Anda di halaman 1dari 13

DISFUNGSI ENDOTEL Sel endotel melapisi bagian dalam lumen dari seluruh pembuluh darah dan berperan sebagai

penghubung antara sirkulasi darah dan sel-sel otot polos pembuluh darah. Disamping berperan sebagai sawar fisik antara darah dan jaringan, sel endotel memfasilitasi berbagai fungsi yang kompleks dari sel otot polos pembuluh darah dan sel-sel didalam kompartemen darah. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel endotel memegang peran penting dalam proses homeostasis yang terjadi melalui integrasi berbagai mediator kimiawi. Sistem ini mempunyai efek baik terhadap sel-sel otot polos pembuluh darah maupun sel-sel darah sehingga dapat menimbulkan berbagai perubahan antara lain : 1. Vasodilatasi atau vasokonstriksi untuk mengatur kebutuhan suplai darah bagi seluruh organ tubuh manusia. 2. Pertumbuhan dan atau perubahan-perubahan karakteristik penotif dari sel-sel otot polos pembuluh darah. 3. Perubahan-perubahan proinflamasi atau antiinflamasi. 4. Mempertahankan kekentalan darah dan mencegah perdarahan. Fungsi sel endotel Target fungsionil dari sel endotel Lumen Vasokonstriksi Endothelin Angiotensin II ET-1 Thromboxane A2 PGH2

Fungsi spesifik Vasodilatasi NO Bradykinin Hyperpolarizing factor

Pertumbuhan

Stimulasi Platelet growth-derived factor

Inhibisi NO

(PGDF) Fibroblast Growth Factor PGI2 IGF-1 Endothelin Angiotensin II Inflamasi Proinflamasi Adhesion molecules ELAM, VCAM, ICAM Hemostasis Protrombotik PAI-1 Antitrombotik Prostacyclin TPA 1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel. Selama beberapa dekade , telah terbukti bahwa nitrat oksida tidak hanya berperan dalam mengontrol tonus vasomotor melainkan juga berperan dalam homeostasis pembuluh darah dan syaraf serta proses imunologik. Nitrat oksida endogen diproduksi melalui perubahan asam amino L-arginine menjadi L-citrulline oleh enzim NO-synthase (NOS). Saat ini beberapa isoform dari NOS telah berhasil dipurifikasi dan diklon sebagai : NOS-type I (yang diisolasi dari otak= neuronal NOS-type I) dan NOS-type III (yang diisolasi dari sel endotel= endothelial NOS-type III) yang disebut juga constitutive-NOS (cNOS). Kedua isoform ini diatur oleh Ca+2-calmodulin dan NADPH, flavin adenine dinucleotide/mononucleotide (FAD/FMN), dan tetrahydrobiopterin (HB4) sebagai Antiinflamasi TGF

kofaktor. Neuronal-NOS type I berperan penting dalam proses transmisi syaraf, kontrol homeostasis pembuluh darah dan dalam proses pembelajaran dan memori. Didalam sistem syaraf tepi, NOS berhubungan dengan jalur syaraf nonadrenergic noncholinergic (NANC). Endothelial-NOS (eNOS type III) berperan penting dalam mengontrol tonus pembuluh darah sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, seperti rangsangan mekanik (shear stress), receptor dependent (asetil kholin) dan reseptor independen (calcium ionophore). Nitrat Oksida yang dihasilkan oleh NOS type III didalam endotel akan berdiffusi kedalam otot polos pembuluh darah yang akan mengaktifkan enzim guanylate cyclase. Bersamaan dengan peningkatan cyclic GMP, akan terjadi relaksasi dari otot polos pembuluh darah. Jadi hasil akhir dari peningkatan Nitrat Oksida akan terjadi vasodilatasi. Sel endotel memproduksi nitrat oksida (NO) yang akan berdiffusi kedalam sel-sel otot polos pembulah darah dan mengaktivasi enzim guanylate cyclase yang memproduksi cyclic GMP. Cyclic GMP akan merangsang relaksasi otot sehingga akan terjadi vasodilatasi. NOS type III juga berperan dalam pencegahan aggregasi platelet yang abnormal. NOS type II dan IV (yang diisolasi dari makrofag) bersifat independen terhadap Ca++-calmodulin dan disebut juga "inducible-NOS", karena aktivasinya hanya terjadi pada saat makrofag menimbulkan efek sitotoksik sebagai respons terhadap sitokin (misal dalam keadaan sepsis). 2. Angiotensin II (ANG-II). Sel endotel juga memproduksi mediator-mediator yang merangsang

vasokonstriksi, yaitu endothelin, prostaglandin dan angiotensin II serta mengatur tonus pembuluh darah dengan cara mempertahankan keseimbangan antara vasodilatasi (produksi NO) dan vasokonstriksi (pembentukan angiotensin II), Angiotensin II diproduksi oleh sel endotel pada jaringan local. Enzim yang mengatur produksi angiotensin II adalah angiotensin converting enzyme (ACE). Enzim ini bersifat proteolitik, disintesis oleh sel endotel , diekspresikan pada permukaan sel endotel dan mempunyai aktivitas dibawah pengaruh angiotensin I. Angiotensin I diproduksi melalui pemecahan dari suatu makromolekul prekursor (angiotensinogen) dibawah pengaruh

renin, suatu enzim proteolitik yang dihasilkan oleh ginjal. Angiotensin II berikatan dan mengatur tonus otot polos pembuluh darah melalui reseptor angiotensin yang spesifik. Tergantung dari reseptor yang diaktivasi, ANG-II dapat memberi efek regulasi terhadap berbagai aktivitas fungsional otot polos pembuluh darah, termasuk kontraksi (vasokonstriksi), pertumbuhan, proliferasi dan differensiasi. Secara keseluruhan , kerja dari ANG-II berlawanan dengan kerja Nitrat Oksida (NO). Sebagaimana diterangkan sebelumnya, bahwa NO merupakan produk dari enzim NOS sebagai respons terhadap pengaruh aktivator dan inhibitor spesifik. Produksi NOS juga diatur oleh konsentrasi lokal dari bradykinin. Bradykinin merupakan suatu peptida yang bekerja dengan reseptor b2 pada permukaan membran sel endotel untuk meningkatkan produksi NO melalui aktivasi NOS. Konsentrasi lokal dari bradykinin diatur oleh aktivitas ACE, dimana ACE memecah bradykinin menjadi peptida yang inaktif. Kadar ACE yang tinggi akan menghambat aktivitas NO , tidak hanya karena peningkatan produksi ANG-II, tetapi juga karena penurunan konsentrasi bradykinin. Suatu model pengaturan tonus pembuluh darah ( dan regulasi lumen pembuluh darah dimana ACE memegang peranan penting, telah dikemukakan dalam beberapa tahun terakhir. Model ini memprediksi aktivitas ACE yang tinggi akan menyebabkan vasokonstriksi karena menyebabkan penurunan produksi NO dan peningkatan produksi ANG-II. Keadaan ini akan menyebabkan kontraksi sel-sel otot polos pembuluh darah dan pengecilan diameter lumen pembuluh darah. Aktivitas enzim ini akan diikuti dengan peningkatan pertumbuhan , proliferasi dan differensiasi sel otot polos pembuluh darah dan penurunan kerja anti proliferatif dari NO serta penurunan proses fibrinolisis dan peningkatan aggregasi platelet. Membran sel endotel mengikat ACE yang bila mengalami overaktif atau over ekspresi, akan memproduksi sejumlah besar ANG-II. ANG-II bekerja langsung pada sel-sel otot pembuluh darah dengan cara menempel pada reseptor spesifik yang terdapat di membran sel. Aktivasi ACE juga akan menyebabkan katabolisme bradikinin yang lebih cepat. 3. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis. Sel endotel mempunyai peran penting dalam mempertahankan kekentalan darah dan mengembalikan integritas dinding pembuluh darah bila terjadi cedera untuk mencegah

perdarahan. Secara garis besar, sistem yang mempertahankan homeostasis pembuluh darah meliputi : a. Lumen pembuluh darah (efek vasokonstriktor dan atau vasodilator) b. Platelet c. Koagulasi d. Fibrinolisis Sel endotel berperan penting dalam mempertahankan keseimbangan antara sistem koagulasi dan fibrinolitik. Koagulasi terjadi karena terbentuknya trombin yang aktif. Trombin merupakan suatu enzim proteolitik yang akan merubah fibrinogen menjadi fibrin dengan cara melepaskan fibrinopeptida A dan B. Fibrin kemudian akan mengalami polimerisasi dan cross-link membentuk gumpalan fibrin yang stabil (stable clot). Gumpalan fibrin selanjutnya akan mengalami pemecahan akibat kerja enzim proteolitik lain, yaitu plasmin, yang merupakan efektor utama dalam sistem fibrinolitik. Plasmin terbentuk dari plasminogen melalui kerja beberapa aktivator spesifik. Secara fisiologik (dan farmakologik) aktivator penting dalam proses perubahan plasminogen menjadi plasmin adalah tissue plasminogen activator (t-PA). Peptida ini mempunyai peranan penting dalam proses pemecahan gumpalan fibrin dan mempertahankan keutuhan lumen pembuluh darah. Zat ini telah banyak digunakan dalam pengobatan berbagai keadaan dimana terjadi oklusi akut yang mengancam kehidupan seperti infark miokard, stroke dan emboli paru masif. Beberapa aktivator positif dan negatif mengatur aktivitas t-PA. Secara fisiologik regulator utama dari t-PA adalah plasminogen activator inhibitor (PAI) . Saat ini terdapat 4 jenis PAI, dimana PAI-1 berperan paling menonjol. 4. Sel endotel sebagai mediator pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah dan proses inflamasi. Sel endotel juga berperan penting dalam pertumbuhan dan differensiasi sel otot polos pembuluh darah dengan cara melepaskan berbagai promotor atau inhibitor pertumbuhan dan differensiasi, yang memberi pengaruh terhadap terjadinya remodelling

pembuluh darah. Sejumlah besar peptida telah diketahui berperan sebagai messenger utama terhadap sinyal-sinyal pertumbuhan seperti insulin-like growth factor 1 (IGF-1), PGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), dll. Namun berbagai bukti menunjukkan bahwa rangsangan pertumbuhan otot polos pembuluh darah dimediasi oleh produksi lokal dari PGF dan ANG-II. Sebagai antagonis utama dari kerja ANG-II dalam merangsang pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah adalah NO dan prostacyclin (PGI2). Sel endotel juga terlibat dalam produksi berbagai molekul yang berperan dalam proses inflamasi, yaitu antara lain LAM, intracellular adhesion molecule (ICAM) dan vascular cel adhesion molecule (VCAM). Molekul-molekul ini disebut sebagai "molekul adhesi" dan berfungsi mengaktifkan sel-sel yang terlibat dalam reaksi inflamasi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dalam proses aterosklerosis terjadi peningkatan kadar pertanda-pertanda inflamasi (acute phase proteins) didalam darah. Patofisiologi terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita DM Melitus : Dasar terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita DM belum diketahui secara pasti. Dari hasil penelitian didapatkan kenyataan bahwa : 1. Angka kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada penderita DM dibanding populasi non DM. 2. Penderita DM mempunyai risiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis dan peningkatan respons inflamasi. 3. Pada penderita DM terjadi glikosilasi protein yang akan mempengaruh integritas dinding pembuluh darah. Haffner dan kawan-kawan, membuktikan bahwa aterosklerosis pada penderita DM mulai terjadi sebelum timbul onset klinis DM. Studi epidemiologik juga menunjukkan terjadinya peningkatan risiko payah jantung pada penderita DM dibandingkan populasi non DM, yang ternyata disebabkan karena kontrol gula darah yang buruk dalam waktu yang lama. Disamping itu berbagai faktor turut pula memperberat risiko terjadinya payah jantung dan stroke pada penderita DM, antara lain hipertensi, resistensi insulin, hiperinsulinemi, hiperamilinemia, dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi dan hiperhomosisteinemia.

Semua faktor risiko ini kadang-kadang dapat terjadi pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala yang dikenal dengan istilah sindrom resistensi insulin atau sindrom metabolik. Disfungsi endotel yang mengawali lesi aterosklerosis pada penderita DM melitus dapat terjadi akibat : 1. Hiperglikemi Hiperglikemi kronik menyebabkan disfungsi endotel melalui berbagai mekanisme antara lain : - Hiperglikemi kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan makromolekul seperti DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sifat antigenik dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan perubahan tekanan intravaskuler dan mengganggu reaktivitas serebrovaskuler akibat gangguan keseimbangan NO dan prostaglandin - Hiperglikemi meningkatkan aktivasi PKC intraseluler sehingga akan menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan menghambat produksi NO. - Overekspresi growth factors meningkatkan proliferasi sel endotel dan otot polos pembuluh darah sehingga akan terjadi neovaskularisasi. - Hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol (DAG) melalui jalur glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. Baik DAG maupun PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi. - Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Keadaan hiperglikemi akan meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan peningkatan oxidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol (oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam lemak bebas dan keadaan hiperglikemi dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid dan protein. - Hiperglikemi akan disertai dengan tendensi protrombotik dan aggregasi platelet. Keadaan ini berhubungan dengan beberapa faktor antara lain penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat

peningkatan kadar PAI-1. Disamping itu pada DM tipe 2 terjadi peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor seperti pembentukan advanced glycosylation end products (AGEs) dan penurunan sintesis heparan sulfat. - Walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi koagulasi yang berulang dapat menyebabkan overstimulasi dari sel-sel endotel sehingga akan terjadi disfungsi endotel. 2. Resistensi insulin dan hiperinsulinemi Beberapa tahun yang lalu, Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel dari pembuluh darah besar dan kecil dengan karakteristik ikatan yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. Para peneliti ini menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti berperan secara fisiologik dalam komplikasi vaskuler yang terjadi pada DM. Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin mempunyai efek langsung pada jaringan pembuluh darah. Pada penelitian terhadap jaringan pembuluh darah dari obese Zucker rat didapatkan adanya resistensi terhadap sinyal PI3-kinase. Temuan ini membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan gangguan langsung pada fungsi pembuluh darah. King dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan kadar insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon ini dapat meningkatkan kadar dan aktivitas mRNA dari eNOS, sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak hanya memiliki efek vasodilatasi akut melainkan juga memodulasi tonus pembuluh darah. Toksisitas insulin (hiperinsulinemia / hiperproinsulinemia) dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolic dan awal dari DM tipe 2. Insulin meningkatkan jumlah reseptor AT-1 dan mengaktifkan Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS). Akhir-akhir ini telah dapat diidentifikasi adanya reseptor AT-1 didalam sel-sel beta dan didalam sel-sel endotel kapiler pulau2 Langerhans pankreas. Jadi, hiperinsulinemia mempunyai hubungan dengan Ang-II dengan akibat akan terjadi

peningkatan stress oksidatif didalam pulau2 Langerhans pankreas akibat peningkatan kadar insulin, proinsulin dan amilin. 3. Hiperamilinemi Amilin atau disebut juga Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) merupakan polipeptida yang mempunyai 37 gugus asam amino, disintesis dan disekresi oleh sel-sel beta pancreas bersama-sama dengan insulin. Jadi keadaan hiperinsulinemi akan disertai dengan hiperamilinemi dan sebaliknya bila terjadi penurunan kadar insulin akan disertai pula dengan hipoamilinemi. Hiperinsulinemi dan hiperamilinemi dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolic dan DM tipe 2. Terjadinya amiloidosis ( penumpukan endapan amilin) didalam islet diduga berhubungan dengan lama dan beratnya resistensi insulin dan DM tipe 2. Sebaliknya , penumpukan endapan amilin didalam sel-sel beta pankreas akan menurunkan fungsinya dalam mensekresi insulin. Sakuraba dan kawan-kawan baru-baru ini mendapatkan bahwa pada penderita DM tipe 2, peningkatan stress oksidatif berhubungan dengan peningkatan pembentukan IAPP didalam sel-sel beta pancreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan ekspresi SOD yang menyertai pembentukan IAPP dan penurunan massa sel beta. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan antara terjadinya stress oksidatif dengan pembentukan IAPP , penurunan massa dan densitas sel-sel beta pancreas. Amilin juga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah satu mediator terjadinya resistensi insulin. Baru-baru ini ditemukan pula amylin binding site didalam korteks ginjal, dimana amilin dapat mengaktivasi RAAS dengan akibat terjadinya peningkatan kadar rennin dan aldosterone. Janson dan kawan-kawan mendapatkan adanya partikel2 amyloid (intermediate sized toxic amyloid particles = ISTAPs) yang bersifat sitotoksik terhadap sel-sel beta pancreas yang dapat mengakibatkan apoptosis dengan cara merusak membran sel. 4. Inflamasi Dalam beberapa tahun terakhir , terbukti bahwa inflamasi tidak hanya menimbulkan komplikasi penyakit kardiovaskuler akut, tetapi juga merupakan penyebab utama dalam proses terjadi dan progresivitas aterosklerosis. Berbagai pertanda inflamasi telah ditemukan didalam lesi aterosklerosis, antara lain sitokin dan growth factors yang dilepaskan oleh makrofag dan T cells. Sitokin akan meningkatkan sintesis Platelet Activating Factor, merangsang lipolisis, ekspresi molekul2 adhesi dan up regulasi

sintesis serta ekspresi aktivitas prokoagulan didalam sel-sel endotel. Jadi sitokin memainkan peran penting tidak hanya dalam proses awal terbentuknya lesi aterosklerosis, melainkan juga progressivitasnya. Pelepasan sitokin lebih banyak terjadi pada penderita DM, karena peningkatan dari berbagai proses yang mengaktivasi makrofag ( dan pelepasan sitokin ) , antara lain oksidasi dan glikoksidasi protein dan lipid. Pelepasan sitokin yang dipicu oleh AGEs akan disertai dengan over produksi berbagai growth factors seperti : - PDGF (Platelet Derived Growth Factor) - IGF-1 (Insulin Like Growth Factor-1) - GMCSF (Granulocyte/Monocyte Colony Stimulating Factor) - TGF- (Transforming Growth Factor-) Semua faktor ini mempunyai pengaruh besar terhadap fungsi sel-sel pembuluh darah. Disamping itu terjadi pula peningkatan pembentukan kompleks imun yang mengandung modified lipoprotein. Tingginya kadar kompleks imun yang mengandung modified LDL, akan meningkatkan risiko komplikasi makrovaskuler pada penderita DM baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2. Kompleks imun ini tidak hanya merangsang pelepasan sejumlah besar sitokin tetapi juga merangsang ekspresi dan pelepasan matrix metalloproteinase-1 tanpa merangsang sintesis inhibitornya. Aktivasi makrofag oleh kompleks imun tersebut akan merangsang pelepasan Tumor Necrosis Factor (TNF) , yang menyebabkan up regulasi sintesis C-reactive protein. Baru-baru ini telah ditemukan C-reactive protein dengan kadar yang cukup tinggi pada penderita dengan resistensi insulin. Peningkatan kadar kompleks imun pada penderita DM tidak hanya menyebabkan timbulnya aterosklerosis dan progresivitasnya, melainkan juga berperan dalam proses rupturnya plak aterosklerosis dan komplikasi kardiovaskuler selanjutnya. Kandungan makrofag didalam lesi aterosklerosis pada penderita DM mengalami peningkatan, sebagai akibat dari peningkatan rekrutmen makrofag kedalam dinding pembuluh darah karena pengaruh tingginya kadar sitokin. Peningkatan oxidized LDL pada penderita DM akan meningkatkan aktivasi sel T yang akan meningkatkan pelepasan interferon .

Pelepasan interferon akan menyebabkan gangguan homeostasis sel-sel pembuluh darah. Aktivasi sel T juga akan menghambat proliferasi sel-sel otot polos pembuluh darah dan biosintesis kolagen, yang akan menimbulkan vulnerable plaque, sehingga menimbulkan komplikasi kardiovaskuler akut. Sampai sekarang masih terdapat kontroversi tentang mengapa pada pemeriksaan patologi anatomi, plak pada DM tipe 1 bersifat lebih fibrous dan calcified, sedangkan pada DM tipe 2 lebih seluler dan lebih banyak mengandung lipid. Dalam suatu seri pemeriksaan arteri koroner pada penderita DM tipe 2 setelah sudden death, didapatkan area nekrosis , kalsifikasi dan ruptur plak yang luas. Sedangkan pada penderita DM tipe 1 ditemukan peningkatan kandungan jaringan ikat dengan sedikit foam cells didalam plak yang memungkinkan lesi aterosklerosisnya relatif lebih stabil. 5. Trombosis/Fibrinolisis DM akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Kelainan ini disebabkan karena adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada penderita DM tipe 2. Walaupun demikian dapat pula ditemukan pada penderita DM tipe 1. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas factor VII dan PAI-1 baik didalam plasma maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase dan meningkatkan aggregasi platelet. Penyebab peningkatan fibrinogen diduga karena meningkatnya aktivitas factor VII yang berhubungan dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat efek langsung dari insulin dan pro insulin. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penurunan kadar PAI-1 setelah pengobatan DM tipe 2 dengan thiazolidinediones menyokong hipotesis adanya peranan resistensi insulin dalam proses terjadinya over ekspresi PAI-1. Peningkatan PAI-1 baik didalam plasma maupun didalam plak aterosklerosis tidak hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh darah, melainkan juga disertai penurunan ekspresi urokinase didalam dinding pembuluh darah dan plak aterosklerosis. Terjadinya proteolisis pada daerah fibrous cap dari plak yang menunjukkan peningkatan aktivasi sel T dan makrofag akan memicu terjadinya ruptur plak dengan akibat terjadinya sindrom koroner akut.. Mekanisme yang mendasari terjadinya keadaan hiperkoagulasi pada penderita DM dan resistensi insulin, masih dalam penelitian lebih lanjut.

6. Dislipidemia Dislipidemia yang akan menimbulkan stress oksidatif umum terjadi pada resistensi insulin/sindrom metabolik dan DM tipe 2. Keadaan ini terjadi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang sering disebut sebagai "lipid triad", meliputi : 1. Peningkatan kadar VLDL atau trigliserida 2. Penurunan kadar HDL cholesterol 3. Terbentuknya small dense LDL yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar VLDL, trigliserida dan small dense LDL cholesterol serta penurunan kadar HDL cholesterol yang bersifat anti-aterogenik, anti oksidan dan anti inflamasi akan mengurangi cadangan anti oksidan alamiah. Lipoprotein mempunyai fungsi mengangkut lipid keseluruh tubuh, dimana LDL terutama berperan dalam transpor apolipoprotein (Apo) B 100; VLDL berperan dalam transpor trigliserida yang mengandung Apo E, sedangkan HDL berperan dalam mengangkut kembali cholesterol yang mengandung anti inflamasi dan anti oksidan alamiah yaitu Apo A. Molekul2 protein dari lipoprotein ini akan mengalami modifikasi karena proses oksidasi, glikosilasi dan glikoksidasi dengan hasil akhir akan terjadi peningkatan stress oksidatif dan terbentuknya Spesies Oksigen Radikal. Disamping itu modified lipoprotein akan mengalami retensi didalam tunica intima yang memicu terjadinya aterogenesis. 7. Hipertensi Hipertensi merupakan salah satu factor dalam resistensi insulin/ sindrom metabolic dan sering menyertai DM tipe 2. Pada penderita DM tipe 1 hipertensi dapat terjadi bila sudah ditemukan tanda-tanda gangguan fungsi ginjal yang ditandai dengan mikroalbuminuri. Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel dan meningkatkan risiko Penyakit Kardiovaskuler. Hipertensi disertai dengan peningkatan stress oksidatif dan aktivitas Spesies Oksigen Radikal, yang selanjutnya akan memediasi terjadinya kerusakan vaskuler akibat aktivasi Ang II dan penurunan aktivitas Super Oxide Dismutase. Sebaliknya glukotoksisitas akan menyebabkan peningkatan aktivitas RAAS sehingga akan meningkatkan risiko terjadinya hipertensi. Penelitian

terbaru mendapatkan adanya peningkatan kadar amilin (hiperamilinemia) pada individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi dan dengan resistensi insulin. 8. Hiperhomosisteinemi Pada penderita DM baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2 ditemukan polimorfisme gen dari enzim methylene tetrahydrofolate reductase yang dapat menyebabkan

hyperhomocysteinemia. Polimorfisme gen ini terutama terjadi pada penderita yang kekurangan asam folat didalam dietnya. Hyperhomocysteinemi dalam diperbaiki dengan suplementasi asam folat. Homosistein terutama mengalami peningkatan bila terjadi gangguan fungsi ginjal. Peningkatan kadar homosistein biasanya menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus. Hyperhomocysteinemia dapat menyebabkan inaktivasi nitrat oksida melalui

hambatannya terhadap ekspresi glutathione peroxidase (GPx).

Dafpus: 1. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD 1996 Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 97:2601-2610 2. Quyyumi AA 1998 Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med 105:32S-39S