Wening Sari, dr., M.

Kes

September 2010, tercatat 22.726 kasus HIV Prediksi Depkes: 90120 ribu HIV-AIDS: 47,8% usia 2029 thn, 30,9% usia 30-39 thn Depkes: prevalensi HIV pada penggunaan narkoba suntik: 41,6 persen. Lembaga PBB UNAIDS: setiap hari terdapat > 5.000 orang pengidap baru HIV, usia 15 24 tahun.

Mencegah transmisi penyakit Menurunkan angka kesakitan & kematian terkait HIV Memperbaiki kualitas hidup ODHA Memulihkan / memelihara fungsi kekebalan tubuh Menekan replikasi virus secara maksimal & terus-menerus

Replikasi HIV sangat cepat & terus menerus 10 milyar / hari sebagian besar mati sebagian besar pasien sehat tanpa ARV selama sistem imun baik Replikasi terus-menerus sistem imun rusak infeksi oportunistik, kanker, penyakit saraf, BB <<, kematian Virus load tingginya replikasi virus Penurunan CD4 tingkat kerusakan sistem imun oleh HIV

Progresivitas penyakit pada ODHA berbeda keputusan pengobatan: individual gejala klinis, hitung limfosit, jumlah CD4 Terapi kombinasi ARV menekan replikasi HIV dibawah tingkat yang tidak dapat dideteksi oleh PCR Penekanan virus efektif cegah resistensi & perlambat progresivitas penyakit Terapi kombinasi ARV harus menggunakan dosis dan jadwal yang tepat

Pasien harus dipersiapkan secara matang sebelum terapi dimulai harus faham benar: manfaat, cara penggunaan, efek samping obat, risiko & tanda-tanda bahaya terkait ARV Pasien harus mendapatkan konseling kepatuhan punya komitmen untuk mematuhi aturan pengobatan Pasien yg terapi ARV harus menjalani pemeriksaan secara teratur pemantauan klinis

NRTI 3 tahap fosforilasi

Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, zalsitabin, abacavir, emtrisitabin

NNRTI fosforilasi (-)

Nevirapin, efavirenz, delavirdin

NtRTI 2 tahap fosforilasi

Tenofovir

Protease inhibitor
Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir

Reverse transciptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dgn kromosom hospes NRTI menghambat secara kompetitif RT dan dapat bergabung dengan rantai DNA virus yg sedang berkembang terminasi Semua obat NRTI harus mengalami 3 tahap fosforilasi oleh enzim sitoplasma hospes membentuk trifosfat NRTI: Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, zalsitabin, abacavir, emtrisitabin Komplikasi akibat NRTI : asidosis laktat, hepatomegali berat + steatosis

Efektif : HIV-1&2, Human T lymphotropic virus (leukemia) 0,001 0,04g/ml: hambat infeksi HIV-1 akut pd sel T & limfosit darah perifer. 0,3 0,5g/ml : hambat pertumbuhan sel progenitor mieloid, eritriod, blastogenesis sel2 mononuklear Farmakokinetika: Absorbsi oral cepat tp dpt dihambat jk ada makanan, bioavaibilitas 60-70%, kadar dlm LCS 53% (dws),24% (anak), ekskresi melalui ginjal ES. Awal terapi: nyeri kepala, mual, muntah, insomnia, mialgia berkurang setelah terapi lanjut

ES lain: Pigmentasi kuku, neurotoksik, miopati (otot lemah,nyeri), hepatitis, ulserasi esofageal, lipodistrofi Toksisitas utama: granulositopenia, anemia (30-40% pasien AIDS ) Risiko toksik jika: jumlah sel CD4<<, Penyakit bertambah parah, dosis >>, terapi memanjang Terapi dihentikan jika: hepatomegali, kadar enzim hepar , asidosis laktat/metabolik Interaksi obat:
Flukonazol, probenesid, lamivudin zidovudin Rimfapisin kadar zidovudin Gansiklovir risiko toksisitas hematologi

Indikasi: hepatitis B, HIV 1-2 bersama antiretrovirus lainnya Absorbsi cepat peroral, bioavaibilitas 80%, T eliminasi 2,5 jam, ekskresi 70%:urin ES: sakit kepala, mual secara umum dpt ditolerir, tidak sebabkan neuropati perifer, Dapat diberikan untuk anak 2-17 th, keamanan untuk ibu hamil tidak diketahui, Tidak dapat mencegah penularan dr ibu bayi

Tidak toksik terhadap sel2 hematopoietik / limfosit pd dosis terapi Absorbsi 35-45% << 50% jika ada makanan / fluroquinolon/tetrasiklin kelat (rentang waktu min 2 jam), Biovaibilitas oral 35-45%, ekskresi: ginjal ES.Mayor: neuropati perifer (parestesia, nyeri extremitas bwh) & pakreatitis dlm 3-6 bln terapi & terkait dosis. Rash, diare, headache, kejang, insomnia, aminotransferase & asam urat Indikasi: terapi HIV/AIDS untuk pasien yang tidak tahan terhadap zidovudin

Kurang toksik thdp sel2 hematopoitik dibandingkan zidovodin Biovaibilitas oral 70-86%, tidak tergantung makanan, kadar dlm LCS 55%, bersihan melalui ginjal ES: neuropati sensoris perifer (nyeri) yg reversibel (hindari diberikan bersamaan didanosin, zalsitabin), rash, pankreatitis, anemia, atralgia, demam Infeksi AIDS yg tdk tahan obat lain perbaikan yg bermakna jumlah CD4 & kadar antigen p24 serta gejala klinis

Potensi = zidovudin, > aktif pd monosit / makrofag & sel yg istirahat Biovailabilitas oral 88%, kadar obat jk ada makanan/antasid, T intrasel 10 jam ES: neuropati perifer, mual, rash, demam, ulserasi oral & esofagus, pankreatitis Zidovudin: < efektif dlm survival & infeksi oportunistik, mencegah perkembangan penyakit

Hambat aktivitas enzim RT dgn cara berikatan di tempat yg dekat dgn tempat aktif enzim Tidak mengalami fosforilasi utk menjadi bentuk aktif NNRTI : nevirapin, efavirenz, delavirdin

Bioavabilitas oral 90%, tdk tergantung mkn, 60% terikat protein plasma, kadar dlm LCS 45%, ekskresi melalui ginjal ES.Ruam kulit: sindrom Steven-Johnson (SSJ), nekrolisis epidermis toksik (NET), hepatitis, demam, mual, mengantuk, nyeri kepala Indikasi: diberikan sebagai terapi kombinasi utk HIV/AIDS, Dosis tunggal 200mg + zidovudin efektif cegah transmisi HIV dr ibu ke bayi jika diberikan awal persalinan & 3 hari pd neonatus

Bioavaibilitas oral 85%, << antasida, 98% terikat protein plasma ES: ruam kulit, nyeri kepala, mual, diare, kelelahan, kadar aminotransferase Interaksi obat: antasid, didanosin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, nelfinavir,saquinavir kadar delavirdin Teratogenik pd tikus

Biovailaibilitas oral 65%, T 40-45 jam, terikat kuat albumin, ekskresi : feses ES: gangguan SSP (pening, agitasi, delusi, depresi, mimpi buruk, eforia), mual, muntah, diare, ruam kulit, kolesterol , kadar enzim2 hati Interaksi obat :

Kera: teratogenik kontraindikasi pada kehamilan

kadar retonafir & nelfinavir kadar amprenavir, indinavir, klaritromisin

NtRTI hanya mengalami 2 tahap fosforilasi obat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna Contoh Obat: Tenofovir Indikasi : HIV-1 & HIV-2, hepatitis B Terapi HIV dalam kombinasi dgn efevirenz, tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin & abacavir ES: mual, muntah, flatulens, diare

HIV protease penting untuk infektivitas virus & penglepasan poliprotein virus PI menghambat penglepasan polipeptida prekursor virus hambat maturasi virus sel akan hasilkan virus yg immatur dan tidak virulen PI menyebabkan gangguan gastrointestinal: mual, muntah, diare; intoleransi glukosa, diabetes, hiperkolesterolemia & hipertrigliserida Obatnya; Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir

Hambat enzim protease Bioavaibilitas oral , absorbsi makanan berlemak, T eliminasi 12 jam, ekskresi feses ES: perubahan distribusi lemak tubuh, hiperlipidemia, resistensi insulin, diare, mual, dispepsia, rinitis Kadar : ritonavir, nelfinavir, delavirdin, indinavir, ketokonazol, klaritromisin, jus anggur Kadar : evafirens, rimfapisin, nevirapin Hindari: simvastain & lovastatin ()

Penghambat protease HIV- 1 & 2 Biovaibilitas oral 75%, ekskresi feses ES: gangguan GIT, parestesi perifer, aminotransferase , hipertrigliserida Kadar : flukonazol, efavirens,delavirdin,, klaritromisin Kadar : fenobarbital, rimfapisin,fenitoin, deksametason, nevirapin,merokok

Bioavaibilitas oral 65%, absorbsi maksimal perut koson, 60% terikat protein plasma, ekskresi melalui feses, kadar LCS 76% ES: hiperbilirubinemia, nefrolitiasis (harus minum >>), mual,muntah,trombositopenia Kontraindikasi : Rifampisin kadar indinavir 89%

Akibat infeksi HIV sistem imun tubuh rusak HIV menyerang sel CD4 yg merupakan bagian penting dari sistem imun sel CD4 << sistem terlalu lemah utk melawan infeksi Normal : sel CD4 500-1500, pd HIV menurun makin rendah, makin rusak sistem imun Sel CD4<200 infeksi oportunistik AIDS Pemeriksaan sel CD4 mahal, tidak semua tersedia CD4 anggota limfosit jumlah limfosit total/TLC dpt memberikan gambaran kondisi sistem imun Normal:TLC 2000, TLC 1000-1250 sel CD4 200

Bila tersedia sarana pemeriksaan sel CD4

Stadium IV WHO tanpa memandang jumlah CD4 Stadium III WHO, CD4 <350/mm3 Stadium I / II WHO, CD4 < 200/mm3

Bila tidak tersedia sarana pemeriksaan sel CD4

Stadium III & IV WHO tanpa memandang jumlah limfosit total Stadium II WHO dgn jumlah limfosit total < 1200/mm3 Stadium I WHO asimptomatik tidak diterapi

1 NNRTI + 2 NRTI Kolom A

Nevirapin

Kolom B
Zidovudin + lamivudin Stavudin + lamivudin Zidovudin + lamivudin Stavudin + lamivudin

Efavirenz

Sumber : Depkes. 2004. Pedoman Nasional Terapi antiretroviral, http://www.i-base.info/itpc/Indonesian/spirita/docs/Pedoman-ART-04.pdf

Hanya bila diperlukan, jangan terlalu dini:

Toksisitas Tidak mampu menahan ESO gangguan fungsi organ yg cukup berat Jk toksisitas terkait obat yg dpt diidentifikasikan dgn jelas ganti dg obat lain yg tdk punya ES sama:
Zidovudin (anemia) ganti dengan stavudin Evafirenz (toksisitas SSP) ganti dgn nevirapin Nevirapin (hepatotoksik) ganti: evafirenz / protease inhibitor (saquinavir / ritonavir)
Toksisitas Efek samping Obat Kegagalan terapi

Kegagalan terapi dinilai dr klinis, CD4, viral load kemungkinan besar: resistensi Klinis: Timbul: infeksi oportunistik (IO) baru, atau keganasan, Kambuh IO lama, muncul penyakit pd stadium III WHO (diare kronik, kandidiasis mukosa) Sel CD4: Kembali ke jumlah sebelum terapi atau dibawahnya tanpa infeksi penyerta Menurun >50% dari jumlah tertinggi selama terapi tanpa infeksi penyerta

Kegagalan terapi ganti semua regimen pada lini pertama dengan regimen lini kedua Regimen lini kedua paling sedikit mengandung obat baru, 1-2 diantaranya golongan yg baru meningkatkan keberhasilan terapi & menghidari resistensi

Kegagalan regimen terapi lini pertama

Regimen terapi lini kedua

Zidovudin + lamivudin + Nevirapin Atau Stavudin + lamivudin + Nefiravin

Tenofir / Abacavir + Didanosin + Saquinavir (ritonavir)* / Lopinavir (ritonavir)*

* cold chain

IRIS (immune reconstitution inflammatory syndr) : sindr pemulihan kekebalan, parodoxical reaction Saat tubuh sakit sebagian besar gejala infeksi muncul krn reaksi sistem imun thdp infeksi Sistem imun tubuh sgt rusak (sel CD4) respon imun thdp infeksi sgt kurang gejala infeksi hilang ARV sistem imun membaik respon imun muncul gejala klinis timbul / memburuk IRIS Gejala IRIS: demam, muntah, kelenjar leher >>, muncul bbrp mggu- 3 bln pertama stlh terapi ARV IRIS hrs dibedakan dgn kegagalan terapi HIV Utk meringankan gejala IRIS: kortikosteroid

Pasien HIV dapat mengalami koinfeksi hepatitis B , C Hepatitis B

Kombinasi tenofovir + lamivudin /emtricitabin punya aktivitas anti HIV & HBV Entecavir Bila terjadi resistensi terhadap lamivudin /emtricitabin

Hepatitis C
Interferon + Ribavirin Ribavirin +didanosin pankreatitis, asidosis laktat Ribavirin + zidovudin risiko anemia >>

Indonesia : 50% pasien HIV/AIDS TB HIV meningkatkan scr signifikan risiko progresitas TB laten aktif TB aktif efek negatif terhadap penyakit HIV virus load >>, penyakit memburuk Prinsip terapi TB utk pasien koinfeksi HIV sama dgn pasien tanpa HIV Pemberian ARV + obat TB (OAT):
Potensi interaksi obat dengan rifampisin Aditif toksisisitas hepatotoksik & neuropati IRIS

Standar terapi TB :

Rifampisin merupakan inducer enzim sitokrom hati p450 meningkatkan metabolisme ART Protease inhibitor, NNRTI kadar ART dalam tubuh menurun Rifampisin bersifat hepatotoksik ARV jg hepatotoksik bahaya IRIS sering pd HIV + TB: 8-43% termasuk penyebab kematian pada tahun pertama terapi ARV IRIS pasien merasa lebih sakit setelah minum obat penting konseling!!

2 bulan : Isoniazid, rifampisin, pirazinamid, & / etambutol 4-7 bulan : isoniazid & rifampisin

ARV sebaiknya ditunda beberapa minggu setelah terapi TB dimulai :

Bila HIV memburuk ARV segera diberikan namun tetap menunggu pasien stabil dengan OAT tidak lagi mengalami ES ARV utk pasien yg mulai terapi TB:

Pasien minum obat terlalu banyak risiko drop out tinggi Bila muncul efek samping sulit diketahui krn obat yg mana

CD4 < 100sel/mm3,limfosit total < 1200, TB extraparu setelah 2 minggu terapi TB CD4 100-200sel/mm3 setelah 8 minggu CD4 200-350sel/mm3 setelah 8 minggu CD4 > 350sel/mm3 setelah 8-24minggu atau pd akhir terapi TB

Nevirapin hepatotoksik insiden tinggi, dapat berat & fatal Kombinasi dgn rifampisin memperparah kerusakan hati kematian Nevirapin diganti evafirenz Evafirenz teratogenik bila pasien WUS harus memakai kontrasepsi yg adekuat Regimen terapinya :
Zidovudin + lamivudin + evafirenz, atau Stavudin + lamivudin + evafirenz

Masalah : toksisitas obat thdp ibu-anak, pencegahan HIV dr ibu ke anak ODHA yg masih mungkin hamil, kehamilan belum dipastikan, hamil muda pilih ARV yg aman utk trimester I evafirenz harus dihindari ODHA yg sdg terapi ARV kemudian hamil harus meneruskan ARV bila mendapat evafirenz, maka diganti nepiravin

ODHA hamil sebaiknya mendapat ARV setelah trimester I mencegah penularan HIV pada janin kecuali AIDS tahap lanjut pemberian segera lebih baik dibandingkan risiko apaun pada janinnya Kombinasi stavudin & didanosin tidak boleh diberikan risiko tinggi asidosis laktat

NRTI/NtRTI Rekomendasi: zidovudin, lamivudin Alternatif: didanosin, stavudin, emtricitabin, abacavir Tidak boleh: zalsitabin NNRTI Rekomendasi: nevirapin Tidak boleh: evafirenz, delavirdin Protease Inhibitor Rekomendasi: lopinavir, ritonavir, Alternatif: indinavir, saquinavir Tidak boleh: Atazanavir, darunavir, amprenavir

Profilaksis utk bayi baru lahir dari ibu yg HIV+ segera setelah lahir diberikan nevirapin dosis tunggal + zidovudin 2x sehari selama 1 minggu Masalah lain : bayi HIV+ yg mdpt ASI dr ibu yg sdg terapi ARV menerima ARV dalam jumlah yg tidk memadai utk terapi memicu resistensi Tanda klinis yang penting sbg respon terapi : kemajuan tumbuh kembang anak yang sempat terganggu, perbaikan gejala neurologi dan perkembangan mental, menurunnya frekuensi penyakit infeksi/ infeksi oportunistik

Lini I : (Stavudin / zidovudin) + lamivudin + NNRTI : (Nevirapin / evafirenz) Pilihan NNRTI: Bila <3 tahun atau BB < 10 Kg Nevirapin Bila > 3 tahun atau BB > 10 Kg Nevirapin atau evafirenz Lini II : Abacavir + Didanosin +{Lopinavir (ritonavir) / Nelfinavir / Saquinavir (ritonavir) bila BB >25 Kg }