WORKING DIAGNOSIS LEUKEMIA LIMFOSITIK AKUT (LLA) Leukemia adalah kanker anak yang paling sering, mencapai lebih

kurang 33% dari keganasan pediatrik. Leukemia limfoblastik akut (LLA) berjumlah kira-kira 75% dari semua kasus, dengan insidensi tertinggi pada umur 4 tahun. Leukemia myeloid akut (LMA) berjumlah kira-kira 20% dari leukemia, dengan insidensi yang tetap dari lahir sampai umur 10 tahun, meningkat sedikit pada masa remaja. Leukemia sisanya adalah bentuk kronis; leukemia limfositik kronis (LLK) jarang ditemukan pada anak. Insidensi tahunan keseluruhan dari leukemia adalah 42,1 tiap juta anak kulit hitam. Perbedaan itu terutama disebabkan oleh rendahnya kejadian LLA pada kulit hitam. Diagnosis dibuat berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan darah tepi dan dipastikan oleh pemeriksaan sumsum tulang atau limpa. Pada stadium ini limpa mungkin tidak membesar, bahkan gambaran darah tepi masih normal dan hanya terlihat gejala pucat yang mendadak dengan atau tanpa trombositopenia. Dalam keadaan ini pemeriksaan sumsum tulang dapat memastikan diagnosis. Pada stadium praleukemia, gejala lebih tidak khas lagi, bahkan sumsum tulang dapat memperlihatkan gambaran normal atau gambaran lain yang nonleukemik (misal anemia aplastik, ITP menahun, diseritropoesis). Dengan pemeriksaan mikroskop electron sebenarnya telah dapat dilihat adanya sel patologis. Keluhan panas, pucat, dan perdarahan dapat disebabkan anemia aplastik, trombositopenia (ITP, ATP, demam berdarah atau infeksi lain). Bila pada pemeriksaan jasmani ditemukan splenomegali, maka diagnosis lebih terarah pada leukemia akut. ATP dan trombositopenia biasa tidak menunjukkan kelainan lain dalam darah tepi, kecuali jumlah trombosit yang rendah. Bila darah tepi juga menunjukkan granulositopenia dan retikulositopenia (terdapat pansitopenia), diagnosis lebih condong pada anemia aplastik atau leukemia 1,3.

GEJALA KLINIS

Gejala yang khas ialah pucat, panas, dan perdarahan disertai splenomegali dan kadang-kadang hepatomegali serta limfadenopati. Penderita yang menunjukkan gejala lengkap seperti tersebut diatas, secara klinis dapat didiagnosis leukemia. Pucat dapat terjadi mendadak, sehingga bila pada seorang anak terdapat pucat yang mendadak dan sebab terjadinya sukar diterangkan, waspadalah terhadap leukemia. Perdarahan dapat berupa ekimosis, petekia, epistaksis, perdarahan gusi dan sebagainya. Pada stadium permulaan mungkin tidak terdapat splenomegali. Gejala yang tidak khas ialah sakit sendi atau sakit tulang yang dapat disalah-artikan sebagai penyakit reumatik. Gejala lain dapat timbul sebagai akibat infiltrasi sel leukemia pada alat tubuh, seperti lesi purpura pada kulit, efusi pleura, kejang pada leukemia serebral dan sebagainya 1.

KLASIFIKASI LEUKEMIA 1. Berdasarkan maturitas sel : akut, kronik 2. Berdasarkan jenis sel : myeloid, limfoid 3. Berdasarkan maturasi dan jenis sel : Leukemia Mieloblastik Akut (LMA) Leukemia Mieloblastik Kronik (LMK) Leukemia Limfositik Akut (LLA) Leukemia Limfositik Kronik (LLK) 4. Berdasarkan morfologi dan pewarnaan sitokimia (FAB) : 4.1 Acute Non Lymphocytic Leukemia (ANLL) dibagi menjadi : M0: undifferentiated LMA. Mieloperoksidase (-) sulit dibedakan dengan LLA M1: LMA tanpa maturasi. Dominasi sel blas, blas tanpa granula, sejumlah kecil granula azurofil, Auer bodies. Tipe ini paling sering M2: LMA dengan maturasi. Terjadi diferensiasi, promielosit dan seterusnya.

M3: APL (acute promyelocytic leukemia). Granula azurofil besar, Auer bodies bundle (Faggot cell), sering disertai DIC. M4: AMMoL (acute myelomonocytic leukemia) M5a: AMoL (acute monoblastic leukemia) poor differentiation M5b: AMoL good differentiation M6: Erythroleukemia. Eritroblas sering PAS (+) M7: AMgL (acute megakaryoblastic leukemia) 2

4.2 Acute Lymphocytic Leukemia (LLA) dibagi menjadi : L1 : sel kecil, homogen, sering terjadi pada anak-anak. Proliferasi uniform limfoblas kecil. L2 : sel besar, heterogen (limfoblas besar kecil), sering pada dewasa, jarang 5 tahun. Diagnosis banding : M1 L3 : sel besar, homogeny (Burkitt type) 2 5. Berdasarkan cell surface marker (immuno-phenotyping) 5.1 Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) dibagi menjadi : Common ALL: common ALL Antigen Pre B ALL B ALL T ALL Null ALL : cytoplasmic Ig : surface Ig : Erythrocyte Rosettes : Terminal deoxy-nucleotidyl Transferase (TdT +) 2

DIFERENTIAL DIAGNOSIS

Diagnosis banding antara anemia aplastik dan stadium dini leukemia yang aleukemik tanpa pembesaran limpa, sangat sulit. Gambaran darah tepi pada kedua kelainan ini sama, kecuali bila terdapat limfositosis yang lebih dari 80% atau terdapatnya sel blas dalam darah tepi, diagnosis lebih cenderung pada leukemia. Dalam hal ini tidak terdapat perbedaan darah tepi, pemeriksaan sumsum tulang masih dapat menolong. Keadaan anemia aplastik yang merupakan stadium praleukemia sukar sekali dibedakan dari anemia aplastik murni, kecuali dengan pemeriksaan electron atau dengan pengawasan lebih lanjut. Untuk diagnosis morfologis (menentukan jenis sel leukemia), kadang-kadang diperlukan pewarnaan khusus (pewarnaan PAS, peroksidase) atau pemeriksaan biokimia 1.

Leukemia mielositik akut (LMA) Pada sebagian besar kasus, gambaran klinis dan morfologi pada pewarnaan rutin membedakan ALL dari AML. Pada ALL, blas tidak memperlihatkan adanya diferensiasi (dengan perkecualian ALL sel B). Sedangkan pada AML, biasanya ditemukan tanda-tanda diferensiasi kearah granulosit atau monosit pada blas atau progeninya. Diperlukan tes khusus untuk memastikan penegakan diagnosis AML atau ALL dan untuk membagi lagi kasus-kasus AML atau ALL ke dalam subtype yang berbeda. Pada sebagian kecil kasus leukemia akut, sel blas memperlihatkan adanya gambaran AML dan ALL sekaligus. Ciri-ciri ini dapat ditemukan pada sel yang sama (biphenotypic) atau pada populasi yang terpisah (bilineal), dan gambaran ini mencakup ekspresi yang tak wajar dari petanda imunologik atau penataan ulang gen yang tak wajar. Hal ini disebut leukemia akut hybrid dan pengobatan biasanya diberikan berdasarkan pola yang dominan 4.

Pemeriksaan khusus untuk leukemia limfoblastik akut (LLA) dengan leukemia mieloid akut (LMA)4

LLA Sitokimia Mieloperoksidase Sudan black Esterase non spesifik Periodic acid-Schiff Fosfatase asam Mikroskop elekron Gen imunoglobulin dan TCR _ _ _

LMA

+(termasuk batang Auer) +(termasuk batang Auer) + pada M4, M6

+(positivitas blok kasar pada LLA) +(blok halus pada M6) + pada ALL-T (pewarnaan Golgi) _ Pada M6 (difus) +(pembentukan granula awal) germline gen

ALL prekursor B: penataan klonal Konfigurasi gen imunoglobulin ALL-T : penataan klonal gen TCR

imunoglobulin dan TCR

Leukemia limfositik kronik (LLK) Lebih sering pada orang dewasa sedangkan pada anak sangat jarang. LMK lebih sering ditemukan daripada LLK. Tidak jarang ditemukan LMK yang berasal dari mielosis eritremik (jenis akut) yang kemudian berubah menjadi jenis campuran sebagai eritoleukemia dan kemudian berubah lagi menjadi LMK. Gejala klinik biasanya ringan bahkan mungkin tidak tampak sakit. Kadangkadang ditemukan secara kebetulan karena anak diperiksa darah untuk keperluan lain. Sering ditemukan gejala panas dan pucat tanpa perdarahan. Limfadenopati, hepatosplenomegali lebih nyata dibandingkan dengan leukemia akut dan merupakan gejala yang hampir selalu ditemukan. Pemeriksaan darah tepi selain menggambarkan anemia, juga yang sangat menyolok ialah jumlah leukosit sangat tinggi (100.000 500.000/mm3). Jumlah trombosit tidak terlalu rendah, biasanya masih lebih dari 100.000/mm3. Pada hitung jenis terlihat semua jenis sel dari stadium muda sampai

tua. Pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan proliferasi dari seri yang terkena. Persentase sel terbanyak dari seri ini akan menetukan diagnosis morfologis. System hemopoetik lain tidak berapa terdesak. 70-90 % dari kasus LMK menunjukkan adanya kelainan kromosom pada sediaan darah tepi dan sumsum tulang (kromosom Philadelphia). Pengobatannya ialah dengan radiasi limpa atau pemberian mileran, disamping menghindarkan infeksi sekunder. Radiasi diberikan sampai jumlah leukosit mencapai 10.000-20.000/mm3. Mileran diberikan dengan dosis 0,06mg/kgbb/hari. Prognosis leukemia kronik lebih baik daripada leukemia akut. Biasanya penderita dapat bertahan lebih lama; 20% lebih dari 5 tahun dan beberapa kasus sampai 20 tahun 1.

Leukemia mielositik kronik (LMK) Pasien-pasien ini umumnya mempunyai riwayat ruam eksematosa,

limfadenopati dan infeksi bakteri rekuren, karena itu dapat menyerupai penderita penyakit granulomatosa kronik. Pada saat diagnosis, penderita umumnya pucat dengan purpura serta pembesaran moderat hati dan limpa. Temuan laboratories yang konsisten adalah anemia, trombositopenia dan peningkatan jumlah leukosit, biasanya sekitar 50.000/mm3 (berkisar antara 15.000 200.000/mm3). Sediaan hapus darah mirip dengan gambaran LMK bentuk dewasa dengan adanya sel-sel myeloid semua stadium diferensiasi. Dapat ditemukan monositosis yang mencolok, tetapi eosinofilia dan basofilia tidak konsisten. Sumsum tulang biasanya selular dengan megakriosit dan sel eritroid yang lebih sedikit dibanding LMK tipe dewasa. Fosfatase alkali leukosit dapat normal atau menurun tapi tidak patognomonik. Proporsi hemoglobin fetal berkisar antara 30-70% dengan ciri-ciri eritropoesis lainnya, seperti kurva disosiasi oksigen fetal, kadar hemoglobin A2, antibody terhadap antigen eritrosit dan struktur rantai gamma.

Kemoterapi dengan obat tunggal atau kombinasi amat terbatas atau tak bernilai dalam induksi remisi atau dalam memperpanjang angka kelangsungan hidup. Ada kemungkinan jumlah leukosit dapat diturunkan tanpa perubahan bermakna pada kadar hemoglobin atau trombosit. Dalam perjalanan LMK tipe juvenile, bentukbentuk blas dapat meningkat tetapi tidak ada krisis blas yang khas seperti pada tipe dewasa. Pembesaran progresif terdapat pada organomegali. Median angka kelangsungan hidup sekitar 6 bulan; kelangsungan hidup sampai 2 tahun jarang ditemukan. Kematian terjadi akibat komplikasi kegagalan sumsum tulang 5.

DAFTAR PUSTAKA 1. Hassan, Rusepno dkk. Leukemia. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak. Bagian 1. Cetakan ke-11. Percetakan Infomedika, Jakarta: 2007. h.469-79. 2. Sudiono, Herawati, dkk. Leukemia. Penuntun Patologi Klinik Hematologi. Cetakan ketiga. Biro Publikasi Fakultas Kedokteran Ukrida, Jakarta: 2009. h. 140-52. 3. Waldo, E. Nelson. Leukemia Limfoblastik Akut. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak. Edisi 15. Vol 3. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta: 2000. 4. Hoffbrand, A.V. Leukemia Akut. Kapita Selekta Hematologi. Edisi ke-4. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta: 2005. h. 150-63. 5. Behrman, E. Richard. Leukemia Limfositik Akut . Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak. Bagian 3. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta: 1992. h. 7-13. Tambahan : LEUKEMIA AKUT Penyakit ini ditandai dengan proliferasi klonal ganas prekursor sel darah putih (sel blas) yang menempati dan menghambat fungsi sumsum tulang. Sel tersebut dapat beredar dalam darah dan membentuk deposit leukemik dalam banyak jaringan. Terdapat dua kategori utama leukimia akut, yaitu leukemia akut yang limfatik dan mieloid. Dalam leukemia limfatik akut (LLA), sel blas menyerupai prekursor primitif

sel asal limfoid. Dalam leukemia mieloid akut (LMA), sel blas menyerupai prekursor mieloid. Delapan puluh lima persen leukemia pada anak adalah LLA. Leukemia ini dapat terjadi selama masa kanak-kanak dengan perbandingan yang sama pada perempuan dan laki-laki. Insiden puncaknya adalah sekitar 5 tahun.

Gambaran klinis leukemia akut Gejala Anoreksia/letargi Demam/infeksi Perdarahan Hipertrofi gusi Nyeri tulang/sendi Gejala peningkatan tekanan intrakranial Gejala hipotalamus Tanda fisik Pucat Ekismosis/perdarahan petekia Hepatosplenomegali Limfadenopati Papil edem Kelumpuhan saraf kranial Pembesaran testis Obstruksi vena kava superior

Dapus : 6. Gunadi, Hartono. Leukemia akut. Dasar-dasar pediatri. Edisi 3. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta: 2008.h.209-10.

MANIFESTASI KLINIS Anak-anak dengan LLA umumnya memperlihatkan gambaran yang agak konsisten. Sekitar duapertiga telah memperlihatkan gejala dan tanda selama kurang dari 6 minggu pada saat diagnosis ditegakkan. Gejala pertama biasanya tidak khas,

dapat mempunyai riwayat infeksi saluran napas akibat virus atau suatu eksantema yang belum sembuh sempurna. Manifestasi awal yang lazim adalah anoreksia, iritabilitas, dan letargi. Kegagalan fungsi sumsum tulang yang progresif menimbulkan keadaan pucat, perdarahan, dan demam, yaitu gambaran-gambaran yang mendesak dilakukan pemeriksaan diagnostik. Pada pemeriksaan awal, sebagian besar pasien tampak pucat dan sekitar 50% dengan petekie atau perdarahan mukosa. Demam ditemukan pada sekitar 25% penderita, yang terkadang dianggap timbul oleh sebab spesifik seperti infeksi saluran napas. Limfadenopati kadang-kadang nyata, dan splenomegali (biasanya kurang dari 6 cm di bawah tepi kosta) dapat ditemukan pada duapertiga pasien. Hepatomegali minimal dan tidak lazim. Sepertiga pasien mengalami nyeri tulang akibat invasi periosteum dan perdarahan subperiosteal. Nyeri tulang dan atralgia tidak jarang merupakan keluhan utama yang mengarah pada diagnostik LLA. Kadang-kadang tanda-tanda peningkatan intrakranial seperti nyeri kepala dan muntah, menunjukkan terlibatnya selaput otak. Anak-anak dengan leukemia sel T cenderung dengan limfadenopati dan hepatosplenomegali yang nyata serta infiltrasi leukemik dini pada sistem syaraf pusat. 5

REJIMEN TERAPI EFEKTIF UNTUK LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT (LLA)5 Induksi remisi selama 1 bulan Prednison : 40 mg/M2/hari per oral selama 28 hari Vinkristin : 1,5 mg/M2/minggu intravena selama 4 minggu Daunomisin : 25 mg/M2/minggu intravena selama 4 minggu Profilaksis susunan saraf pusat (dimulai pada minggu keempat bila telah tercapai remisi) Penyinaran kranial dengan Co60 : selama 2 minggu, dosis total :1800 rad

Metrotreksat intratekal : 12 mg/M2 dua kali seminggu selama 2 minggu selama penyinaran kranial : dosis tunggal terbatas sampai 15 mg Lanjutkan terapi selama 30 bulan 6-Merkaptopurin : 50 mg/M2/24 jam, per oral Metrotreksat : 20 mg/minggu, intravena

Morfologi sel blas 2 Mieloblas Ukuran Sitoplasma Kromatin Nukleoli/anak inti Auer rod Besar Lebih banyak Halus Jelas, jumlah > 2 buah Ditemukan pada 10-40% kasus Kecil Lebih sedikit Padat Tidak jelas, jumlah 2 buah Tidak ada Limfoblas

Pewarnaan sitokimia : Identifikasi komponen kimia sel 2

Blas (mieloblas) Peroksidase Sudan Black B Periodic Acid Schiff Non Spesific (NSE) Esterase + + _ _

Limfoblas _ _ + _

Monoblas +/+/-/+ +

Megakarioblas _ _ + +

Diagnosis banding Leukemia akut dan Leukemia kronik 2 Leukimia Akut Usia Mulai penyakit Perjalanan penyakit Organomegali Anemia Trombositopenia Hitung Leukosit Dominasi sel Semua umur Akut 6 bulan Tidak ada / ringan Berat Ada Bervariasi Sel imatur Leukimia Kronik Dewasa Insidious 2-6 tahun Jelas Ringan Bervariasi Tinggi Sel matang

Membedakan ALL dari AML Berdasarkan gambaran klinik, morfologi sel dengan pewarnaan rutin. Pada ALL : sel blas tidak menunjukkan diferensiasi. Pada AML : sel blas menunjukkan diferensiasi granulosit. Diperlukan tes khusus bila sel-sel tidak berdiferensiasi untuk menentukan tipe-tipe ALL : pewarnaan sitokimia, petanda imunologik dan enzim. 2

ALL Mieloperoksidase Sudan Black B Non Specifik (NSE) (-) (-) Esterase ( - ) ( + ) Kasar ( + ) Thy-ALL ( + ) raised (-) (-)

AML ( + ) Auer rod (+) ( + ) in monocytic type ( + ) Halus (-) ( - ) / Normal ( ++ ) in monocytic type ( + ) Early granular formation

Periodic Acid-Schiff Acid phosphatase Terminal deoxy-nucleotidyl Transferase (TdT) Serum lisosim Mikroskop elektron

Petanda Imunoligik untuk membedakan Leukemia 2 c-ALL (non-Tnon-B ALL) Anti c-ALL Anti Ia Anti TdT E-ros Anti Thy S Ig Catatan : Ia = stem cell antigen Thy = thymic antigen E-ros = rosettes with sheep red cells + + + _ _ _ _ _ + + + _ Thy-ALL B-ALL, CLL, other mature B cell tumors _ + _ _ _ + AML

_ +/_ _ _ _

Immunophenotyping (ringkasan) 2 c ALL Ag Common ALL PreB ALL B-ALL T-ALL Null ALL + + _ _ _ C Ig _ + _ _ _ S Ig _ _ + _ _ E Rosett _ _ _ + _ TdT + + _ + + FAB L1 L2 L1 L2 L3 L1 L2 L1 L2