 2008; 905-8. 4. Ngo N, Patel K, Isaacson PG, Naresh KN. Leucocyte Common Antigen (CD45) and CD5 positivity in an undifferentiated carcinoma: a potential diagnostic pitfall. Journal of Clinical Pathology 2007; 60: 936-8. 5. Underwood JCE.Carcinogenesis and neoplasia. 3rd.ed. Churchill Livingstone, 2000; 257-305. 6. Robbin SL, Cotran RS, Kumar V. Robbins pathologic basis of disease: neoplasia. 7th ed. W.B Saubders Co. Philadelphia. 2005; 269-319. 7. Steven A, James L. Pathology. 2nd ed. Mosby. Edinburgh, 2000; 305-16. 8. Hugh B. The blood and the lymphoid organs. In: Rubin E, Farber JL.Pathology. JB Lippincott Company. Philadelphia,1988; 10: 14-25. 9. Ioachim HL, Ratech H. Lymph node pathology. 3th ed. Lippincontt William & Wilkins. Philadelphia, 2002; 38-44. 10. Bazemore AW, Smucker DR. Lymphadenopathy and malignancy. American Family Physician 2002; 66(11): 2103-7. 11. Pongpruttipan T, Sitthinamsuwan P, Rungkaew P, Ruchira R. Pitfalls in classifying lymphomas. J Med Assoc Thai 2007; 90(6): 1129-36. 12. Taylor CR, Chandrasoma P. Concise Pathology. Appleton&Lange.Connecticut,1995: 433-49.