HUBUNGAN DISLIPIDEMIA DENGAN LUASAN HARD EXUDATE RETINA PADA RETINOPATI DIABETIKA PENDERITA DIABETES MELLITUS TIPE 2

Tesis untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Sarjana S-2

Program Studi Ilmu Kedokteran Klinik Minat Utama Ilmu Penyakit Mata

Diajukan oleh Elly Soraya 07/264165/PKU/09749

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS GADJAH MADA YOGYAKARTA 2012

i

LEMBAR PENGESAHAN Program / kegiatan Judul : : Karya Akhir Hubungan Dislipidemia dengan Luasan Hard Exudate Retina pada Retinopati Diabetika Penderita Diabetes Mellitus tipe 2 Elly Soraya

Diajukan oleh Tanggal

: :

Pembimbing I

Pembimbing II :

dr. Siti Sundari, SpM. M.Kes

dr. Tri Wahyu Widayanti, SpM(K), MKes

Mengetahui/ Mengesahkan

Kepala Bagian Ilmu Penyakit Mata Fakultas Kedokteran UGM Yogyakarta

Ketua Program Pendidikan Dokter Spesialis I IP. Mata Fakultas Kedokteran UGM

Dr. Agus Supartoto, SpM(K)

dr. Angela Nurini Agni, SpM(K)MKes.

ii

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam karya akhir ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dibuat atau diterbitkan oleh orang lain kecuali yang secara tertulis diatur dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Yogyakarta, Juni 2012 Elly Soraya

iii

KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah Yang Maha Esa yang telah melimpahkan rahmat dan karuniaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir yang berjudul: Hubungan Dislipidemia dengan Luasan Hard Exudate Retina pada Retinopati Diabetika Penderita Diabetes Mellitus Tipe 2 Penyusunan karya akhir ini dapat terlaksana dengan baik atas bantuan dan kerjasama dari berbagai pihak, untuk itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada: 1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta atas kesempatan pendidikan yang diberikan. 2. Direktur RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta yang memberikan fasilitas untuk pendidikan dan latihan. 3. Direktur RS. Mata Dr. YAP Yogyakarta yang memberikan fasilitas untuk pendidikan dan latihan. 4. Dr. Agus Supartoto, SpM(K) selaku Kepala Bagian IP. Mata yang telah membimbing dan mengarahkan selama menempuh pendidikan spesialis. 5. Dr. Angela Nurini Agni, SpM (KVR), M.Kes selaku Ketua Program Pendidikan Spesialis yang telah membimbing dan mengarahkan selama menempuh pendidikan spesialis. 6. Dr. Siti Sundari, SpM,MKes selaku pembimbing pertama yang dengan penuh kesabaran telah memberikan pengayaan materi dan arahan dalam penelitian dan penulisan Karya Akhir ini. 7. Dr. Tri Wahyu Widayanti, SpM(K), M.Kes selaku pembimbing pendamping dan Dosen Pembimbing Akademik, yang dengan penuh kesabaran telah memberikan pengayaan materi dan masukan dalam penelitian dan penulisan Karya Akhir ini serta membimbing dan mengarahkan selama menempuh pendidikan spesialis. 8. Seluruh Staf Pengajar Bagian IP. Mata yang telah banyak memberikan arahan dan masukan dalam penelitian dan penyusunan karya akhir ini.
iv

9. Dr. Muhammad Bayu Sasongko, M.Epi yang telah banyak memberikan masukan dalam penelitian dan penyusunan karya akhir ini. 10. Para naracoba yang telah bersedia ikut dalam penelitian ini. 11. Rekan-rekan residen Mata yang telah banyak memberikan bantuan dalam penelitian dan penyusunan karya akhir ini. 12. Seluruh karyawan di bagian IP. Mata RS Dr Sardjito dan RS Mata Dr YAP atas bantuan dan dukungan yang diberikan selama menempuh pendidikan dan pelaksanaan penelitian ini. 13. Keempat orang tuaku, yang selalu menjadi inspirasi, memberi dukungan motivasi dan doa, serta banyak berkorban dalam masa studi sebagai spesialis. 14. Keluarga besar tercinta yang setia memberikan dorongan dan motivasi selama menempuh masa studi spesialis ini. 15. Suamiku tercinta Dwiyono Waluyo, ST. MT. dan anak-anakku Azzam, Naila dan Thoriq yang selalu setia mendampingi dan mendukung segala perjuangan, serta memberikan pengorbanan selama menempuh studi program spesialis. 16. Seluruh pihak yang tidak dapat penulis sebut satu persatu. Penulis menyadari bahwa penulisan Karya Akhir ini masih jauh dari

sempurna, namun penulis berharap, semoga Karya Akhir yang sederhana ini dapat bermanfaat dan berguna bagi yang membutuhkan.

Yogyakarta,

Juni

2011

Penulis

DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL HALAMAN PENGESAHAN PERNYATAAN KATA PENGANTAR DAFTAR ISI DAFTAR TABEL DAFTAR LAMPIRAN INTISARI ABSTRACT BAB I PENDAHULUAN A. B. C. D. E. F. Latar Belakang Permasalahan Pertanyaan Penelitian Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Keaslian Penelitian i ii iii iv vi viii ix x xi 1 1 4 4 4 5 5 7 7 8 8 8 12 12 15 15 16 19 20 21 22 22 23 23 23 23 23 23 24
vi

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. B. Diabetes Mellitus Retinopati Diabetika 1. Epidemiologi 2. Patogenesis 3. Pembentukan Hard Exudate Retina 4. Klasifikasi 5. Progresifitas 6. Faktor Risiko Progresifitas Metabolisme Lipid Peran Lipid pada Retinopati Diabetika Landasan Teori Kerangka Teori Kerangka Konsep Hipotesis

C. D. E. F. G. H.

BAB III METODE PENELITIAN A. B. C. D. E. F. Rancangan Penelitian Subyek Penelitian Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi Teknik Pengambilan Sampel Besar Sampel

G. H. I. J. K. L. M. N.

Variabel Penelitian Batasan Variabel Sarana Penelitian Jalannya Penelitian Alur Penelitian Analisis Data Struktur Organisasi Jadwal Penelitian

25 25 26 26 29 30 30 31 32 41 43 47

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN BAB V SIMPULAN DAN SARAN BAB VI RINGKASAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN

vii

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Patogenesis Retinopati Diabetetika.....................................................

10

Tabel 2. Klasifikasi Retinopati Diabetika menurut International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale ... Tabel 3. Data Karakteristik Subyek Penelitian ...... 14 34

Tabel 4. Rerata Kadar Lipid Serum Berdasarkan Luasan HE... 35 Tabel 5. Hubungan Dislipidemia dengan Luasan HE.. 36

Tabel 6. Hubungan Kontinyu Kadar Lipid Serum dengan Luasan HE 37

viii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Keterangan Kelaikan Etik ... Lampiran 2. Informed Consent. Lampiran 3. Data Identitas Pasien. Lampiran 4. DR Grid/ Graticle ... Lampiran 5. Data Pasien Penelitian ..

48 49 50 51 53

ix

INTISARI Hard exudate retina merupakan salah satu tanda klinis pada retinopati diabetika yang dapat terbentuk baik pada nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) maupun proliferative diabetic retinopathy (PDR). Hard exudate (HE) merupakan deposit lipid di retina yang berasal dari eksudasi lipoprotein plasma. Adanya hard exudate retina pada area makula dapat merupakan tanda adanya edema makula. Hard exudate juga dapat terbentuk diarea lain tidak hanya di makula. Kadar lipid serum yang tinggi (dislipidemia) diduga memperberat kelainan ini. Mengetahui hubungan dislipidemia dengan luasan hard exudate retina pada 7 area foto fundus pasien retinopati diabetika Penelitian ini merupakan cross sectional study. Subyek penelitian adalah 73 penderita retinopati diabetika pada diabetes mellitus tipe 2 (73 mata) yang belum dilakukan laser fotokoagulasi retina. Pemeriksaan foto fundus 7 field dengan sudut 450 dilakukan dan luasan hard exudate retina diukur mengggunakan DR Grid/ Graticle.. Hasil pengukuran selanjutnya dikelompokkan dalam 3 kelompok : kelompok I (luas HE < 1 diameter diskus optikus), kelompok II (luas HE 1 2,99 kali diameter diskus optikus) dan kelompok III (luas HE 3 diameter diskus optikus). Pemeriksaan laboratorium darah meliputi kolesterol total, kolesterol HDL, kolesterol LDL, trigliserida dan kadar gula darah. Rerata luasan hard exudate pada kelompok dislipidemia adalah 3143,5 5251 x 104 m2 dan pada kelompok nondislipidemia 866,6 1369 x 104 m2 (p= 0,026). Rerata kadar kolesterol total pada kelompok I sebesar 200,5 44,5 mg/dl, kelompok II sebesar 216,0 62,5 mg/dl dan kelompok III sebesar 242,1 56,8 mg/dl dengan p for trend = 0,035. Kelompok I mempunyai rerata kadar kolesterol nonHDL sebesar 155,8 42,5 mg/dl, kelompok II sebesar 169,7 60,6 mg/dl dan kelompok III sebesar 197,8 53,7 mg/dl, p for trend = 0,023. Kelompok dislipidemia berisiko 2,6 kali lebih tinggi mempunyai luasan hard exudate > 3 diameter papil dibandingkan kelompok nondislipidemia (prevalence ratio 2,6; 95% CI 1,1 15,6; p = 0,034). Kenaikan kadar kolesterol total sebesar 10 mg/dl berhubungan dengan kenaikan luasan HE sebesar 273,9 x 104 m2. Kenaikan kadar kolesterol nonHDL sebesar 10 mg/dl berhubungan dengan kenaikan luasan HE sebesar 251,6 x 104 m2. Terdapat hubungan antara dislipidemia dengan luasan hard exudate retina pada pasien retinopati diabetika pada DM tipe II. Terdapat hubungan linear antara peningkatan rerata kadar kolesterol total dan kolesterol nonHDL mengikuti peningkatan luasan HE.

ABSTRACT Retinal hard exudates is one of the clinical sign of diabetic retinopathy that could be found whether in nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) or proliferative diabetic retinopathy (PDR). Hard exudates (HE) was a deposit of lipid in retina derived from plasma lipoprotein exudation. Hard exudates could be placed in the the other site not only in the macula. Elevated lipid serum concentration (dyslipidemia) had worsen this disorder presumably. To evaluated the relationship between dyslipidemia and retinal hard exudates in patient with diabetic retinopathy. This is a cross sectional study. There were 73 diabetic retinopathy in type II diabetes mellitus patients (73 eyes) that had not been performed any retinal photocoagulation yet. Fundus photograph examination in 7 field of the retina with 450 angle was performed and retinal hard exudates were counted with the DR Grid/Graticle. In these patients the retinal hard exudates were divide into three groups : Group I (hard exudates < 1 disc diameter), Group II (hard exudates 1 2.99 disc diameter) and Group III (hard exudates > 3 disc diameter). Laboratory examination includes total cholesterol, HDL, LDL, triglyseride and blood glucose). Mean of hard exudates (HE) in dyslipidemia group was 3143,5 5251x 4 2 10 m and non dyslipidemia group was 866,6 1369 x 104m2 (p= 0,026). Total cholesterol mean concentration in Group I was 200.5 44.5 mg/dl , Group II was 216.0 62.5 mg/dl and Group III was 242.1 56.8 mg/dl with p for trend = 0.035. Group I had mean concentration of non HDL cholesterol 155.8 42.5 mg/dl, Group II was 169.7 60.6 mg/dl and Group III was 197.8 53.7 mg/dl, p for trend = 0,023. Dyslipidemia group was 2,6 times risk higher than nondyslipidemia group to have retinal hard exudates > 3 disc diameter (prevalence ratio = 2,6; 95% CI 1.1 15,6; p = 0.034). Total cholesterol elevation 10 mg/dl had a relationship with HE extension 273.9 x 104m2. NonHDL cholesterol elevation 10 mg/dl had a relationship with HE extension 251.6 x 104m2. There is a relationship between dyslipidemia and retinal HE extension in diabetic retinopathy patients with diabetes mellitus type II. There is a linear relationship between total cholesterol and nonHDL cholesterol with HE. Key word : dyslipidemia, diabetic retinopathy, hard exudates

xi

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Retinopati diabetika merupakan salah satu komplikasi mikrovaskular diabetes mellitus (DM) yang merupakan penyebab utama kebutaan di Amerika Serikat (Aiello, 2001). Saat ini terdapat kurang lebih 93 juta penderita retinopati diabetika dengan berbagai stadium di seluruh dunia (Yau et al., 2012). Data resmi jumlah penderita retinopati diabetika di Indonesia belum ada, namun survei kesehatan yang dilakukan PERDAMI bersama DEPKES pada tahun 1996 menunjukkan kelainan retina merupakan penyebab kebutaan keempat setelah katarak, glaukoma dan kelainan refraksi (Depkes RI,1998). Di propinsi Daerah Istimewa Yogyakarta prevalensi retinopati diabetika di daerah perkotaan sebesar 8,7 % sedangkan di pedesaan sebesar 7,7 % (Agni dan Sudarto, 2004). Lama perjalanan penyakit DM merupakan faktor risiko bermakna terhadap perkembangan retinopati. Sesudah dua puluh tahun mengidap DM, hampir 99 % penderita DM tipe I maupun lebih dari 60 % penderita DM tipe II mempunyai komplikasi retinopati dengan berbagai stadium dan 3,6 % pasien dengan onset muda (usia < 30 tahun saat didiagnosis sebagai definisi operasional DM tipe I) dan 1,6 % pasien dengan onset lebih tua ( usia 30 tahun saat didiagnosis) mengalami kebutaan. Penderita DM dengan onset usia yang lebih muda (DM tipe I), 86% kebutaan disebabkan oleh retinopati diabetika. Penderita DM dengan onset yang lebih tua (DM tipe II), sepertiga dari kasus kebutaan merupakan akibat retinopati diabetika (Klein et al., 1984).

Penyebab gangguan penglihatan terbanyak pada pasien retinopati diabetika nonproliferatif (NPDR) kelompok umur 20 60 tahun adalah edema makula diabetika. Winconsin Epidemiologic study of Diabetic Retinopathy menyatakan bahwa setelah 15 tahun menderita DM, prevalensi terjadinya edema makula sebesar 20 % pada DM tipe I dan 25 % pada DM tipe II yang menggunakan insulin dan 14 % pada DM tipe II yang tidak menggunakan insulin. Kurang lebih 29 % dari semua pasien dengan DM lebih dari 20 tahun mempunyai risiko terjadi edema makula (Klein et al., 1984). Dengan kecenderungan bertambahnya jumlah pasien retinopati diabetika, edema makula diabetika dapat menjadi penyebab penting penurunan penglihatan beberapa tahun ke depan. Edema makula diabetika dapat terjadi pada semua stadium. Edema makula tampak sebagai penebalan makula fokal maupun difus dengan atau tanpa hard exudate (HE). Pada kasus edema makula yang berat penglihatan sentral pasien dapat menurun dikarenakan hard exudate konfluen pada area makula. Tingkat keparahan hard exudate retina dikaitkan dengan penurunan ketajaman visual dan merupakan faktor risiko yang signifikan untuk penurunan visus moderat (Klein et al., 1991). Faktor risiko terkuat untuk terjadinya fibrosis subretinal pada pasien dengan edema makula diabetika adalah adanya hard exudate yang luas (Fong et al., 1997). Hard exudate yang sangat luas pada retinopati diabetika tidak hanya terjadi terbatas pada daerah makula, namun dapat pula terjadi pada retina bagian lain. Hard exudate retina terbentuk akibat adanya peningkatan permeabilitas vaskular dan disfungsi blood-retinal barrier (BRB), karena kerusakan endotel

pembuluh darah retina, sehingga terjadi leakage lipoprotein dari pembuluh darah retina ke ruang ekstraselular retina (Chew dan Ferris, 2001). Beberapa penelitian menunjukkan onset retinopati diabetika serta progresifitasnya dapat diperlambat dengan mengendalikan kadar gula darah, tekanan darah dan lipid serum (Chew dan Ferris, 2001). Peran lipid serum dalam patogenesis retinopati diabetika dan edema makula diabetika belum diketahui secara pasti (Benarous et al., 2011). Diperkirakan karena peningkatan viskositas darah dan perubahan sistem fibrinolisis yang terjadi pada dislipidemia menyebabkan terbentuknya hard exudate retina. Dimungkinkan juga terjadinya penyatuan trigliserida ke dalam membran sel menyebabkan perubahan ketidakstabilan membran dan leakage plasma ke dalam retina. Hal ini

menyebabkan perdarahan dan edema pada retina (Su dan Yeo, 2000). Hubungan tingginya lipid serum dengan edema makula dan hard exudate dihubungkan dengan kerusakan sel endotel dimana tingginya kadar kolesterol serum menyebabkan disfungsi endotel melalui respon inflamasi lokal dengan pelepasan sitokin dan growth factors (Landmesser et al., 2000; Miljanovic et al., 2004). Hubungan antara lipid serum dengan edema makula dan tingkat keparahan hard exudate pada daerah makula telah diteliti, namun hasilnya masih terdapat kontroversi dikarenakan perbedaan etnik dan metodologi (Sachdev dan Sahni, 2010; Golubovic dan Arsovska, 2007; Chew et al., 1996; Ozer et al., 2009). Penelitian ini dilakukan untuk mencari hubungan antara kadar lipid serum dengan luasan hard exudate retina, yang akan dinilai secara cermat pada 7 area foto

fundus retina. Penelitian dilakukan pada subyek penderita DM tipe II karena merupakan kasus yang banyak dijumpai dalam klinik.

B. Permasalahan Hard exudate terbentuk akibat adanya peningkatan permeabilitas vaskular dan disfungsi blood-retinal barrier (BRB) karena kerusakan endotel pembuluh darah retina, sehingga terjadi leakage lipoprotein dari pembuluh darah retina ke ruang ekstraselular retina. Hard exudate yang luas pada daerah makula menimbulkan penurunan visus. Hard exudate dapat pula terjadi pada retina diluar makula. Hard exudate yang luas dapat menimbulkan terjadinya fibrosis subretina. Kenaikan kadar lipid serum (dislipidemia) diduga menyebabkan terbentuknya hard exudate retina yang luas karena kenaikan kadar lipid serum juga

menyebabkan kerusakan endotel pembuluh darah.

C. Pertanyaan Penelitian Berdasar uraian diatas dapat dikemukakan pertanyaan penelitian : Bagaimana hubungan dislipidemia dengan luasan hard exudate retina pada 7 area foto fundus pada retinopati diabetika pada DM tipe II.

D. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui bagaimana hubungan

dislipidemia dengan luasan hard exudate retina pada 7 area foto fundus pada retinopati diabetika pada DM tipe II.

E. Manfaat Penelitian Hasil penelitian ini diharapkan memberikan manfaat bagi : Ilmu pengetahuan : memberikan informasi tentang hubungan dislipidemia dengan luasan hard exudate retina. Klinisi : menjadi dasar pertimbangan pengelolaan retinopati diabetika. Dengan mengetahui bagaimana hubungan dislipidemia dengan luasan hard exudate retina, maka dapat disarankan pentingnya upaya pengelolaan dislipidemia pada retinopati diabetika.

F. Keaslian Penelitian Beberapa penelitian yang telah dilakukan mengenai serum lipid dan hard exudate retina pada retinopati diabetika: 1. Sachdev dan Sahni (2010), meneliti hubungan beberapa faktor risiko sistemik dengan beratnya hard exudate pada pasien DM tipe II pada populasi India utara. Studi cross-sectional pada 180 pasien NPDR dengan CSME. Hasilnya kolesterol dan LDL serum merupakan faktor risiko independen terhadap hard exudate retina yang dinilai pada standar foto fundus area makula. 2. Golubovic dan Arsovska (2007), meneliti peranan peningkatan lipid serum terhadap onset edema makula dan hard exudate pada populasi DM tpe II di Macedonia. Studi cross-sectional pada 72 pasien DM. Hasilnya dislipidemia merupakan faktor risiko perkembangan hard exudate pada makulopati diabetika.

3. Ozer et al. (2006), meneliti korelasi profil lipid dengan presentasi klinik edema makula pada pasien DM tipe II di Ankara. Studi cross-sectional pada 60 pasien DM. Hasilnya tidak ada hubungan antara level lipid serum dengan beratnya edema makula. 4. Chew dan Klein (1996) pada ETDRS meneliti hubungan antara level lipid serum, hard exudate retina dengan tajam penglihatan pada pasien

retinopati diabetika. Studi observasi pada 2709 pasien. Hasilnya kenaikan level lipid serum berhubungan dengan meningkatnya risiko hard exudate retina pada pasien retinopati diabetika. Hard exudate retina biasanya berhubungan dengan edema makula diabetika, meningkatnya jumlah hard exudate berhubungan secara independen dengan meningkatnya risiko gangguan penglihatan.

Penelitian ini mencari bagaimana hubungan dislipidemia dengan luasan hard exudate retina dengan mengukur luasan hard exudate retina pada 7 area foto fundus pada retinopati diabetika DM tipe II.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus (DM) merupakan suatu sindroma klinik yang terdiri atas komponen metabolik serta komponen vaskular, yang ditandai dengan peninggian kadar gula darah yang kronik, yang ditimbulkan oleh interaksi kompleks antara faktor genetik dan faktor lingkungan. Keadaan hiperglikemia pada DM berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, gangguan fungsi dan kegagalan fungsi berbagai organ terutama mata, ginjal, syaraf, jantung dan pembuluh darah (Fauci et al., 2008). Diabetes mellitus diklasifikasikan berdasarkan proses patogenik penyebab hiperglikemia, yang secara garis besar dibagi menjadi dua; tipe I dan tipe II. Tipe I disebabkan oleh defisiensi insulin total atau mendekati total, sedangkan tipe II merupakan kelompok kelainan heterogen yang ditandai dengan berbagai tingkat resistensi insulin, penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa (Fauci et al., 2008). Manifestasi diabetes mellitus meliputi aspek metabolik dan aspek vaskuler. Aspek metabolik sebagai akibat defisiensi insulin baik relatif maupun absolut meliputi perubahan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Lesi vaskuler meliputi makroangiopati dan mikroangiopati. Lesi makroangiopati bermanifestasi sebagai aterosklerosis, sedangkan nefropati dan retinopati merupakan manifestasi klinis utama lesi mikroangiopati (Fauci et al., 2008)