TUGAS FARMAKOLOGI I

Kelompok III
Antonnio M 06310016 Bely Eka P 06310025 Chandra Mizwar 06310030 Daniel Simanjuntak 06310033 Harry Santosa 06310073 Juliyanto Silaen 06310094 Michael 06310113 M. Fauzan 06310117

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MALAHAYATI
BANDAR LAMPUNG

2009

HIPOLIPIDEMIK
Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma. Lipid plasma yang utama yaitu kolesterol, trigliserid, fosfolipid dan asam lemak bebas tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi (oleh karena sifat lipid yang susah larut dalam lemak), maka perlu dibuat bentuk yang terlarut. Untuk itu dibutuhkan suatu zat pelarut yaitu suatu protein yang dikenal dengan nama apolipoprotein atau apoprotein. Senyawa lipid dengan apoprotein ini dikenal dengan nama lipoprotein. Zat-zat tersebut beredar dalam darah sebagai lipoproein larut plasma. Lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju tempat penggunaannya. Apolipoprotein berfungsi untuk mempertahankan struktur lipoprotein dan mengarahkan metabolisme lipid tersebut.Tindakan menurunkan kadar lipid plasma merupakan salah satu tindakan yang ditujukan untuk menurunkan resiko penyulit Aterosklerosis. Arteriosklerosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan hilangnya elastisitas dinding arteri. Aterosklerosis adalah bentuk arteriosklerosis yang paling umum ditemukan, ditandai dengan terdapatnya aterom pada bagian intima arteri yang berisi kolesterol, zat lipid dan lipofag. Pembuluh darah yang terkena adalah arteri besar dan sedang yaitu pembuluh darah serebral, vertebral, koroner, renal, aorta dan pembuluh di tungkai. Atas dasar tersebut dilakukan usaha untuk mencegah dan memperbaiki aterosklerosis antara lain dengan menurunkan kadar kolesterol dan trigliserid dalam plasma. Komplikasi terpenting dari Aterosklerosis adalah penyakit jantung koroner, gangguan pembuluh darah serebral dan gangguan pembuluh darah perifer. Penyakit jantung koroner merupakan penyebab kematian utama di negara yang telah maju dan semakin sering ditemukan di negara kita. Faktor resiko yang merupakan predisposisi untuk timbulnya penyakit koroner adalah hiperlipidemia, hipertensi, kebiasaan merokok, diabetes melitus, kurang gerak, keturunan dan stress. Dengan demikian dapat dimengerti bahwa penyakit jantung koroner merupakan penyakit multifaktorial dan pemberian pengobatannya harus dilakukan bersamaan dengan tindakan untuk mengatasi faktor resiko lainnya.

 Jalur Metabolisme Lipid Metabolisme Lipoprotein dapat dibagi atas dua jalur yaitu jalur metabolisme eksogen dan jalur metabolisme endogen. Kedua jalur ini berhubungan dengan metabolisme kolesterol-LDL dan trigliserid. 1. Jalur Metabolisme Eksogen Trigliserid dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfe lalu kedalam darah via duktus torasikus. Di dalam jaringan lemak, trigliserid dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan terbentuk asam lemak dan kilomikron remnants. Asam lemak bebas akan menembus endotel dan masuk kedalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserid kembali (cadangan) atau dioksidasi (energi). Kilomikron remnants adalah kilomikron yang telah dihilangkan sebagian besar trigliseridnya sehingga ukurannya mengecil tetapi jumlah ester kolesterol tetap. Kilomikron remnants ini akan dibersihkan oleh hati dari sirkulasi dengan mekanisme endositosis oleh lisosom. Hasil metabolisme ini berupa kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai struktur (membran plasma, mielin, hormon steroid dsb.), disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester lagi atau diekskresi ke dalam empedu (sebagai kolesterol atau asam empedu) atau diubah jadi lipoprotein endogen yang dikeluarkan ke dalam plasma. Kolesterol juga dapat disintesis dari asetat dibawah pengaruh enzim HMG CoA reduktase yang menjadi aktif jika terdapat kekurangan kolesterol endogen. Asupan kolesterol dari darah juga diatur oleh jumlah reseptor LDL yang terdapat pada permukaan sel hati.

2. Jalur Metabolisme Endogen Trigliserid dan kolesterol yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserid dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil yaitu IDL dan LDL. LDL merupakan lipoprotein yang mengandung kolesterol paling banyak (60-70 %). LDL mengalami katabolisme melalui reseptor seperti diatas dan jalur non reseptor. Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen. Penderita hiperkolesterolemia familial heterozigot mempunyai kira-kira 50 % reseptor LDL yang fungsional. Pada pasien katabolisme LDL oleh hati dan jaringan perifer berkurang sehingga kadar kolesterol plasmanya meningkat. Peningkatan kadar kolesterol sebagian disalurkan ke dalam makrofag yang akan membentuk sel busa (foam cells) yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis prematur. Bentuk homozigot lebih jarang dan lebih berbahaya sehingga pada usia anak dapat terjadi serangan infark jantung. HDL berasal dari hati dan usus sewaktu terjadi hidrolisis kilomikron dibawah pengaruh enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). Ester kolesterol ini akan mengalami perpindahan dari HDL kepada VLDL atau IDL sehingga dengan demikian terjadi kebalikan arah transport kolesterol dari perifer menuju ke hati untuk dikatabolisasi. Aktivitas ini mungkin berperan sebagai sifat anti atero genik.

 Klasifikasi Hiperlipoproteinemia Klasifikasi hiperlipoproteinemia yang dikenal adalah klasifikasi Frederickson atau NHLBI yang membagi hiperlipoproteinemia atas dasar fenotip plasma. Klasifikasi ini merupakan alat bantu yang penting karena meliput berbagai kelainan metabolisme yang berhubungan dengan keadaan hiperlipoproteinemia, mengidentifikasi jenis lipoprotein yang meningkat dengan gejala klinik serta bermanfaat dalam menentukan pengobatan tanpa memandang etiologi penyakit. Kekurangannya adalah bahwa sistem ini cenderung menggabungkan jenis penyakit yang secara etiologi berbeda ke dalam suatu kelas penyakit. Tipe I Tipe ini memperlihatkan hiperkilomikronemia pada waktu puasa bahkan dengan diet lemak normal dan biasanya disebabkan oleh defisiensi lipoprotein lipase yang dibutuhkan untuk metabolisme kilomikron. Beberapa keluarga yang kekurangan apoprotein CII dilaporkan memperlihatkan sindrom yang sama. Trigliserid serum meningkat dengan jelas, dan rasio kolesterol/trigliserid biasanya < 0,2/1. Kelainan tipe I biasanya muncul sebelum pasien berumur 10 tahun dengan gejala : kolik, nyeri perut berulang, xantoma, dan hepatosplenomegali. Pada orang dewasa nyeri yang mirip akut abdomen sering disertai demam, leukositosis, anoreksia dan muntah. Perdarahan akibat pancreatitis akut merupakan komplikasi penyakit ini yang paling berat dan kadang-kadang fatal. Aterosklerosis jantung prematur tidak dihubungkan dengan lipidemia tipe ini. Pemeriksaan biokimia menunjukkan adanya lapisan krem dipermukaan plasma pasien puasa. Tipe II Pada tipe ini terjadi peninggian LDL dan apoprotein B dengan VLDL kadar normal (tipe IIa) atau meningkat sedikit (tipe IIb). Gejala klinik timbul sejak masa anak pada individu homozigot, tetapi pada heterozigot gejala tidak muncul sebelum umur 20 tahun. Kelainan homozigot dan heterozigot mudah didiagnosis pada anak dengan mengukur LDL kolesterol. Bentuk paling umum hiperlipidemia tipe II diduga disebabkan oleh penurunan jumlah

reseptor LDL berafinitas tinggi. Pada heterozigot jumlah reseptor LDL primer fungsional kira-kira stengah nilai normal dan homozigot lebih sedikit lagi. Blokade degradasi LDL menyebabkan penimbunan LDL dalam plasma yang kemudian meningkatkan deposit lemak di dinding arteri. Xantoma jenis tuberosa atau tendinosa timbul pada homozigot dan heterozigot, sedangkan lesi plantar sering tampak pada homozigot. Pada penderita homozigot, penyakit iskemia jantung terjadi sebelum umur 20 tahun, pada pria heterozigot persentasenya mencapai 60 % pada umur 50 tahun. Jadi deteksi dini sangat penting. Tipe III Penimbunan IDL pada tipe ini mungkin disebabkan oleh blokade parsial dalam metabolisme VLDL menjadi LDL, peningkatan produksi apoprotein B atau peningkatan kadar apoprotein E total. Pada beberapa penderita dengan kelainan familial tipe III ditemukan defisiensi atau hilangnya apoprotein E-III yang tinggi afinitasnya terhadap hati. Pada penderita ini ambilan sisa VLDL dan sisa kilomikron oleh hati dihambat dan terjadi kumulasi di darah dan jaringan. Pada kelainan ini kolesterol serum dan trigliserid meningkat (350-800 mg/dl). Gejala klinik muncul pada masa dewasa muda berupa xantoma pada telapak tangan dan kaki, dan kelainan tuberoeruptif di siku, lutut atau bokong yang mungkin bersifat karakteristik. Penyakit koroner, kardiovaskular dan pembuluh darah tepi terjadi lebih cepat yaitu pada usia 40-50 tahun; intoleransi glukosa serta hiperurisemia terdapat pada 40 % penderita. Tipe IV Tipe ini mungkin merupakan hiperlipidemia yang terbanyak dijumpai di negeri barat. Di sini terjadi peningkatan VLDL dengan hipertrigliseridemia. Gejala klinik muncul pada usia pertengahan. Separuh dari penderita ini meningkat kadar trigliseridnya pada umur 25 tahun. Mekanisme kelainan yang familial tidak diketahui, tetapi tipe IV yang didapat biasanya bersifat sekunder akibat penyakit lain, alkoholisme berat atau diet kaya karbohidrat.; dan biasanya penderita gemuk. Iskemia jantung mungkin terjadi (lebih jarang

dibanding dengan tipe II) pada umur 40 tahunan atau setelahnya pada penderita dengan tipe IV familial. Xantoma umumnya tidak ada. Banyak dari penderita ini menunjukkan intoleransi glukosa dengan reaksi insulin berlebihan terhadap beban karbohidrat; dan lebih dari 40 % disertai hiperurisemia. Tipe V

Tipe ini memperlihatkan kumulasi VLDL dan kilomikron, mungkin karena gangguan katabolisme trigliserid endogen dan eksogen. Karena semua lipoprotein terdiri dari kolesterol, kadar kolesterol mungkin meningkat jika kadar trigliserida terlalu tinggi. Kelainan ini jarang ditemukan. Secara genetik mungkin bersifat heterogen dan penderita dengan kelainan familial biasanya tidak menunjukkan gejala sampai sesudah usia 20 tahun. Penderita ini memperlihatkan intoleransi terhadap karbohidrat dan lemak, serta hiperurisemia. Hubungan antara penyakit jantung iskemik dan kelainan tipe V tidak jelas, tetapi kadar trigliserid harus diturunkan untuk mengurangi terjadinya xantoma, pankreatitis dan nyeri abdominal.

 Pengobatan Hiperlipoprotein ASAM FIBRAT Klofibrat Penurunan VLDL terjadi dalam 2-5 hari setelah pengobatan, umumnya kadar kolesterol dan LDL juga menurun. Diabsorpsi di usus, terutama bila diberikan bersama makanan. Di ekskresi melalui urin. Umumnya ditoleransi secara baik. Efek samping : gangguan saluran cerna (mual, mencret, perut kembung, dll). Tersedia dalam kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali/hari dengan dosis total sampai 2 g. Gemfibrozil Efek akan tercapai dalam 7-14 hari pada pemberian 2 kali 600 mg sehari. Obat ini mengalami hidroksilasi dan konyugasi serta diekskresi dalam urin. Efek samping utamanya adalah gangguan saluran cerna (sakit perut, diare, mual). Indikasi adalah untuk hiperlipidemia (type III, IV atau V). Dosis oral 600 mg 2 x sehari, jam sebelum makan. RESIN Kolestiramin Penurunan kadar biasanya nyata setelah 4-7 hari dan mencapai efek maksimal dalam 2 minggu terapi. Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa waktu. Dosis yang dianjurkan adalah 12-16 g/hari dibagi 2-4 bagian.

Kolestipol Efek penurunan kadar sama dengan kolestiramin. Obat ini tidak memberikan bau dan rasa yang mengganggu. Efek sampingnya berupa konstipasi dan gangguan intestinal ringan. Dosis 20-30 g sehari.

PENGHAMBAT HMGCoA REDUKTASE Lovastatin Obat ini efektif pada hiperkolesterolemia karena diabetes melitus atau sindrom nefrotik. Dimetabolisme di hati dan diekskresikan lewat urin. Efek toksik jarang, hanya gangguan saluran cerna, sakit kepala, rash (kemerahan), tetapi gangguan ini biasanya bersifat ringan. Tersedia dalam bentuk tablet 20 dan 40 mg. Dosis 20-40 mg/hari diberikan bersama makanan.

Aspimoks

ASAM NIKOTINAT Menurunkan lemak darah, meningkatkan HDL pada pasien hiperlipidemia tipe II, III, dan IV. Efek samping yang paling mengganggu adalah gatal dan kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk. Dosis per oral 2-6 g/hari terbagi dalam 3 dosis.

PROBUKOL Obat ini dapat dikombinasi dengan hipolipidemik lainnya. Waktu eliminasi 23 hari dan dapat bertahan selama 6 bulan setelah dosis terakhir diberikan. Efek samping yang sering timbul adalah gangguan gastrointestinal ringan (diare, flatus, nyeri perut dan mual). Dosis dewasa 250-500 mg, 2 x sehari bersama makanan.

LAIN-LAIN Neomisin Sulfat Mirip dengan Resin. Efek samping yaitu gangguan saluran cerna, ototoksisitas, nefrotoksisitas, gangguan absorbsi obat lain. Dosis per oral 2 g/hari dalam dosis terbagi.

Beta Sitosterol Gabungan sterol makanan. Biasanya digunakan untuk pasien hiperkolesterolemia poligenik yang amat sensitif. Efek sampingnya berupa gangguan saluran cerna Dosis yang dianjurkan berkisar antara 3-6 g/hari.

Dekstrotiroksin Bermanfaat untuk hiperkolesterolemia pada anak atau dewasa yang tidak disertai kelainan koroner. Saat ini tidak direkomendasikan penggunaannya karena dapat menimbulkan gangguan jantung (infark jantung, angina, aritmia). Bekatul Bekatul (Bran) populer dimasyarakat baik luar negeri maupun di Indonesia untuk mencegah arteriosklerosis. Tetapi beberapa penelitian menyimpulkan bahwa obat ini msh perlu penelitian lebih lanjut lagi.

Daftar Pustaka

- Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, 2006. Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. - Farmakologi Dan Terapi, 2004. Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. - Budi Darma,dr, Diktat Pharmacology 1, 2007. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati. Lampung. - Lampiran Internet