Anda di halaman 1dari 6

Prospek Tipikal Antagonis Dopamin Sebagai Penanggulangan Ketergantungan Morfin

Junaidi Khotib (1) , Daning Irawati (2) , Pagan Pambudi (3) , Toetik Aryani (1)

Bagian Ilmu Biomedik Farmasi (1) , Mahasiswa S1 (2) , Mahasiswa S2 (3) Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

The present study was designed to investigate the effect of dopamine antagonist in the attenuation of withdrawal symptoms in morphine-induced dependent mice. Development of morphine induced-dependence was performed by repeated subcutaneous injection of morphine with excalating doses for 8 consecutive days. Withdrawal was precipitated by intraperitoneal naloxone injection. Then, the sign of withdrawal was observed during 15 minutes after an injection of naloxone. Behavioral test showed that withdrawal symptoms such as locomotion, jumping and rearing were increased in morphine-induced dependent mice. Repeated pretreatment with dopamine antagonist was significantly attenuated the jumping as well as rearing. Furthermore, pretreatment with chlorpromazine had similar potential to decrease the withdrawal symptoms. These data suggested that pretreatment with dopamine antagonist partially attenuated the withdrawal symptoms in the morphine-induced dependence mice.

Keyword:

chlorpromazine

morphine

dependence,

withdrawal

PENDAHULUAN Berdasarkan laporan United Nations Office on Drug and Crime (ODC) prevalensi penyalahgunaan obat terlarang meningkat secara tajam baik di negara maju maupun berkembang. Pada tahun 2002 terdapat sekitar 185 juta orang atau 3,1% dari total populasi penduduk dunia menggunakan obat terlarang dan hampir 2,8% merupakan penyalahgunaan opioid (WHO, 2004). Jumlah pengguna opioid di China mengalami peningkatan dari 70.000 pada tahun 1990 menjadi

860.000 di akhir tahun 2000, sementara di Laos terdapat

63.000 pemakai opium yang ekivalen dengan 1,6% dari populasi masyarakat yang berusia di atas 15 tahun dan

di Malaysia terdapat 27.306 pemakai obat-obat terlarang, dimana 63,8% diantaranya menggunakan heroin. Demikian juga dengan Vietnam terdapat

150.000 pemakai heroin dan di Thailand diperkirakan

terdapat 0,36% dari populasi menggunakan heroin dan 0,11% menggunakan opium (WHO, 2002). Kecenderungan peningkatan penyalahgunaan obat disebabkan oleh berbagai faktor antara lain pendidikan, ekonomi dan sosial. Kurangnya pengetahuan mengenai obat-obatan, pergaulan yang kurang baik serta kemudahan dalam mendapatkan obat juga menyumbangkan peningkatan angka ini. Keadaan ini diperparah dengan banyaknya organisasi perdagangan obat terlarang yang mampu dengan mudah mengedarkan bahan tersebut, sehingga walaupun ada peningkatan aktivitas hukum dalam mencegah dan menangani peredaran obat terlarang, penurunan peredaran obat tersebut tidak terjadi (BPS-BNN, 2004; WHO, 2004). Morfin merupakan prototipe dari golongan opioid yang prevalensi penyalahgunaannya tinggi karena morfin banyak digunakan di klinik sebagai standard gold untuk analgesik. Selain itu morfin memiliki efek euforia, rasa waspada, rasa nyaman, penurunan motilitas saluran cerna, sedasi dan perubahan hormon sebagai akibat dari ikatannya dengan reseptor opiod µ. Dasar mekanisme timbulnya berbagai efek tersebut adalah ikatan morfin dengan reseptor µ yang menghasilkan efek penghambatan aktivitas sistem gaba dan serotonin

syndrome,

dopamine

antagonist,

haloperidol,

pada locus cereleus (LC) dan ventral tegmenta area (VTA). Interaksi morfin dan reseptor opioid µ mengaktifkan protein G inhibisi (Gi) subunit , akibatnya akan meningkatkan konduksi kanal K + sehingga aliran K + keluar sel akan meningkat. Hal ini akan menyebabkan sel saraf berada pada keadaan hiperpolarisasi. Protein Gi sub unit  akan menghambat aktivitas adenilat siklase yang selanjutnya menurunkan sintesis siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan menurunkan aktivitas protein kinase A (PKA). Penurunan aktivitas PKA akan menurunkan aktivasi kanal kalsium dan natrium sehingga influks Ca 2+ dan Na + menurun. Sehingga pada paparan akut reseptor µ akan membuat sel syaraf mengalami hiperpolarisasi sehingga sulit dirangsang. Inhibisi ini akan menghambat pembebasan GABA dari saraf GABA interneuron pada LC. Penghambatan ini akan menimbulkan busting pada saraf berikutnya yaitu saraf dopamin di VTA. Hal ini mengakibatkan neurotransmiter dopamin akan dikeluarkan lebih banyak (Brust, 1993; Wills, 1997; Nestler, 1997; Suzuki et al

,

2001).

Pemakaian morfin jangka panjang dapat menimbulkan ketergantungan baik secara fisik maupun psikis. Dalam kedaan ketergantungan tersebut apabila tidak diberikan morfin maka akan menimbulkan gejala- gejala withdrawal. Gejala ini juga akan muncul apabila diberikan antagonis reseptor dimana morfin berikatan, seperti nalokson, nalorfin, naltrekson atau levalorfan. Tanda-tanda terjadinya withdrawal meliputi demam hebat, peningkatan sekret hidung dan air mata, kedinginan, tegaknya bulu roma dan nyeri otot, penurunan nafsu makan, daya tahan tubuh dan berat badan. Pada keadaan yang parah hilangnya cairan tubuh dalam jumlah yang cukup besar mungkin terjadi akibat hipertermia, hiperventilasi, emesis dan diare. Sedangkan gejala psikologis bisa meliputi gangguan tidur, cemas, gemetar, berkeringat dan halusinasi.(Reynolds, 1982; Wills, 1997; Suzuki et al., 2001; BPS-BNN, 2004). Sampai saat ini mekanisme yang mendasari terjadinya ketergantungan akibat penggunaan morfin masih belum jelas. beberapa penelitian melaporkan

yang mendasari terjadinya ketergantungan akibat penggunaan morfin masih belum jelas. beberapa penelitian melaporkan

bahwa pemaparan morfin secara kronis akan menyebabkan peningkatan aktivitas adenilat siklase, akumulasi cAMP, aktivitas PKA dan aktivitas kanal Na + sehingga terjadi peningkatan firing rate sel neuron. Pada saat penghentian stimulasi pada reseptor opioid µ maka inhibisi terhadap peningkatan firing rate sel tidak terjadi dan sel akan mengalami menjadi hipereksitasi (Nestler, 1997). Berdasarkan mekanisme ketergantungan akibat penggunaan morfin seperti yang digambarkan di atas, maka pendekatan yang digunakan untuk terapi ketergantungan adalah penggunaan bahan-bahan yang dapat mengendalikan fungsi dari reseptor opioid (Burst, 1993; Schulties, 1998; Fudala, 2002; Kreek, 2004; WHO, 2004) sehingga pelepasan dopamin yang meningkat dapat ditahan. Oleh sebab itu dalam penelitian ini dicoba penggunaan antagonis dopamin untuk mengatasi ketergantungan akibat pemakaian morfin kronik. Pemilihan penggunaan antagonis dopamin didasarkan pada peran sistem dopamin mesolimbik dalam ketergantungan obat. Pada sistem ini neuron dopamin mengalami stimulasi melalui reseptor opioid pada interneuron GABA di VTA. Stimulasi tersebut menyebabkan peningkatan kadar dopamin pada sinap terminal dopaminergik di Nucleus Accumbens (NAc), amigdala dan korteks prefrontal. Peningkatan neurotransmiter ini memegang peranan dalam efek rewarding dan reinforce morfin (Harris, 1994). Sehingga dengan pemberian antagonis dopamin dapat terjadi penurunan intensitas ikatan dopamin endogen dengan reseptornya yang mengakibatkan jalur aktivasi sel saraf tidak terjadi. Apabila jalur ektivasi sel saraf tidak terjadi maka gejala fisik dan psikis yang timbul pada keadaan withdrawal yang disebabkan oleh morfin dapat diturunkan (White, 2002; Adinoff, 2004; WHO,

2004).

Antagonis dopamin yang digunakan pada penelitian ini adalah haloperidol dan klorpromazin (CPZ) yang merupakan prototipe dari antagonis dopamin, yang memiliki afinitas kuat terhadap reseptor D2. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Harris & Jones, aktivitas reseptor D2 di NAc inilah yang memiliki potensi dalam mengatur gejala withdrawal pada ketergantungan morfin (Harris & Jones, 1994; Missale, 1998).

BAHAN DAN METODE Bahan. Pada penelitian ini digunakan morfin yang diperoleh dari Kimia Farma., antagonis dopamin haloperidol, CPZ dan antagonis resptor opioid nalokson diperoleh dari Sigma. Alat. Alat yang digunakan pada penelitian ini adalah neraca analitik dan alat gelas untuk preparasi sediaan injeksi, alat suntik, stopwatch, cage observation dan cage locomotor activity. Metode. (1). Penyiapan hewan coba. Hewan coba yang digunakan adalah mencit jantan galur Balb-C dengan umur 8-10 minggu (dewasa muda). Sebelum penelitian mencit diadaptasikan 1 minggu dengan lingkungan dan diet. Mencit dipelihara pada ruangan

yang bertemperatur 30±1 o C. Sebelum diberi perlakuan dilakukan observasi fisik dan penimbangan berat badan (Woodard, 1965). Mencit dibagi menjadi menjadi 8 kelompok sebagai berikut : kelompok kontrol yaitu kelompok hewan coba yang hanya diberikan normal salin. Kelompok morfin yaitu kelompok hewan coba yang mendapat morfin dua kali sehari selama 8 hari dengan dosis dosis meningkat yaitu 10, 20, 40, 80, 100, 120 dan 140 mg/kg. Morfin diberikan melalui injeksi bawah kulit (subcutan) agar dapat memberikan efek yang lebih cepat daripada rute lain. Kelompok yang mendapat praperlakuan yaitu kelompok hewan coba yang mendapatkan morfin secara kronik namun 30 menit sebelum diinjeksi morfin diberikan haloperidol (1, 4 dan 10 mg/kg) dan CPZ (5, 10 dan 30 mg/kg). (2). Pemberian nalokson kepada hewan coba. Setelah pemberian morfin dihentikan yaitu pada hari ke 8, dilakukan pemberian nalokson 12 mg/kg untuk mempermudah pengamatan withdrawal. nalokson diberikan melalui injeksi intraperitoneal. Injeksi dilakukan di kuadran kiri bawah abdomen karena pada daerah tersebut tidak terdapat organ vital. Waktu paling baik untuk melakukan injeksi ini adalah pada saat kandung kemih dan perut kosong (Schaffer, 1965; Bivin & Smith, 1984). Gejala withdrawal selama 15 menit setelah injeksi nalokson (Espejo et al., 2001). (3). Pengamatan tehadap aktivitas lokomotor. Mencit diletakkan pada pada tabung observasi yang telah dilengkapi dengan papan aktivitas lokomotor. Papan aktivitas lokomotor ini terbagi menjadi 4 bagian seperti pada gambar 4.2. Setiap perpindahan mencit dari satu bagian ke bagian lain dihitung sebagai 1. Pengamatan dilakukan dalam 15 menit (Espejo et al.,

2001).

20cm

20cm

Gambar 1. Papan aktivitas lokomotor

(4) Pengamatan terhadap gejala withdrawal. Gejala withdrawal yang diamati adalah usaha melepaskan diri yaitu perilaku mencit untuk bergerak mengitari kandang (locomotion), melompat (jumping) serta berdiri di atas dua kaki (rearing), wet dog shakes, konstriksi abdomen, gemeletuk gigi, diare dan penurunan berat badan. (5) Analisis statistik. Data yang diperoleh dianalisis dengan menggunakan Anova dilanjutkan dengan LSD, student t test atau Dunn/bonferroni test.

HASIL DAN PEMBAHASAN Penelitian ini telah berhasil membuat model dependence dan withdrawal pada hewan coba mencit. Keadaan dependence diinduksi dengan memberikan

morfin secara kronik selama 8 hari dengan dosis meningkat mulai 10 mg/kg bb sampai 140 mg/kg bb. Ketika pemberian morfin dihentikan maka timbul gejala yang dikenal dengan withdrawal (Espejo et al., 2001). Gejala withdrawal yang terjadi pada mencit seperti yang terlihat pada Tabel 1 dan 2.

Tabel 1. Gejala withdrawal yang diamati pada hewan coba mencit yang mendapat morfin kronik

Frekuensi terjadinya gejala

Kelompok (rata-rata ± SEM)

Normal

salin

Morfin

Locomotion Jumping Rearing Konstriksi Abdomen Wet dog shakes

12 4,40

0

3

0

0

0,00

1,38

0,00

0,00

30 5,15 * 14 4,85 ** 10 2,42 *** 1 2,12 1 1,41

*p=0,025; **p=0,027; ***p=0,026 dengan uji unpaired t-test dibandingkan dengan kelompok yang mendapat normal salin.

Tabel 2. Gejala withdrawal lain yang diamati pada hewan coba mencit yang mendapat morfin kronik

Gejala

Kelompok (hewan yang mengalamigejala withdrawal/hewan yang diamati)

Normal salin

Morfin

Fasikulasi wajah/

gemeletuk gigi

2/6

8/8 *

Ptosis

1/6

7/8 *

Iritabilitas

3/6

6/8 *

* p =0,01 dengan uji Bonferonni/Dunn dibandingkan dengan kelompok yang mendapat normal salin.

Kelompok hewan yang mendapat injeksi morfin kronik menunjukkan peningkatan yang signifikan pada aktivitas locomotion (p=0,025), jumping (p=0,027), rearing (p=0,026), fasikulasi wajah/gemeletuk gigi (p=0,01), ptosis (p=0,01) dan iritabilitas (p=0,01). Gejala withdrawal lain seperti konstriksi abdomen dan wet dog shakes cenderung mengalami peningkatan meskipun tidak signifikan secara statistik. Perubahan fisiologis ini sebagai akibat dari ikatan morfin pada reseptor opioid di LC yang mengaktivasi protein Gi. Aktivasi tersebut menyebabkan penghambatan pelepasan neurotransmitter GABA dari syaraf GABAergik interneuron. Penurunan GABA ini menyebabkan terjadinya busting pada pelepasanan DA dari syaraf dopaminergik di NA, prefrontal cortex, amygdala dan striatum. Peningkatan konsentrasi DA ekstraseluler ini yang mengendalikan peningkatan aktivitas locomotion, euforia dan kewaspadaan pada hewan coba. Pemberian morfin secara terus menerus akan menimbulkan desensitisasi reseptor opioid di LC, akibatnya tidak terjadi hambatan pada pengeluaran neurotransmiter GABA di VTA. Namun selain berikatan dengan reseptor opioid di LC, morfin juga berikatan dengan reseptor opioid di NAc sehingga konsentrasi DA di prefrontal cortex, amygdala dan striatum tetap tinggi (Nestler, 2001). Penghentian

morfin atau pemberian antagonis akan menimbulkan kebalikan efek fiisiologi atau dikenal dengan gejala withdrawal yang nampak pada hewan coba seperti peningkatan locomotion, jumping, rearing, gemeletuk gigi, mengusap muka (grooming), konstriksi abdomen, gerakan menelan, gerakan menjilat tubuh dan wet dog shakes (Espejo et al., 2001). Selain itu pemberian morfin secara kronik dengan dosis yang meningkat pada hewan coba selama penelitian juga memberikan pengaruh terhadap perkembangan mencit. Kelompok mencit yang mendapat morfin secara kronik cenderung mengalami penurunan berat badan seperti yang terlihat pada Tabel 3. Namun secara statistik dengan uji Anova, penurunan tersebut tidak menunjukkan kemaknaan dibanding dengan kelompok hewan yang mendapat normal salin (F (4,27) =14,503; p=0,234). Penurunan berat badan ini disebabkan karena morfin juga mempengaruhi aktivitas syaraf yang mengendalikan nafsu makan. Berdasarkan mekanisme terjadinya dependence dan withdrawal, untuk menurunkan gejala withdrawal dapat dilakukan dengan pengeblokan reseptor dopamine melalui pemberian antagonis yang bekerja secara kompetitif. Untuk itu pada penelitian ini, hewan coba yang mengalami dependence diberikan praperlakuan dengan tipikal dopamin antagonis haloperidol dan CPZ dengan berbagai dosis. Praperlakuan dengan haloperidol dan CPZ menunjukkan adanya penurunan beberapa gejala withdrawal yaitu jumping dan rearing seperti yang terlihat pada Tabel 4. Pemberian haloperidol efektif menurunkan gejala withdrawal jumping pada semua dosis mulai dari 1 mg/kg. Pada rearing peningkatan dosis haloperidol menghasilkan penurunan yang bersifat “dose dependent manner”. Sementara gejala locomotion pada hewan coba tidak menurunkan dibandingkan kelompok hewan coba yang mendapat morfin saja. Seperti halnya pada praperlakuan dengan haloperidol, pemberian CPZ pada dosis 30 mg/kg efektif menurunkan gejala withdrawal jumping dan rearing yang bersifat “dose dependent manner”, sementara pada dosis yang lain tidak menunjukkan penurunan seperti pada Tabel 5. Penurunan gejala withdrawal seperti jumping dan rearing pada kelompok mencit yang mendapat praperlakuan haloperidol atau CPZ disebabkan oleh adanya pengeblokan reseptor DA yang memperantarai gejala withdrawal tersebut oleh antagonis DA. Akan tetapi untuk locomotion masih belum dapat diturunkan. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Swanson dan Kalivas, aktivitas lokomotor tidak hanya dikendalikan oleh kadar DA dan densitas reseptor DA di NAC dan VTA saja tetapi juga diatur oleh reseptor metabotropik glutamat. NAc menerima input glutamatergik yang terdapat pada prefrontal korteks, amigdala, dan hipokampus. Pada laporan tersebut juga dinyatakan bahwa agonis glutamat memodulasi konsentrasi DA ekstraseluler di NAc yang mengendalikan aktivitas lokomotor sehingga pemberian antagonis glutamat akan menurunkan aktivitas locomotoion. Prefrontal korteks memproyeksikan glutamat tidak hanya ke NAc tetapi juga ke VTA.

Sehingga terdapat mekanisme lain yang mengatur transmisi DA di NAc dan mempengaruhi tingkah laku motorik (Swanson & Kalivas, 1999). Pada pemberian praperlakuan haloperidol dosis rendah (1 dan 4mg/kg) dan CPZ (dosis 1 dan 10mg/kg) juga efektif menurunkan gejala konstriksi abdomen, sementara wet dog shakes hanya dapat ditekan pada pemberian dosis tinggi (data tidak ditunjukkan). Pemberian pra perlakuan baik haloperidol maupun CPZ pada dosis tinggi (haloperidol pada dosis 10 mg/kg dan CPZ pada dosis 10 mg/kg dan 30 mg/kg) dapat menurunkan gejala wet dog shakes. Kondisi tersebut terjadi karena gejala wet dog shakes tidak hanya diatur oleh neurotransmitter DA namun juga diatur oleh serotonin dan asetilkolin (Harris & Jones, 1994; Cappendijk, 1997). Sedangkan pada gejala konstriksi abdomen penurunan hanya terjadi pada pemberian praperlakuan haloperidol pada dosis 1 mg/kg dan 4 mg/kg.

Praperlakuan haloperidol yang diberikan kepada hewan coba selama penelitian memberikan pengaruh secara signifikan terhadap perubahan berat badan jika dibandingkan dengan kelompok hewan coba yang mendapat morfin saja seperti yang terlihat pada tabel 6 (p=0,001 untuk semua dosis). Dua jam setelah pemberian morfin pada hari terakhir, hewan coba diinjeksi nalokson untuk mempercepat dan mempermudah pengamatan gejala withdrawal. Penurunan berat badan diamati 1 jam setelah pemberian nalokson. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok yang mendapatkan perlakuan dengan morfin mengalami penurunan berat badan yang signifikan. Sedangkan untuk kelompok yang mendapat praperlakuan haloperidol dengan berbagai dosis tidak menunjukkan penurunan yang bermakna. Sedangkan untuk kelompok yang mendapat praperlakuan CPZ juga terjadi penurunan berat badan seperti yang terlihat pada Tabel 7.

Tabel 3. Pengaruh pemberian morfin secara kronik dengan dosis meningkat terhadap perkembangan berat badan mencit (dalam gram)

Kelompok

Hari (berat badan dalam gram ± SEM)

1

2

3

4

5

6

7

8

Normal salin 28,9±0,71 Morfin 29,8±1,22

27,9±0,46

27,9±0,72

27,9±0,91

28,5±0,99

28,3±1,04

28,5±1,03

28,5±1,16

29,0±0,76

28,3±1,08

27,3±1,22

27,2±1,17

26,9±1,01

26,8±0,94

26,3±0,72

Tabel 4. Pengaruh pemberian praperlakuan haloperidol terhadap gejala withdrawal locomotion, jumping dan rearing. Gejala withdrawal

Kelompok

locomotion

(rata-rata ± SEM) jumping

rearing

Kontrol (-) Morfin Haloperidol 1 mg/kg + morfin Haloperidol 4 mg/kg + morfin Haloperidol 10 mg/kg + morfin

12 4,40 30 5,12 35 12.01 38 7.27

0 0,00 14 4,80 9 4,37 11 3.69 8 3.62

 

3 1,20 10 2,40 14 3,61 11 2,87

53 9.77

9 2,84

Tabel 5. Pengaruh pemberian pra perlakuan CPZ terhadap usaha melepaskan diri

 

Gejala withdrawal

Kelompok

(rata-rata ± SEM)

 

locomotion

jumping

rearing

Kontrol (-) Morfin CPZ 5 mg/kg + morfin CPZ 10 mg/kg + morfin CPZ 30 mg/kg + morfin

12 4,40 30 5,12 97 23,17 28 5,14

0 0,00 14 4,80 20 5.83 13 3.17

3 1,20 10 2,40 18 3.74 10 0.43

46 9.55

4 1.76 **

8 1.17**

** p= 0,01 dengan uji LSD

Tabel 6. Berat badan (gram) sebelum dan sesudah pemberian nalokson pada kelompok pra perlakuan haloperidol

Kelompok

Berat badan sebelum pemberian nalokson (gram)

(rata-rata SEM)

Berat badan setelah pemberian nalokson (gram)

(rata-rata SEM)

Kontrol (-) Morfin Haloperidol 1 mg/kg + morfin Haloperidol 4 mg/kg + morfin Haloperidol 10 mg/kg + morfin

27,7 0,97 26,2 0,55 23,5 0,96 24,4 0.31 24,4 0.96

27,4 0,98 25,3 0,53* 22,8 0,88 24,2 0,34 24,1 0,85

Tabel 7. Berat badan sebelum dan sesudah pemberian nalokson pada kelompok pra perlakuan CPZ

Kelompok

Berat badan sebelum pemberian nalokson (gram) (rata-rata SEM)

Berat badan setelah pemberian nalokson (gram) (rata-rata SEM)

 

Kontrol (-) Morfin CPZ 5 mg/kg + morfin CPZ 10 mg/kg + morfin CPZ 30 mg/kg + morfin

27,7 0,96 26,2 0,64 26,8 0,61 27,3 0,48 27,8 0.71

27,4 0,98 25,3 0,54* 25,3 0,69** 26,5 0.43*** 27,0 0,72****

* p =0,001; ** p =0,002; ***p =0,040; ****p =0,009 dengan paired sample t-test

 

Dari uji tersebut terlihat bahwa pemberian pra perlakuan CPZ belum mampu menekan penurunan berat badan setelah pemberian nalokson sebagai gejala penting withdrawal. Haloperidol dan CPZ memiliki blokade yang kuat terhadap reseptor DA, terutama reseptor D2. Akan tetapi afinitas haloperidol terhadap reseptor D2 sepuluh kali lebih besar daripada CPZ. Hal tersebut menyebabkan efek haloperidol lebih kuat dibandingkan dengan CPZ, dimana dosis 2mg haloperidol dilaporkan ekivalen dengan 100mg CPZ (Reynold, 1982; Missale, 1998). Penelitian yang telah dilakukan menunjukkan baik haloperidol maupun CPZ keduanya dapat menurunkan gejala withdrawal. Namun apabila dilihat dari penurunan berat badan pada 1 jam setelah pemberian nalokson, efek praperlakuan haloperidol lebih baik dibanding CPZ karena penurunan berat badan yang terjadi tidak signifikan. Uraian di atas memberikan gambaran bahwa antagonis DA yang diberikan dapat menurunkan beberapa gejala withdrawal pada ketergantungan morfin. Penurunan yang bersifat parsial tersebut disebabkan karena ketergantungan dikendalikan oleh sistem yang kompleks, tidak hanya melibatkan sistem dopminergik tetapi juga neurotransmitter lain seperti nor adrenalin dan serotonin (Espejo et al., 2001). Dari penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa pemberian antagonis dopamin dapat menurunkan sebagian gejala withdrawal pada hewan coba mencit yang mengalami ketergantungan morfin.

Syndrome

and

Cocaine-intake

in

Rodent.

drugstext.org/library/books/cappendijk/index/html. Diakses tanggal 10 agustus 2005

 

Espejo, E.F., Serrano, M.I., Caillé, S., and Stinus, L., 2001. Behavioral Expression of Opiate Withdrawal is Altered after Prefrontocortical Dopamine Depletion in Rats: Monoaminergic Correlates. Neuropsychopharmacology, Vol.25 No.2, p.204-212 Harris, G.C., and Aston-Jones, G., 1994. Involvement of D2 Dopamine Receptor in The Nucleus Accumbens in Opiate Withdrawal Syndrome. Nature, 371,

p.155-157

Koob, G.F., Sanna, P.P., and Bloom, F.E., 1998. Neuroscience of Addiction. Neuron., Vol.21, p.467-

476

Koob G.F., 2003. Drug Reward and Addiction. In:

Squire, L.R., Bloom, F.E., McConnel, S.K., Roberts, J.L., Spitzer, N.C., and Zigmond, M.J. Fundamental

Neuroscience, 2 nd ed, Academic Press., Amsterdam,

pp.1127-1143

Kruk, Z.L., and Pycock, C.J., 1993. Dopamine. In:

Neurotransmitter and Drugs, 3 rd ed, England:

Chapman and Hall., London, pp.87-115 Missale, C., Nash, S.R., Robinson, S.W., Jaber, M., and Caron, M.G., 1998. Dopamin Receptors: From Structure to Function. Physiological Reviews, USA, 78 (1) p.189-213 Nestler, E.J and Ahgajanian, G.K., 1997. Molecular and Cellular Basis of Addiction. Science, Vol. 287, p. 58- 62. www.sciencemag.org. Diakses tanggal 2 januari

DAFTAR PUSTAKA Adinoff, B., 2004. Neurobiologic Processes in Drug Reward and Addiction. Harv Rev Psychiatry.,12, p.

305-320

Bivin, W.S., and Smith, G.D., 1984. Techniques of Experimentation. In: Fox, J.G., Cohen, B.J., and Loew, F.M (Eds). Laboratory Animal Medicines, Academic Press, Inc. San Diego, p.569 BNN, 2003. Data Penyalahgunaan Narkoba Per Polda. http://www.bnn.go.id. Diakses tanggal 2 januari

2006

BPS-BNN, 2004. Laporan Narkoba. www.bnn.go.id.

Diakses tanggal 2 januari 2006 Brust, J.C.M., 1993. Neurological Aspects of Substance Abuse. Butterworth-Heinamann, United States: p.1-

59

Cappendijk, S.L.T., Modulators of Drug Dependence Phenomena Factors Affecting Morphine Withdrawal

2006

Nestler, E.J., 2001. Molecular Basis of Long-Term Plasticity Underlying Addiction. Nature Reviews/Neuroscience., Vol 2, p. 119-128 Schaffer, A., 1965. Anesthesia and sedation. In: Gay, W.I (Ed). Methods of Animal Experimentation, Vol. I, Academic Press, Inc., New York, p.58 Schulties, G., Stinus, L., Victoria, B., Risbrough, B.A., and Koob, G.F., 1998. Clonidine Blocks Acquisition but not Expression of Conditioned Opiate Withdrawal in Rats. Neuropsychopharmacology, 19 (5), p.406-415 Suzuki, T., Narita, M., and Funada, M., 2001. Regulation of Opioid Dependence by Opioid Receptors Types. Pharmacology & Therapeutics, 89, p.1-15 Swanson, C.J., and Kalivas, P.W., 1999. Regulation of Locomotor Activity by Metabotropic Glutamate Receptors in the Nucleus Accumbens and Ventral

Tegmental Area. The Journal of Pharmacology and

Experimental Therapeutics. USA., 292 (1), pp.406-

413

White, F.J., 2002. A Behavioral/Systems Approach to the Neuroscience of drug Addiction. The Journal of Neuroscience., 22(9), p.3303-3305 WHO, 2002. The Practices and Context of Pharmacotherapy of Opioid Dependence in South- East Asia and Western Pasific Region. Geneva, p.www.WHO.org. Diakses tanggal 2 januari 2006

WHO, 2004. Neuroscience of Psychoactive Substance Use and Dependence. Geneva, p. 1-16. www.WHO.org. Diakses tanggal 2 januari 2006 Wills, S., 1997. Drug of Abuse. London: The Pharmaceutical Press, pp.1-34 Woodard, G., Principles in drug administration. In: Gay, W.I (Ed). Methods of Animal Experimentation, Vol.I, Academic Press, Inc., New York, pp.353-357